JP2001501955A

JP2001501955A - 新規のピペリジン―ケトカルボン酸誘導体、その製造および使用

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Publication number: JP2001501955A
Application number: JP10517955A
Authority: JP
Inventors: ルビッシュヴィルフリート; メラーアヒム; デルツァーユルゲン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-10-15
Filing date: 1997-09-23
Publication date: 2001-02-13
Also published as: EP0934273A1; BR9711908A; PL332720A1; WO1998016512A1; HUP9904104A3; TR199900819T2; BG103338A; DE19642591A1; AR009379A1; CZ126899A3; SK38599A3; RU2189974C2; CA2268917A1; NO991761L; CN1239950A; IL129089A0; ZA979175B; CO4930264A1; HUP9904104A2; HRP970549A2

Abstract

(57)【要約】一般式Ｉ〔式中、変数は下記のものを表す：Ｒ¹は、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＣＯＮＨ−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴、−Ｃ（＝Ｎ）−Ｒ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ⁴および−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ⁴；Ｒ²は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、かつこれはそれ自体が最大二個の基Ｒ⁵により置換されていてもよいさらに一個のフェニル、ピリジンまたはナフチル環を有していてもよく（式中、Ｒ⁵は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−ＳＯ₂Ｐｈを表すことができる；Ｒ³は、−ＯＲ⁶および−ＮＨＲ⁶〕のピペリジン−ケトカルボン酸誘導体およびこれらの互変異性体および異性体の形、ならびに生理学的に許容されるこれらの塩；これらの化合物の製造および薬剤としてのこれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】新規のピペリジン−ケトカルボン酸誘導体、その製造および使用本発明は、酵素、殊にはシステイン−プロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシウム依存性システインプロテアーゼ）およびそのイソ酵素およびカテプシン、例えばＢおよびＬの阻害剤である新規のケトエステルおよびケトアミドに関する。カルパインは、いわゆるシステイン−プロテアーゼの群の細胞内タンパク分解酵素であり、多くの細胞内で発見されている。酵素カルパインは、高いカルシウム濃度により活性化され、その際、カルシウム−イオンのμモル濃度により活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパインおよびカルシウム−イオンのｍモル濃度により活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインとして類別されている〔Ｐ．ジョンソン(P．Johnson，Int．J．Biochem，1990，22(8)、811‐822) 〕。今日では、さらに別のカルパイン−イソ酵素が考えられている〔Ｋ．スズキら(K．Suzuk iet al.，Biol．Chem．Hoppe‐Seyler，1995，376(9)，523-9)〕。カルパインは、種々の生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしていると推測される。これには、調節タンパク、例えばタンパクキナーゼＣ、細胞骨格タンパク、例えばＭＡＰ２およびスペクトリン、筋肉タンパク、リウマチ様関節炎におけるタンパク分解、血小板の活性化の際のタンパク、神経ペプチド代謝、有糸分裂におけるタンパクなどの分解が属し、これらはＭ．Ｊ．バートレットら(M .J．Bartlett et al.，Llfe Sci．1991，48，1659-69)およびＫ．Ｋ．ワンら(K. K．Wang et al.，Trends in Pharmacol．Sci.，1994，15，412‐9)に記載されている。種々の病態生理学的プロセスにおいて、高いカルパインレベルが測定されており、例えば：心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓または中枢神経系の虚血（例えば脳卒中）、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、中枢神経系の障害（例えば外傷）、アルツハイマー病など（Ｋ．Ｋ．ワンらの上記文献参照）。これらの疾患と、高くて持続性の細胞内カルシウムレベルとの関係が推測される。これにより、カルシウム依存性プロセスが過度に活性化され、生理学的な調節を受けなくなる。このために、カルパインの過度活性化は、病態生理学的プロセスもひきおこすことができる。従って、これらの疾患の治療のためにカルパイン酵素の阻害剤が有用であることが前提されていた。種々の研究がこれを確認している。すなわち、ソン−チュル−ホンら(Seung-Chyul Hong et al.，Stroke 1994，25(3)，663‐9)およびＲ．Ｔ．バータスら(R.T．Bartus et al.，Neurological Res．1995，17，249‐58 ) は、急性神経変性障害、例えば脳卒中の後に発生するものにおけるカルパイン阻害剤の神経保護作用を示した。同様に、実験的な頭部外傷の後に、カルパイン阻害剤は、発生した記憶能力障害および運動系支配障害の回復を改善した〔Ｋ．Ｅ．サートマンら(K.E．Saatman et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1996，93 ，3428-3433)]。Ｃ．Ｌ．エーデルシュタインら(C.L．Edelstein et al.，Proc ．Natl．Acad．Sci．USA，1995，92，7662‐6)〕は、低酸素により障害を受けた腎臓に対するカルパイン阻害剤の保護作用を発見した。ヨシダ、ケン−イシら〔 (Yoshida，Ken Ischi et al.，Jp．Circ．J．1995，59(1)，40,8)〕は、虚血または再潅灌流により発生した心臓障害の後のカルパイン阻害剤の有利な作用を示すことができた。カルパイン阻害剤は、β−ＡＰ４−タンパクの遊離を抑制するので、アルツハイマー病の治療剤として予想される使用が提案されている〔Ｊ．ヒガキら(J．Higaki et al.，Neuron，1995，14，651‐6)〕。インターロイキン −1αの遊離は、同様にカルパイン阻害剤により抑制される〔Ｎ．