BG103433A - Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза - Google Patents

Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза Download PDF

Info

Publication number
BG103433A
BG103433A BG103433A BG10343399A BG103433A BG 103433 A BG103433 A BG 103433A BG 103433 A BG103433 A BG 103433A BG 10343399 A BG10343399 A BG 10343399A BG 103433 A BG103433 A BG 103433A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mmol
benzamide
phenylpropan
formula
title product
Prior art date
Application number
BG103433A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Moeller
Hans-Joerg Treiber
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG103433A publication Critical patent/BG103433A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията са приложими в медицината. Те имат обща формула, в която R1, R2, R3, X и n имат значенията, посочени в описанието.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови бензамидоалдехиди и тяхното използване за лечение на болести.
Предшестващо състояние на техниката Калпаините представляват междуклетъчни протеолитични ензими от групата на така наречените цистеинпротеази и са намерени в много клетки. Калпаините се активират от повишени концентрации на калций, при което се различават калпаин I или μ-калпаин, който се активира от μ-молна концентрация на калциеви йони и калпаин II или m-калпаин, който се активира от m-молна концентрация на калциеви йони (Р. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 8H-22). Понастоящем има предпоставки и за други още калпаин-изоензими (К. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
Предполага се, че калпаините играят важна роля в различни физиологични процеси. Към тях принадлежат разцепвания на регулаторни протеини като протеинкиназа С, цитоскелетни протеини като MAP 2 и спектрин, мускулни протеини, разграждане на протеини при ревматоиден артрит, протеини при активирането на тромбоцити, невропептидния
878-99/ПБ • · · • · · ·
····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
- 2 метаболизъм, протеини при митозата и други, които са представени в М. J. Barrett et al., Life Sci., 1991, 48, 1659-69 и K.
K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
При различни патофизиологични процеси са измерени повишени концентрации на калпаин в кръвта, например: иехемия на сърцето (напр. сърдечен инфаркт), на бъбреците или на централната нервна система (напр. ’’удар”), възпаления, мускулни дистрофии, катаракти на очите, увреждания на централната нервна система (напр. травма), болест на Alzheimer и т.н. (виж К. К. Wang, по-горе). Предполага се взаимовръзка на тези болести с повишените и трайни междуклетъчни концентрации на калций. Поради това зависещите от калция процеси се преактивират и повече не са в основата на физиологичното регулиране. В съответствие с това, едно преактивиране на калпаините може също да предизвика патофизиологични процеси.
Въз основа на това се предполага, че инхибиторите на ензимите калпаин могат да бъдат полезни за лечението на тези болести. Различни изследвания потвърждават това. Така, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 и R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 са показали невропротективно действие на инхибитори на калпаин при остри невродегенеративни разстройства или иехемии, каквито настъпват при мозъчен удар. След експериментални травми на мозъка инхибиторите на калпаин подобряват оздравяването от настъпилия дефицит на ефективността на паметта и невромоторните разстройства (К. Е. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996, 93,3428-3433), C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, намират протективно действие на инхибиторите на калпаин върху увредените от хипоксия бъбреци.
878-99/ПБ
Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, са показали благоприятни ефекти на инхибитори на калпаин при сърдечни увреждания, които са предизвикани от исхемия или реперфузия. Тъй като инхибиторите на калпаин потискат освобождаването на р-АР4-протеин, е предложено потенциално използване като терапевтично средство за болестта на Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Също така, чрез инхибиторите на калпаин се потиска освобождаването на интерлевкин-1(х (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Освен това е намерено, че инхибиторите на калпаин показват цитотоксични ефекти върху тумори (Е. Shiba et al., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994,381).
Други възможни приложения на инхибитори на калпаин са представени в К. К. Wang, Trends in Pharmacol. Sc., 1994, 15, 412-18.
Инхибитори на калпаин вече са описани в литературата.