ワタナベら(N ．Watanabe et al.，Cytokine 1994，6(6)、597‐601〕。さらに、カルパイン阻害剤が腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことも発見された〔Ｅ．シバら(E． Shiba et al．20th．NeetingInt．Ass．Breast Cancer Res.，Sendai Jp．1994 ，25.-28．Sept.，Int．J．Oncol．5(Suppl.)1994，38 1)〕。カルパイン阻害剤のその他の使用の可能性は、Ｋ．Ｋ．ワンら(K.K．Wang，Tr ends in Pharmacol．Sci.，1994，15，412‐9)に記載されている。カルパイン阻害剤は、文献中にすでに記載されている。しかし、これらは、大部分が不可逆またはペプチド阻害剤である。不可逆阻害剤は、通常、アルキル化物質であり、これらは生体中で非選択的に反応するか、または不安定であるという欠点を有する。すなわち、これらの阻止剤は、しばしば望ましくない副作用、例えば毒性を示し、かつそのために使用が制限されるかまたは使用できない。不可逆阻害剤に関しては、例えばエポキシドＥ６４〔Ｅ．Ｂ．マクゴワンら(E.B． McGowan et al，Biochem，Biophys．Res．Commun．1989，158，432‐5)〕、α− ハロゲンケトン〔Ｈ．アングリカーら(H．Angliker et al.，J．Med．Chem．199 2，35，216-20)〕またはジスルフィド〔Ｒ．マツエダら(R．Matsueda et al.，C hem．Lett．1990，191-194)〕が挙げられる。システイン−プロテアーゼの多数の公知の可逆阻害剤、例えばカルパインは、ペプチドアルデヒド、殊にはジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）である〔Ｓ．メーデイ(S．Mehdi ，Trends in Biol．Sci．1991，16，150‐3)〕および欧州特許（ＥＰ）第５２０３３６号明細書記載の化合物である。生理学的条件下では、ペプチドアルデヒドは、高い反応性のためにしばしば不安定であり、迅速に代謝されることができ、かつ毒性の原因となることもある非特異性反応となる傾向という欠点を有する〔Ｊ．Ａ．フェーレンツら(J.A．Fehrentz，B．Castero，Synthesis 1983，676‐78) 〕。従って、ペプチドアルデヒドの疾患の治療への使用は、制限されるか、または無意味である。従って、少数のアルデヒドだけが作用物質として使用され、なかでもアルデヒド基が例えばヘミアセタール形成により安定化されたものであることは驚くにはあたらない。進歩は、特定のペプチド性ケトン誘導体が、同様にシステイン−プロテアーゼ、殊にはカルパインの阻害剤となることの発見である。すなわち、例えば、セリン−プロテアーゼにおいて、ケトン誘導体は阻害剤として公知であり、その際、ケト基は、電子吸引性基、例えばＣＦ₃により活性化される。システイン−プロテアーゼの場合には、ＣＦ₃またはこれと類似した基により活性化されたケトンを有する誘導体は、効力がわずかであるか、または全く効力がない〔Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら(M.R．Anegelastro et al.，J．Med．Chem．1990，33，11-13) 〕。意外にもカルパインの場合に、一方ではα位置にある脱離基が不可逆的抑制をひきおこし、かつ他方ではカルボン酸誘導体がケト基を活性化するケトン誘導体がこれまで有効成分として発見できていただけであった〔Ｍ．Ｒ．アンジェラストロらの上記の文献参照；ＷＯ９２／１１８５０、ＷＯ９２／１２１４０、ＷＯ９４／０００９５およびＷＯ９５／００５３５の各明細書参照〕。しかし、これらのケトアミドおよびケトエステルの中で、これまで、ペプチド誘導体のみが有効であると記載されていた〔ザオザオ・リら(Zhaoz hao Li et al，J．Med．Chem．1993，36，3472‐80;Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら(S. L．Harbenson et al.，J．Med．Chem.，1994，37，2918‐29および上記のＭ．Ｒ．アンジェラストロらの文献参照〕。本発明の課題は、安定なケトンから誘導され、一般的なペプチドの問題点（代謝安定性、細胞膜の不良な透過性など）を有していない非ペプチド阻害剤の提供にあった。本発明の対象は、式Ｉ：〔式中、変数は下記のものを表す：Ｒ¹は、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＣＯＮＨ−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴、−Ｃ（＝Ｎ）−Ｒ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ⁴および−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ⁴を表す；Ｒ²は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、かつこれはそれ自体が最大二個の基Ｒ⁵により置換されていてもよいさらに一個のフェニル、ピリジンまたはナフチル環を有していてもよく（式中、Ｒ⁵は、分枝状または非分枝状のＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、 −ＮＨＳＯ₂Ｐｈ、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−ＳＯ₂Ｐｈを表すことができる）；Ｒ³は、−ＯＲ⁶および−ＮＨＲ⁶を表す；Ｒ⁴は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、その際、２個またはそれ以上の炭素原子から成る連鎖は、二重結合または三重結合を有していてもよく、かつ一個または二個の環、例えばフェニル、ナフタレン、キノキサリン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イミダゾール、シクロヘキシル、シクロペンチル、フルオレン、インドール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびフランで置換されていてもよく、その際、それぞれの環は、それ自体が最大二個の基Ｒ⁵を有していてもよい；Ｒ⁶は、水素、さらに一個または二個の基Ｒ⁵を有していてもよいフェニル環、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであって、これは二重結合または三重結合を有していてもよく、かつ環、例えばフェニル、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオフェン、キノリンおよびイソキノリンを有していてもよく、その際、芳香族環は、さらに最大二個の基−ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＲ⁵(式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素または分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表すことができる)を有していてもよい〕のピペリジン−ケトカルボン酸誘導体およびこれらの互変異性体および異性体の形、ならびに可能な生理学的に許容できる塩である。有利には、上記の請求による一般式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体は下記のものである。Ｒ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｒ²は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＣＨ₂−Ｐｈおよび−ＣＨ₂−ピリジル、Ｒ³は、−ＯＲ⁶および−ＮＨＲ⁶を表し、かつＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、上記の請求に記載のものを表す。殊に有利には、上記の請求に記載の一般式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体は下記のものである。Ｒ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｒ²は、−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−ＣＨ₂−Ｐｈ、Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶、Ｒ⁴は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁹(式中、Ｒ⁹はフェニル、ナフタレンまたはキノリンであってもよい)を表し、かつＲ⁶は、水素、フェニル、ピリジンまたはモルホリンで置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルを表す。式Ｉの化合物は、ラセミ体としてまたは鏡像異性化合物としてまたはジアステレオマーとして使用できる。鏡像異性的に純粋な化合物を希望する場合には、これは、例えば、好適な光学活性塩基または酸を用いて、式Ｉの化合物またはその中間製品について従来からのラセミ分割を行うことができる。また、本発明の対象は、式Ｉの化合物に対するメソ異性体または互変異性体化合物、例えば式Ｉのケト基がエノール互変異性体として存在するものである。本発明の別の対象は、化合物Ｉと好適な酸または塩基との反応による得ることができる化合物Ｉの生理学的に許容できる塩である。本発明によるピペリジン−ケトカルボン酸誘導体Ｉの製造は、スキーム１および２に記載するような種々の経路を経て行うことができる。ピペリジンカルボン酸ＩＩから出発して、通常の条件下で「活性化」酸誘導体Ｒ１−Ｌ（式中、Ｌは、脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す）との反応により誘導体ＩＩＩが得られる。この反応は、無水、不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中、温度−２０〜＋２５℃において行われ、かつ通常、慣用の条件下、例えばホウベン−ヴァイル「有機化学の方法」(Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie,第四版，E5，第Ｖ章)に総括してある条件下で行われる。ピペリジンカルボン酸エステルIIIは、酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと一緒にして、水性媒体中または水と有機溶剤、例えばアルコールまたはテトラヒドロフランとの混合物中、室温またはより高い温度、例えば２５〜１００℃において酸ＩＶに誘導される。この酸ＩＶは、α−アミノ酸誘導体と結合し、その際、ホウベン−バイルに列記されている上記に使用した慣用の条件を用いる。スキーム１通常はエステルである誘導体Ｖは、上記の加水分解と同様にしてケトカルボン酸ＶＩに誘導される。デーキン−ウエスト類似反応により、ケトエステルＶＩＩが製造され、その際、ザオザオ・リら(ZhaoZhao Li et al，J．Med．Chem．1993 ，36，3472-80)の方法を用いて操作される。その際、カルボン酸、例えばＶが、高温（５０〜１００℃）において溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でシュウ酸モノエステルクロリドと反応し、引き続き、このようにして得られた生成物を塩基、例えばナトリウムメタノラートを用いてエタノール中、温度２５〜８０℃において本発明によるケトエステルＩ’に変換させる。ケトエステルＩ’は、上記のようにして例えば本発明によるケトカルボン酸に加水分解できる。ケトアミドＩ’への反応は、同様にザオザオ・リらの方法（上記の文献参照）と同様にして行われる。Ｉ’中のケト基は、１，２− エタンジオールの添加によりルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、不活性溶剤、例えば塩化メチレン中、室温において保護され、その際ジチアンが生成する。この誘導体は、アミンＲ³−Ｈと一緒に、極性溶剤、例えばアルコール中、温度０〜８０℃において反応させ、その際、ケトアミドＩ’が生成する。スキーム２別の方法をスキーム２に示す。ピペリジン−ケトカルボン酸ＩＶは、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＶＩＩ〔Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら(S.L．Harbenson et al.，J．Med．Chem．1994，37，2918-29)参照〕と一緒にして、通常のペプチドカプリング法（上記のホウベン−バイル参照）により反応させ、これにより、アミドＶＩＩＩが生成する。このアルコール誘導体ＶＩＩＩは、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉ’に酸化できる。このために、種々の通常の酸化反応〔Ｃ．Ｒ．ラロツク(C.R．Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publ isher，1989，604頁以降)参照〕、例えばスヴェルン(Swern)酸化およびスヴェルン類似酸化〔Ｔ．Ｔ．ティドウエル(T.T．Tidwell，Synthesis 1990，857-70)〕または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら、上記参照）を用いることができる。ＶＩＩＩがα−ヒドロキシエステルを表す場合（Ｘ＝Ｏ−アルキル）、これはカルボン酸ＩＸに加水分解でき、その際、上記の方法と同様に操作できるが、しかし有利には、室温において水／テトラヒドロフラン混合物中の水酸化リチウムを用いる。他のエステルまたはアミドＸの製造は、アルコールまたはアミンとの反応によりすでに記載したカプリング反応条件下において行う。アルコール誘導体Ｘは、再び本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化できる。