Преобладават обаче или необратимите или пептидните инхибитори. Необратимите инхибитори са по правило алкилиращи вещества и имат недостатъка, че в организма реагират неизбирателно или са нестабилни. Така, тези инхибитори често показват нежелани странични ефекти като токсичност и са поради това ограничени по приложение или са неизползваеми. Към необратимите инхибитори се причисляват например епоксидите Е64 (Е. В. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), α-халогенкетоните (H. Angliker et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 216-220) и дисулфидите (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
Много познати обратими инхибитори на цистеин
878-99/ПБ
- 4 протеази като калпаин представляват пептидни алдехиди, поспециално дипептидни и трипептидни алдехиди като например Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) и съединенията от ЕР 520336. При физиологични условия например пептидните алдехиди често имат недостатъка, че те поради наличната реактивоспособност са нестабилни (J. A. Fehrenz und В. Castro, Syntheis, 19983, 676-678), могат да се метаболизират бързо, притежават незначителна разтворимост (важно за венозно приложение) и бавно преодоляват клетъчни мембрани, като кръвно-мозъчната бариера и клетъчните мембрани на невроните (калпаинът представлява вътрешноклетъчен ензим и всеки инхибитор трябва да прониква в клетките). Така най-известните пептидни инхибитори MDL 28170, АК 275 и АК 295 (Seung-Chuyl Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-669; R. T. Bartus et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1994, 14, 537-544) ca изследвани фармакологично именно на животни, но е било възможно да се наблюдават действия само когато веществата са прилагани по необичаен за лечението начин например интрацеребро-вентрикулярно или интраартериално. Поради това, приложението на познатите пептидни алдехиди или кетони, които представляват инхибитори на калпаина, при лечението на болести е само ограничено възможно или е безсмислено.
Освен това правени са усилия да се намерят обратими, непептидни инхибитори на калпаина. Така в JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 и ЕР 520336 са описани произлезли от дипептиди алдехиди, при което в тези пептидни инхибитори са вградени наситени карбоциклени пръстени, например циклохексан, или наситени хетероциклени пръстени, например пиперидин, вместо аминокиселина, с което се получават инхибитори на
878-99/ПБ
калпаин от нов вид.
Освен това, описани са също съединения, които произлизат от структурата
по-специално съединения, в които Аг означава фенилов пръстен, който може да носи също прости заместители като алкилов остатък (WO 95/09838; WO 93/14082; WO /12140; Synthesis 1995, 191; ЕР 363284; J 59206-33 и DT 2050679). Както е показано в Synthesis 1995, 181, съединенията с Аг = фенил са обаче само слаби инхибитори на ензима калпаин. Не е известно дали заместителите в този фенилов пръстен повлияват инхибиращото действие на съединенията.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението сега са намерени непептидни бензамидоалдехиди с подобрено действие.
Предмет на настоящото изобретение са бензамидоалдехиди с формула (I)
(I) и техните тавтомерни и изомерни форми, както и в даден случай техните физиологично поносими соли, където заместителите имат следните значения:
R1 означава фенил, нафтил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил,
878-99/ПБ бензотиенил, бензофурил, фурил или индол^при което ароматните и хетероароматните пръстени могат да бъдат заместени с до три остатъка R4,
R2 означава водород, хлоро, бромо, флуоро, фенил, в даден случай заместен с Ci-C4-въглеводороден остатък фенил, -NHCO-CrC4 алкил, -NHCOPh, -NHCO-нафтил, -NHSO2-Ct.4 алкил, CONH2, СООН, -СОО-С1.4 алкил, -O-Ci.4 алкил, -CO-NH-Ci.4 алкил, NO2 или NH2,
R3 означава С1-С6-въглеводороден остатък, който може
да носи още циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов, циклохептилов, индолилов, фенилов, пиридилов или нафтилов пръстен, при което пръстените от своя страна могат да бъдат заместени с един или два остатъка R4, или остатък -SCH3,
R4 означава Ci-C4 алкил, -O-Ci-C4 алкил, OH, Cl, F, Вг,
J, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, COO-CrC4 алкил, -NHCO-Ci-C4 алкил, -NHCOPh, -NHSO2-Ci-C4 алкил, -NHSO2-Ph, пиридил, -SO2-Ci-C4 алкил или -SO2Ph,
X означава връзка, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)0-,
-(CH2)m-S-(CH2)0-, -(CH2)m-SO-(CH2)0-, -(CH2)m-SO2-(CH2)o-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-, -(CH2)m-CO-(CH2)o-, -(CH2)„-NR5CO-(CH2)o-, -<CH2)m-CONR5-(CH2)o-, (R5 = H, C,., алкил), -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)0-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH- или в даден случай заместен с остатък R2 фенил, η числото 1 или 2, m числото 0, 1, 2, 3 или 4 и о числото 0, 1, 2, 3 или 4.
Съединенията с формула (I) могат да се използват като рацемати или като енантиомерни съединения или като ·· • · · · · 9
878-99/ПБ
диастереомери. Ако са желани енантиомерните съединения, те могат да се получат например като се проведе с подходяща оптично активна основа или киселина класическо разделяне на рацематите на съединенията с формула (I) или на техните междинни продукти. От друга страна, енантиомерните съединения могат да се получат също чрез използване на търговски достъпни
съединения, например на оптично активни аминокиселини.
Предмет на изобретението са също мезомерни и тавтомерни съединения на съединенията с формула (I), например такива, при които кетонната група от формула (I) съществува като енолен тавтомер.
Част от новите съединения с формула (I) могат да съдържат основна или киселинна група. В тези случаи съединенията могат да съществуват под формата на техните физиологично приемливи соли, които се получават чрез взаимодействие на съединенията с подходяща киселина или основа.
Като киселини са подходящи например солна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, янтарна киселина, малонова киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина и толуенсулфонова киселина.
Като основи се имат предвид по-специално натриев хидроксид, калиев хидроксид, амоняк и прости органични амини.
Предпочитани бензамидоалдехиди с формула (I) са тези, в които R2 означава водород, С1-С4 алкил, флуоро, хлоро или бромо, R3 е фенил, който може да бъде заместен с R4 и R1, X, п, т, и о имат горните значения.
··
878-99/ПБ
Получаването на бензамидоалдехидите с формула (I) съгласно изобретението може да се осъществи по различни пътища, които са показани в следващата схема на синтеза.
Схема на синтеза
окисление 1 г
1. NH(CH3)OH
2. дезашита
CON(CH3)OH
(VI)
+ (П) (МП) (IX)
Производните на бензоената киселина с формула (II) се
878-99/ПБ ··
свързват с подходящи аминоалкохоли с формула (III) до съответните бензамидоалдехиди с формула (IV). При това се използват обичайните методи за пептидно свързване, които са дадени например в С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pp. 972f или в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4 Aufl., E5, Kap. V. 3a предпочитане се работи c активирани киселинни производни на съединения с формула (II), при което киселинната група СООН се превръща в група COL. L означава напускаща група като например CI, имидазол и N-хидроксибензотриазол. Тези активирани киселини след това взаимодействат с амини до амидите с формула (IV). Реакцията се извършва в безводен инертен разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид, при температури от -20 до +25°С, Тези алкохолни производни с формула (IV) могат да се окислят до алдехидните производни с формула (I) съгласно изобретението. За това могат да се използват различни обичайни реакции на окисление (виж С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pp.604f.) като например окисление no Swern и Swern-аналогични окисления (Τ. Т. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), натриев хипохлорид/ТЕМРО (S. L. Harbenson et al. виж по-горе) или реактив на Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). За предпочитане тук се работи в инертен апротен разтворител като диметилформамид, тетрахидрофуран или метиленхлорид с окислителни средства като DMSO/пиридин х SO3 или DMSO/оксалилхлорид, при температури от -50 до +25°С, според метода (виж горната литература).