本発明による得られるケトン誘導体Ｉは、システイン−プロテアーゼ、殊にはシステイン−プロテアーゼ、殊には例えばカルパインＩおよびＩＩおよびカテプシンＢならびにＬの阻害剤である。ケトン誘導体Ｉの阻害作用は、文献で慣用の酵素試験により測定され、その際、作用の尺度として、酵素活性の５０％が阻害された阻害剤の濃度（＝ＩＣ₅₀）を測定する。ケトン誘導体Ｉについて、この方法により、カルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢの阻害作用を測定した。カテプシンＢ試験カテプシンＢ阻害は、Ｈ．ハスナインら(H．Hasnain et al.，J．Biol．Chem ．1993，268，235‐40)の方法と同様にして測定した。カテプシンＢ〔ヒトの肝臓からのカテプシンＢ(カル−バイオケム(Cal‐Bioch em)、５単位を緩衝液５００μＭ中に希釈〕８８μＬに、阻害剤およびＤＭＳＯから製造した阻害剤溶液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）２μＬを加えた。この混合物を６０分間、室温（２５℃）において予備インキュベーションし、引き続き１０ｍＭＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯを含む緩衝液中）１０μＬを加えて開始させた。反応は、３０分間、４０５ｎＭにおいてマイクロタイタープレートリーダー内で行う。最高の上昇から引き続きＩＣ₅₀を測定する。カルパインＩおよびカルパインＩＩ試験カルパイン阻害剤の阻害性の試験は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、Ｐｈ７．５；０．１ＭＮａＣｌ；１ｍＭジチオトレイトール；０．１１ｍＭＣａＣｌ₂を用いた緩衝液中で行い、その際、蛍光性カルパイン基体Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ〔２５ｍＭ、ＤＭＳＯ中に溶解、バヘム／スイス(Bachem/Schweiz)〕を用いる〔ササキら(Sasaki et al.，J．Biol．Chem．1984，Vol.259，12489‐12494)〕。ヒトμカルパインを赤血球からクロールおよびデマルチノ(Croall，DeMartino，BBA 1984，Vol 78 8，348-355)およびグレイビルら(Graybill et al.，Bioorg．& Med．Lett．1995 ，Vol．5，387-392)の方法により単離する。複数のクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥ−セファロース、フェニル−セファロース、スーパーデックス(Superdex) ２００およびブルー−セファロース）の後に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスターン −ブロット分析およびＮ−末端並列決定により判定して純度９５％以下の酵素が得られる。分割生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光は、スペックス−フルオロログ蛍光測定器(Spex-Fluorolog Florimeter)中で、λ_ex＝３８０ｎｍおよびλ_em＝４６０ｎｍにおいて追跡する。６０分間の測定時間において、試験を温度１２℃において行った場合には、基体の分割は線型であり、かつカルパインの自己触媒活性は低い〔チャッタジーら(Chatterjee et al.，1996 ，Bioorg．& Med．Chem．Lett．Vol.6 1619‐1622)参照〕。阻害剤およびカルパイン基体は、試験混合物中にＤＭＳＯ溶液として加え、その際、ＤＭＳＯは最終濃度２％を越えてはならない。代表的な試験混合物中には、基体１０μｌ（最終２５０μｍ）および引き続き μ−カルパイン１０μｌ（最終２μｇ／ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）を緩衝液を入れた１ｍｌの小瓶に加える。カルパインが媒介する基体の分割は、１５〜２０分間測定する。引き続き、阻害剤（５０〜１００μＭＤＭＳＯ溶液）１０μｌの添加および分割の阻害の測定をさらに４０分間行う。Ｋ_i値は、可逆阻害に対する通常の式を用いて算出した:すなわちＫ_i＝１（ｖ₀／ｖ_i）−１；〔式中、Ｉ＝阻害剤濃度、ｖ₀＝阻害剤添加前の初期速度、ｖ_i＝平衡時の反応速度を表す〕。カルパイン阻害剤の細胞活性の測定のための血小板試験カルパインが媒介する血小板内のタンパクの分解は、ザオザオ・リ(Zhao Zhao Li et al，J．Med．Chem．1993，36，3472‐80)の記載に従って行った。ヒト血小板は、給血者の新しいクエン酸ナトリウム血から単離し、緩衝液（５ｍＭＨｅｐｅｓ、１４０ｍＭＮａＣｌおよびＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．３）中で細胞１０⁷個／ｍｌに調整した。血小板（０．１ｍｌ）を５分間、阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶解）の種々の濃度において１μＬを用いて予備インキュベーションした。その後、カルシウムイオノホアＡ２３１８７（試験中１μＭ）およびカルシウム（試験中５μＭ）を加え、かつ引き続き５分間、３７℃においてインキュベーションを行った。遠心分離工程の後に、血小板をＳＤＳ−Ｐａｇｅ試料緩衝液中に取込み、５分間、９５℃において煮沸し、タンパクを８％ゲル中に分離した。アクチン結合タンパク（ＡＢＰ）およびタリンの両方のタンパクの分解は、定量密度計により追跡したが、それというのもカルシウムおよびイオノホアを添加した後に、これらのタンパクは消失し、新しいバンドが分子量２００Ｋｄの領域に現れた。これから、半極大酵素活性を算出した。変性神経におけるグルタマート細胞死誘発この試験は、Ｄ．Ｗ．チョイら(D,W，Choi，M,A，Maulucci-Gedde，A.R．Krie gstein，(1987)Glutamateneurotoxicity in cortical cell culture．J.Neuro s ci．7，357‐368)に従って行った。１５日経過したマウス胎児から、皮質試料(Cortexh ）的に入手した。この細胞（グリアおよび皮質ニューロン）を２４ウエルプレートに接種した。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日後（オルニチン被覆プレート）に、ＦＤＵ（５−フルオロ−２−デスオキシウリジン）を用いて有糸分裂処理を行った。細胞調製から１５日後、グルタマート添加（１５分間）により細胞死を発現させた。グルタマート取り出しの後に、カルパイン阻害剤を与えた。２４時間後に、細胞培地上清内の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により細胞の障害度を測定した。カルパインが、アポプトシス的な細胞死においてある役も演じていることが考えられる〔Ｍ，Ｋ，Ｔ．スクイアら(M.K.T．Squier et al，J．Cell Physiol．1 994，159，229-237)；Ｔ．パテルら(T．Patel et al.，Faseb．Journal，1996， 590，587-597)］。従って、ヒトの細胞死に関する別のモデルにおいては、細胞死は、カルシウムイオノホアの存在下でカルシウムにより起きた。