Алтернативно, бензоени киселини с формула (II) взаимодействат с производни на аминохидроксамова киселина с ···
878-99/ПБ • · • · ·· · · · ·
формула (VI) до бензамидоалдехиди с формула (I). При това реакцията се провежда по същия начин както при получаването на съединения с формула (IV). Хидроксамовите производни с формула (VI) могат да се получат от защитените аминокиселини с формула (V) чрез взаимодействие с хидроксиламин. За това се използва също вече описаният тук метод за получаване на амиди. Отцепването на защитната група, например Вос, се извършва по обичаен начин, например с трифлуорооцетна киселина. Така получените бензамидохидроксамови киселини с формула (VII) могат да се превърнат в алдехидите с формула (I) съгласно изобретението чрез редукция. За целта се използва например литиевоалуминиев хидрид като редукционно средство, при температури от -60 до 0°С, в инертен разтворител като тетрахидрофуран или етер.
Аналогично на последния метод, могат да се получат също бензамидокарбоксилни киселини или киселинни производни с формула (IX), като естери или амиди, които също чрез редукция могат да се превърнат в алдехидите с формула (I) съгласно изобретението. Тези методи са изброени в С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pp.619-26.
Бензамидоалдехидите c формула (I) представляват инхибитори на цистеинпротеази като калпаин I и II, както и катепсин В и L и поради това могат да служат за борба с болести, които са свързани с повишена ензимна активност на калпаиновите ензими и/или катепсиновите ензими. Бензамидоалдехидите с формула (I) от настоящото изобретение могат следователно да се използват за лечение на невродегенеративни заболявания, които настъпват след исхемия, травма, субарахноидални кръвотечения
878-99/ПБ ·· • ·
·· ·· • 9 · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ·· и/или удар, и/или на невродегенеративни заболявания като мултиплена инфаркт-деменция, Алцхаймерова болест и/или болест на Huntington и/или освен това за лечение на увреждания на сърцето след сърдечни исхемии, увреждания на бъбреците след ренални исхемии, увреждания на скелетни мускули, мускулна дистрофия, увреждания настъпващи чрез пролиферация на гладки мускули, коронарни вазоспазми, мозъчно-съдови спазми, катаракти на очите и/или рестеноза на кръвните пътища след ангиопластия. Освен това, бензамидоалдехидите с формула (I) могат да бъдат полезни при хемотерапия на тумори или техни метастази и/или за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1, като при възпаления и/или ревматични заболявания.
Инхибиращото действие на бензамидоалдехидите с формула (I) се доказва с обичаен за литературата ензимен тест, при което като мярка за действието се определя концентрацията на инхибитора, при която се инхибира 50 % от ензимната активност (= 1С50). Бензамидоалдехидите с формула (I) са изпитани по този начин за инхибиращо действие върху калпаин I, калпаин II и катепсин В.
Катепсин В-тест
Инхибирането на катепсин В се определя аналогично на метода на S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40. Към 88 μΐ катепсин В (катепсин В от човешки черен дроб (Calbiochem), разреден до 5 единици в 500 μΜ буфер) се прибавят 2 μΐ инхибиращ разтвор, получен от инхибитора и DMSO (крайни концентрации: 100 μΜ до 0,01 μΜ). Тази смес се инкубира предварително 60 min при стайна температура (25°C) и след това се започва реакцията чрез прибавяне на 10 μΐ 10 mM Ζ-Arg-Arg878-99/ПБ ···· • ··· pNA (в буфер с 10% DMSO). Реакцията се проследява 30 min при 405 пМ в прибор за отчитане на микротитърни плаки. От максималните повишения се определят след това 1С50.
Калпаин I и II тест
Изпитването на инхибиращите свойства на инхибитори
на калпаин се извършва в буфер с 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 М NaCI; 1 шМ дитиотреитол: 0,11 тМ СаС12, при което се използва флуорогенен калпаин-субстрат Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM разтворен в DMSO, Bachem/Швейцария) (Sasaki et al., J. Biol. Chem. 1984, vol.259, 12489-12494). Човешки μ-калпаин се изолира от еритроцити при позоваване на методите на Croall и DeMartino(BBA 1994, vol. 788, 348-355) и Graybill et al., (Biorg & Med. Lett. 1995, vol.5, 387-392). След няколко хроматографски етапа (DEAE-сефароза, фенилсефароза, Superdex 200 и BlueSepharose) ензимът се получава с чистота < 95 %, преценена по SDS-PAGE, Western-блотанализ и N-терминално секвенциониране. Флуоресценцията на разпадния продукт 7-амино-4-метилкумарин (АМС) се проследява в Spex-Fluorolog Fluorimeter при Хех = 380 nm и Хеш = 460 nm. В област на измерване от 60 min разпадането на субстрата е линейно и автокаталитичната активност на калпаина е минимална, ако опитите се провеждат при температури от 12°С (виж Chatterjee et al., 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol 6, 16191622). Инхибиторите и калпаиновият субстрат се приготвят в опитна проба като DMSO-разтвор, при което DMSO в крайната концентрация не трябва да превишава 2 %.
В типична опитна проба се прибавят 10 μΐ субстрат (250 μηι крайно) и след това 10 μΐ μ-калпаин 2 μg/ml крайно, т.е. 18 пМ) в кювета от 1 ml, която съдържа буфер. Разпадането на субстрата с посредничеството на калпаин се измерва в
878-99/ПБ ·· ···· ··· • · ···
• · · • •е · • · • · продължение на 15 до 20 min. След това се прибавят 10 μΐ инхибитор (50 до 100 μΜ разтвор в DMSO) и се измерва инхибирането на разпадането в течение на още 40 min. Kiстойностите се определят съгласно обичайното равенство за обратимо инхибиране т.е. К = I (vo/vj) - 1; при което I = концентрацията на инхибитора, v0 = началната скорост преди прибавяне на инхибитора; Vi = скоростта на реакцията в равновесие.
За 2-фенил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамида
(пример 30) се получава Kj <0,5 (М. По този начин това производно е ясно по-активно в сравнение с твърде близкия N-(1-
3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид (от М. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13).
Разграждане на тирозинкиназа pp60src в тромбоцити с посредничеството на калпаин
След активиране на тромбоцити, тирозинкиназа pp60src се разпада от калпаин. Това е изследвано обстойно от Oda et al., J. Biol. Chem., 1993, vol. 268, 12603-12608. При това е показано, че разпадането на pp60src може да бъде инхибирано от калпептин, един инхибитор на калпаин. Въз основа на тази публикация се изследва клетъчната ефективност на новите вещества. Прясна, човешка, смесена с цитрат кръв се центрофугира 15 min при 200 g. Богатата на тромбоцити плазма се обединява и се разрежда с тромбоцитен буфер 1:1 (тромбоцитен буфер: 68 mM NaCl, 2,7 тМ КС1, 0,5 тМ MgCl2 х 6 Н2О, 0,24 тМ NaH2PO4 х Н2О, 12 тМ NaHCO3, 5,6 тМ глюкоза, 1 тМ EDTA, pH 7,4). След етап на центрофугиране и промиване с тромбоцитен буфер, тромбоцитите се довеждат до 107 клетки/ml. Изолирането на човешките тромбоцити се извършва при стайна температура.
нтм&мо&п''
878-99/ПБ
99
9
999
9999
9 9
9 999
9 9 9 9 9
9 9
9
В опитната проба, изолирани тромбоцити (2 х 10б) с
различни концентрации на инхибитори (разтворени в DMSO) се инкубират предварително 5 min при 37°С. След това се извършва активиране на тромбоцитите с 1 рМ йонофор А23187 и 5 шМ СаС12. След 5 min инкубация, тромбоцитите се центрофугират за кратко при 13000 об/мин и пелетата се поема в SDS-буфер за проби (SDS буфер за проби: 20 mM Tris-HCl, 5 тМ EDTA, 5 тМ EGTA, 1 тМ DTT, 0,5 тМ PMSF, 5 pg/ml леупептин, 10 рт пепстатин, 10% глицерин и 1% SDS). Протеините се разделят на 12 %-ен гел и pp60src и нейните 52-kDa и 47 kDa разпадни продукти се идентифицират чрез Western-блотинг. Използваните поликлонални заешки антитела анти-Cys-src (рр60с'ис) се получават от фирма Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Тези първични антитела се доказват с HRP-свързано второ антитяло от коза (Boeringer Mannheim, FRG). Провеждането на Westernблотинг се осъществява по известни методи.