カルパイン阻害剤は、細胞内に到達し、かつそこで、開始した細胞死を防止するために、カルパインを阻害しなければならない。ＮＴ２細胞内のカルシウム媒介細胞死ヒトの細胞種ＮＴ２において、イオノホアＡ２３１８７の存在下においてカルシウムにより細胞死が発現する。細胞１０⁵個／ウエルをマイクロタイタープレート上で２０時間試験まえにプレート接種した。この間が経過した後に、種々の濃度の阻害剤と一緒に、イオノホア２．５μＭおよびカルシウム５ｍＭの存在下で細胞をインキュベーションした。反応混合物に５時間後にＸＴＴ〔細胞増殖キットＩＩ、ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)〕０．０５ｍｌを加えた。光学密度は、製造業者の指定に従って、約１７時間後にＳＬＴ社のイージーリーダーＥＡＲ４００により測定した。細胞の半分が死滅する光学密度は、イオノホルの非存在および存在下においてインキュベーションした阻害剤を用いない細胞の両方の対照群から算出した。ケトン誘導体Ｉは、システイン−プロテアーゼ、例えばカルパインＩおよびＩＩおよびカテプシンＢならびにＬの阻害剤であり、従って、カルパイン酵素またはカテプシン酵素の高い酵素活性と関係する疾患の治療に役立たせることができる。従って、本ケトン誘導体Ｉは、虚血、外傷および大量出血の後に発生する神経変性疾患、および神経変性疾患、例えば多感染痴呆、アルツハイマー病およびハンチントン病の治療、およびさらに心臓虚血の後の心臓の障害、腎臓虚血の後の腎臓の障害、骨格筋障害、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により起きる障害、冠動脈血管ケイレン、脳血管ケイレン、白内障、血管形成術後の血路の再狭窄の治療に役立つ。さらに、ケトン誘導体Ｉは、腫瘍およびその転移の化学治療に有用であり、かつ高いインターロイキン−１の濃度が発生する疾患、例えば炎症およびリウマチ様疾患の治療に役立つことができる。本発明による薬剤調剤は、通常の薬剤助剤のほかに、治療的に有効な量の化合物Ｉを含む。局所外用のためには、例えば粉剤、軟膏剤または噴霧剤として、有効成分を通常の濃度で含むことができる。通常、有効成分は、０．０００１〜１重量％、有利には０．００１〜０．１重量％の量が含まれる。内用の場合には、調剤は個別の剤形として投与される。個別投与において、体重ｋｇあたりに０．１〜１００ｍｇが投与される。調剤は、疾患の種類と重さにより毎日一回または複数回投与できる。望ましい投与形態に相当して、本発明による薬剤調剤は、有効成分の他に、通常の製薬担体および助剤を含む。局所外用適用に対しては、薬剤技術的な助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化水添ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアラート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンが使用できる。内用に対しては、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが好適である。さらに、抗酸化剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエン、調味添加剤、安定剤、乳化剤および滑剤が含まれていてもよい。有効成分の他に調剤中に含まれる物質ならびに調剤製造に使用される物質は、毒性的に問題がなく、かついずれの有効成分とも許容性でなければならない。薬剤調剤の製造は、通常の方法、例えば有効成分とその他の通常の担体物質および希釈剤との混合により行われる。薬剤調剤の製造は、専門家には慣用の方法により行われる〔例えばＨ．ズッケルら(H．Sucker et al.，Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，Stutt gart，1991)参照〕。薬剤調剤は、種々の投与方法、例えば経口、非経口、例えば血管内に輸液、皮下、腹腔内および外用で投与できる。すなわち、剤形、例えば錠剤、乳剤、輸液および注射液、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤および噴霧剤の剤形が可能である。実施例実施例１４−メチル−２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アミド−吉草酸エチルエステルａ）１−（Ｅ−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジニル−４−カルボン酸ピペリジン−４−カルボン酸３２．０ｇ（０．２４８モル）をピリジン５００ｍｌ中に溶かし、引き続き少しずつケイ皮酸クロリド４３．３ｇ（０．２６モル）と混合させた。すべてを１６時間、室温において攪拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を２Ｍ塩酸と酢酸エチルエステルとの間に分配した。有機相を分離、乾燥および真空中で濃縮した。製品４７．０ｇ（７６％）が得られた。融点：１７８〜１７９℃。ｂ）４−メチル−２（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）アミド−酪酸メチルエステル製品１ａ２０．０ｇ（７７．１ミリモル）およびＬ−バリンメチルエステルヒドロクロリド１２．５ｇ（７７．１ミリモル）を塩化メチレン３５０ｍｌ中に加え、氷冷却下で滴下してトリエチルアミン２５．６ｍｌ（１８５．１ミリモル）と混合させた。１時間攪拌し、引き続き１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３．１ｇ（２３．１ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、その後少しずつＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）１４．８ｇ（７７．１ミリモル）と混合させた。すべてを１６時間、室温において攪拌した。その後、有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸溶液および再度水を用いて洗浄し、乾燥および真空中で濃縮した。製品２７．３ｇ（９６％）が得られた。ｃ）４−メチル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン −４−イル）アミド酪酸製品１ｃ２７．０ｇ（７２．５ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶かし、水２５０ｍｌ中に溶かした水酸化リチウム３．５ｇ（１４５ミリモル）と混合させた。すべてを１時間、室温において攪拌した。引き続き、テトラヒドロフランを真空中で除去し、得られた水溶液を酢酸エステルを用いて抽出した。その後、これを１Ｍ塩酸を用いて中和し、再度酢酸エステルを用いて抽出した。後者の有機相を乾燥し、真空中で濃縮して、製品２６ｇ（１００％）が得られた。ｄ）４−メチル−２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アミド吉草酸エチルエステル製品１ｃ２６．０ｇ（７２．５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．９ｇ（７．２５ミリモル）およびピリジン２３．４ｍｌ（０．２９モル）を無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶かした。引き続き、迅速にシュウ酸モノエチルエステルクロリド１６．２ｍｌ（０．１５モル）を滴下して加えると、温度は５０℃に急速に上昇した。さらに３時間すべてを還流させながら煮沸した。反応混合物を１６時間室温において攪拌した。その後、注意して水１００ｍｌを加え、再び約３０分間攪拌した。内容物を水および酢酸エステルとの間に分配した。有機相をさらに複数回水を用いて洗浄し、乾燥および真空中で濃縮した。このようにして得られたエノールエステルをエタノール２００ｍｌ中に溶かし、カリウムエタノラート０．４７ｇ（５．６ミリモル）と混合させ、１６時間室温において攪拌した。引き続きすべてを真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精製し、これにより製品１０．８ｇ（３６％）が生成した。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ⁺）実施例２４−メチル−２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アミド−吉草酸アミドａ）２，２−エチレンジメルカプト−４−メチル−Ｅ−３−（１−（３−フェニル）−１−アクリロイル） −ピペリジン−４−イル）アミド−吉草酸エチルエステル製品１ｄ６．０ｇ（１４．６ミリモル）および１，２−エタンジチオール１．５ｍｌ（１７．５ミリモル）を無水塩化メチレン２０ｍｌ中に溶かし、三フッ化ホウ素エーテラート４ｍｌと混合させた。すべてを１６時間室温において攪拌した。引き続き、反応混合物を塩化メチレン１０ｍｌを用いて希釈し、飽和塩化ナトリウムを用いて３回洗浄した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮し、これにより粗製品７．３ｇが生成し、これは精製しないままでさらに反応させた。ｂ）４−メチル−２−オキソ−３−（Ｅ−１（３−フェニル）−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）アミド−吉草酸アミド製品２ａ１．７ｇ（３．６ミリモル）を２Ｍエタノール性アンモニア溶液２０ｍｌ中に入れ、１６時間室温において攪拌した。その後、すべてを真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝４０／３）により精製し、これにより製品０．２２ｇが生成した。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３８５（Ｍ⁺）実施例３Ｎ−エチル−４−メチル−２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アミド−吉草酸アミド製品２ａ１．７ｇ（３．６ミリモル）を方法２ｂと同様にしてエタノール性エチルアミン溶液中で反応させ、これにより製品０．１５ｇが生成した。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ⁺）実施例４４−メチル−Ｎ−（３−（モルホリノ−１−イル）−プロピル）−２−オキソ− ３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン−４−イル）−アミド−吉草酸アミド製品２ａ１．３ｇ（３．６ミリモル）および３−（モルホリノ−１−イル）プロピルアミン０．８ｇ（５．４ミリモル）を方法２ｂと同様にして反応させ、これにより製品１．１ｇが得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ⁺）実施例５４−メチル−２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アミド−Ｎ−（２−（ピリド−２−イル）エチル）−吉草酸アミド製品２ａ１．３ｇ（２．８ミリモル）および２−（２−アミノエチル）ピリジン０．７ｇ（５．５ミリモル）を方法２ｂと同様にして反応させ、これにより製品０．８５ｇが得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ⁺）実施例６２−オキソ−４−フェニル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル） −ピペリジン−４−イル）アミド−酪酸エチルエステルａ）３−フェニル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−プロピオン酸メチルエステル本製品は、方法１ｂと同様にして、中間製品１ａおよびフェニルアラニンメチルエステルから製造された。ｂ）３−フェニル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−プロピオン酸本製品は、方法１ｃと同様にして中間製品６ａから製造された。ｃ）２−オキソ−４−フェニル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−酪酸エチルエステル本製品は、方法１ｄと同様にして中間製品６ｂから製造された。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ⁺）実施例７Ｎ−（３（モルホリン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−４−フェニル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−酪酸アミド本製品は、方法２ｂと同様にして実施例６および１−（３−アミノプロピル）モルホリンから製造された。実施例８２−オキソ−４−フェニル−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル） −ピペリジン−４−イル）−アミド−酪酸アミド本製品は、方法２ｂと同様にして実施例６およびエタノール性アンモニア溶液から製造された。実施例９４−メチル−Ｎ（２−（モルホリン−１−イル）エチル）−２−オキソ−３（１ −（Ｅ−３−フェニル−１ −アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−吉草酸アミド本製品は、方法２ｂと同様にして中間製品２ａおよび１−（２−アミノエチル）−モルホリンから製造された。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ⁺）実施例１０２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン− ４−イル）−アミド−吉草酸エチルエステルａ）３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−酪酸エチルエステル本製品は、方法１ｂと同様にして、中間製品１ａおよび２−アミノ−酪酸メチルエステルから製造された。ｂ）３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−酪酸本製品は、方法１ｃと同様にして中間製品１０ａから製造された。