Количественото определяне на разпадането на pp60src
се извършва дензитометрично, при което като контроли се използват неактивирани (контрола 1: няма разпадане) и обработени с йонофор и калций тромбоцити (контрола 2: отговаря на 100% разпадане). EDso-стойността отговаря на концентрацията на инхибитора, при която интензитетът на цветната реакция на 60kDa ивица отговаря на стойността на интензитета на контрола 1 плюс контрола 2 разделена на две.
Индуцирана от глутамат клетъчна смърт на кортикални неврони
Опитът се провежда както при Choi D. W., MaulucciGedde М. A. and Kriegstein A. R. (1987) Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture, J. Neurosci., 1989, 7, 357-368.
878-99/ПБ
• Ф ФФ ФФ фффф Φ Ф ФФ
ф · • ф · ф Φ Ф Ф Ф
• 4·· ф ф ффф • Ф ФФ
• • · φ ф ф ф Ф ··· Ф •
♦ • ф ф а 4 Ф Ф Ф
фффф ·· ·· ФФФ Φ Ф ФФ
- 15 От миши ембриони на 15 дни се препарират кортикалните половини и отделните клетки се получават по ензимен път (трипсин). Тези клетки (глиа и кортикални неврони) се посяват върху 24-ямкови плаки. След три дни (наслоени с ламинин плаки) или седем дни (наслоени с орнитин плаки) се провежда митозна обработка с FDU (5-флуор-2-дезоксипиридин). 15 дни след препарирането на клетките, чрез прибавяне на глутамат (15 min) се предизвиква клетъчна смърт. След отстраняване на глутамата се прибавят калпаин-инхибиторите. 24 h по-късно, чрез определяне на лактатдехидрогеназата (LDH) в остатъка от клетъчната култура се получава увреждането на клетките.
Клетъчна смърт на NT2 клетки с посредничеството на калций
В човешка клетъчна линия NT2 чрез калций в присъствие на йонофор А 23187 се предизвиква клетъчна смърт. 105 клетки/ямка се поставят на микротитърни плаки 20 h преди опита. След този период, клетките се инкубират с различни концентрации от инхибиторите в присъствието на 2,5 μΜ йонофор и 5 тМ калций. Към реакционната смес след 5 h се прибавят 0,05 ml ХТТ (Cell Proliferation Kit II, Boeringer Manheim). Оптичната плътност се определя след прибилизително 17 h, съгласно данните на производителя, в Easy Reader EAR 400, Firma SLT. Оптичната плътност, при която половината от клетките са мъртви се изчислява от двете контроли с клетки без инхибитори, които са инкубирани в отсъствието и присъствието на йонофор.
При редица неврологични болести или психични разстройства настъпва повишена глутаматна активност, която води до състояния на свръхвъзбуда или токсични ефекти в централната
878-99/ПБ
·· • 9 ·· ···· • · 99
• · • • · • 9 9 9 9
• ··· • · • ·· 9 9 99
• • · • · · • 9 999 9 9
• • · • · • 9 9 9
···· ·· ·· ··· 99 99
- 16 нервна система (ЦНС).