ｃ）２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−吉草酸エチルエステル本製品は、方法１ｄと同様にして中間製品１０ｂから製造された。実施例１１２−オキソ−３（１−（Ｅ−３−フェニル−１−アクリロイル）−ピペリジン− ４−イル）−アミド−吉草酸アミド本製品は、方法２ａ、ｂと同様にして製品１０およびエタノール性アンモニア溶液から製造された。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ⁺）実施例１２３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−２− オキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステルａ）１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸ピペリジン−４−カルボン酸２６．０ｇ（０．２モル）をピペリジン２５０ｍｌ中に溶かし、室温において少しずつ２−ナフチルスルホン酸クロリド４７．６ｇ（０．２モル）と混合させた。すべてを約５時間、室温において攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エステルと２Ｍ塩酸との間で分配した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。製品４８．５ｇ（７５％）が得られた。ｂ）３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）アミド−２ −オキソ−４−フェニル−プロピオン酸エチルエステル本製品は、方法１ｂと同様にして、中間製品１２ａから製造された。ｃ）３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）アミド−２ −オキソ−４−フェニル−プロピオン酸本製品は、方法１ｃと同様にして、中間製品１２ｂから製造された。ｄ）３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）アミド−２ −オキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル本製品は、方法１ｄと同様にして、中間製品１２ｃから製造された。実施例１３３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−２− オキソ−４−フェニル−酪酸アミド本製品は、方法２ａ、ｂと同様にして、実施例１２から製造された。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ⁺）実施例１４Ｎ−（３−（モルホリン−１−イル）ポプ−１−イル）−３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−２−オキソ−４−フェニル −酪酸アミド本製品は、方法２ａ、ｂと同様にして、製品１２および１−（３−アミノ−プロプ−１−イル）モルホリンから製造された。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６２０（Ｍ⁺）実施例１５３（１−（２−ナフチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−２− オキソ−４−フェニル−Ｎ（２−（２−ピリジル）−エチル）−酪酸アミド本製品は、方法２ａ、ｂと同様にして、実施例１２および２−（２−アミノエチル）−ピリジンから製造された。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ⁺）実施例１６３（Ｓ）−（１−（２−ナフトイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−２− オキソ−４−フェニル−酪酸アミドａ）３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４− フェニル−酪酸アミド３（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸〔Ｓ．Ｌ．ハレンソンら(S.L．Harenson et al.，J．Med．Chem．1 994，37，2918-29)〕１７．７ｇ（６０ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８．１ｇ（６０ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶かした。−５℃において順番にＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）− Ｎ−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１２．６ｇ（６６ミリモル）およびエタノール性アンモニア溶液４８ｍｌ（約２モル）を加え、約１時間、この温度において攪拌した。引き続き、内容物をさらに約１６時間、室温において攪拌した。その後、水５００ｍｌを加え、すべてを酢酸エステルを用いて抽出した。有機相を希カセイソーダおよび水を用いて洗浄、乾燥および真空中で濃縮した。残留物をさらにｎ−ヘプタンを用いて処理し、生成した沈殿を吸引濾過した。製品１３．５ｇ（７６％）が得られた。ｂ）３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸アミド化合物１７ａ１３．４ｇ（４６ミリモル）を塩化メチレン３００ｍｌ中に溶かし、トリフルオロ酢酸１００ｍｌと混合させた。すべてを１時間、室温において攪拌し、その後真空中で濃縮した。残留物を水とエーテルとの間で分配し、引き続き水相を真空中で濃縮した。トリフルオロ酢酸塩として製品１２．３ｇ（８８％）が得られた。ｃ）２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（１−（２−ナフトイル）−ピペリジン−４−イル）アミド−４−フェニル−酪酸アミド化合物１７ｂ１．１ｇ（３．６ミリモル）を方法１７ａと同様にして１−（２ −ナフトイル）ピペリジン−４−カルボン酸１．０ｇ（３．６ミリモル）と反応させた。製品１．０ｇ（６１％）が得られた。ｄ）３（Ｓ）−（１−（２−ナフトイル）−ピペリジン−４−イル）−アミド−２−オキソ−４−フェニル−酪酸アミド化合物１７ｃ０．４６ｇ（１ミリモル）およびトリエチルアミン０．４ｇ（４ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶かし、室温においてジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶かした三酸化硫黄−ピリジン−錯体０．４８ｇ（３ミリモル）と混合させた。すべてを１６時間攪拌した。その後、水１５０ｌを加え、沈殿を吸引濾過した。製品０．３３ｇ（７２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ⁺）実施例１６に記載の方法に従って、下記の一般式Ｉの実施例を製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/14 25/14 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 409/06 409/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ユルゲンデルツァードイツ連邦共和国Ｄ―67346 シュパイアフランツ―シュテュッツェル―シュトラーセ 78

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ〔式中、変数は下記のものを表す：Ｒ¹は、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＣＯＮＨ−Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴、−Ｃ（＝Ｎ）−Ｒ⁴、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ⁴および−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ⁴を表す；Ｒ²は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、かつこれはそれ自体が最大二個の基Ｒ⁵により置換されていてもよいさらに一個のフェニル、ピリジンまたはナフチル環を有していてもよく（式中、Ｒ⁵は、分枝状または非分枝状のＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、 −ＮＨＳＯ₂−Ｐｈ、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−ＳＯ₂Pｈを表すことができる）；Ｒ³は、−ＯＲ⁶および−ＮＨＲ⁶；Ｒ⁴は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、その際、２個またはそれ以上の炭素原子から成る連鎖は、二重結合または三重結合を有していてもよく、かつ一個または二個の環、例えばフェニル、ナフタレン、キノキサリン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イミダゾール、シクロヘキシル、シクロペンチル、フルオレン、インドール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびフランで置換されていてもよく、その際、それぞれの環は、それ自体が最大二個の基Ｒ⁵を有していてもよい；Ｒ⁶は、水素、さらに一個または二個の基Ｒ⁵を有していてもよいフェニル環、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであって、これは二重結合または三重結合を有していてもよく、かつ環、例えばフェニル、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオフェン、キノリンおよびイソキノリンを有していてもよく、その際、芳香族環は、さらに最大二個の基− ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＲ⁵（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素または分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル）を有していてもよい〕のピペリジン−ケトカルボン酸誘導体およびこれらの互変異性体および異性体の形、ならびに生理学的に許容できるこれらの塩。２．Ｒ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｒ²は、分枝状または非分枝状のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＣＨ₂−Ｐｈおよび−ＣＨ₂−ピリジル、Ｒ³は、−ＯＲ⁶および−ＮＨＲ⁶を表し、かつＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項１記載のものを表す、請求項１記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体。３．Ｒ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｒ²は、−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−ＣＨ₂−Ｐｈ、Ｒ³は、−ＮＨＲ⁶、Ｒ⁴は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁹(式中、Ｒ⁹はフェニル、ナフタレンまたはキノリンであってもよい)を表し、かつＲ⁶は、水素、フェニル、ピリジンまたはモルホリンで置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルを表す、請求項１記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体。４．疾患の治療のための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。５．システイン−プロテアーゼの阻害剤としての請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。６．システイン−プロテアーゼのカルパイン、カテプシンＢおよびカテプシンＬの阻害剤としての請求項５記載の使用。７．高いカルパイン活性が発生する疾患の治療のための薬剤の製造のための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。８．神経変性疾患およびニューロン障害の治療のための薬剤の製造のための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。９．虚血、外傷または大量出血により発生する神経変性疾患およびニューロン障害の治療のための請求項８記載の使用。１０．脳卒中および頭蓋−脳外傷の治療のための請求項９記載の使用。１１．アルツハイマー病およびハンチントン病の治療のための請求項８記載の使用。１２．心臓虚血の後の心臓の障害、腎臓虚血の後の腎臓の障害、骨格筋障害、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により起きる障害、冠動脈血管ケイレン、脳血管ケイレン、白内障、血管形成術後の血路の再狭窄の治療のための薬剤の製造のための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。１３．腫瘍およびその転移の治療のための薬剤の製造のための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。１４．高いインターロイキン−１の濃度が発生する疾患の治療のための薬剤の製造のための請求項１記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体の使用。１５．炎症およびリウマチ性疾患の治療のための請求項１４記載の使用。１６．個別の投与において、通常の薬剤助剤の他に、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉのピペリジン−ケトカルボン酸誘導体を少なくとも一種含む、経口、非経口および腹腔内投与のための薬剤調剤。