Вещества, които инхибират ефекти с медиатор глутамат, могат въз основа на това да се използват за лечение на тези болести. Глутамат-антагонистите, към тях принадлежат поспециално също NMDA-антагонистите, съотв. техните модулатори и АМРА-антагонистите, са подходящи за терапевтично приложение като средства против невродегенеративни заболявания (хорея Huntington и Паркинсоновата болест), невротоксични смущения след хипоксия, аноксия или исхемия, както настъпват след удар или също като антиепилептици, антидепресивни средства и анксиолитици (виж Arzneim. Forschung 1990, 40, 511514; TIPS, 1990, 11,334-338 и Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
Чрез интрацеребрално приложение на възбуждащи аминокиселини (=EAA=Excitatoty Amino Acids) се предизвиква такава силно свръхвъзбуда, че тя за кратко време води до гърчове и смърт на животните. Чрез системно, напр. перитонеално прилагане на централно действащи ЕАА-антагонисти тези симптоми се потискат. Тъй като излишното активиране на ЕААрецепторите на централната нервна система играе значителна роля в патогенезата на различни неврологични заболявания, от доказания in vivo ЕАА-антагонизъм могат да се правят заключения за терапевтичната приложимост на веществата срещу такива заболявания на ЦНС. Към тях се отнасят между другото фокални и глобални исхемии, травми, епилепсии както и различни невродегенеративни заболявания като хорея Huntington, Паркинсоновата болест и др.
Вече е показано също, че инхибитори на калпаин в клетъчни култури показват протективно действие срещу
878-99/ПБ
предизвикана от ЕАА клетъчна смърт. (Н. Cauer et al., Brain Reserch 1993, 607, 354-356; Yu Cheg and A. Y. Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Получените в настоящата заявка инхибитори на калпаин са по изненадващ начин активни дори срещу предизвикани от ЕАА (напр. NMDA или АМРА) гърчове и сочат за терапевтично приложение при гореспоменатите заболявания на ЦНС.
Лекарствените препарати съгласно изобретението съдържат освен обичайните помощни средства за лекарствени средства и терапевтично активно количество от съединение с формула (I).
За локално външно приложение, например прахове, мази или спрейове, активните вещества могат да се съдържат в обичайните концентрации. По правило, активните вещества се съдържат в количество от 0,001 до 1 тегл.%, за предпочитане 0,01 до 0,1 тегл.%.
При вътрешно приложение, препаратите се използват в единични дози. В една единична доза се дават по 0,1 до 100 mg на килограм тегло. Препаратите могат да се прилагат ежедневно в една единствена или няколко дози според вида и тежестта на заболяванията.
Съответно на желания начин на приложение, лекарствените форми съгласно изобретението съдържат освен активното вещество и обичайните галенични носители и помощни средства. За локално външно приложение могат да се използват фармацевтично-технически помощни вещества като етанол, изопропанол, оксетилирано рициново масло, оксетилирано хидрирано рициново масло, полиакрилови киселини, полиетиленгликол, полиетиленгликолстеарат, етоксилирани
878-99/ПБ • · β · a a * ·
- 18 мастни алкохоли, парафиново масло, вазелин и ланолин. За вътрешно приложение са подходящи например млечна захар, пропиленгликол, етанол, нишестета, талк и поливинилпиролидон.
Освен това могат да се съдържат още антиокислители като токоферол и бутилхидроксианизол както и бутилхидрокситолуен, подобряващи вкуса добавки, стабилизиращи, емулгиращи, и хлъзгащи средства.
Съдържащите се освен активното вещество в препарата
вещества, както и прилаганите при получаване на фармацевтичните препарати вещества трябва да бъдат токсикологично безопасни и да са съвместими със съотвеното активно вещество. Получаването на лекарствените форми се извършва по обичаен начин, например чрез смесване на активното вещество с другите обичайни носители и разредители.
Лекарствените форми могат да се прилагат по различни начини, например перорално, парентерално като интравенозно чрез вливания, подкожно, интраперитонеално и топично. Така, възможни са лекарствени форми като таблети, емулсии, инфузионни и инжекционни разтвори, пасти, мази, гелове, кремове, лосиони, прахове и спрейове.
878-99/ПБ
- 19 Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
М-(Бутан-1-ал-2-ил-)-2-((Е-2-фенилетен-1-ил)амидо) бензамид
а) 2-Амино-М-(бутан-1 -ол-2-ил )бензамид
В продължение на 8 h в 200 ml тетрахидрофуран под обратен хладник се нагряват 10,0 g (61 mmol) анхидрид на изатова киселина и 11 g (123,6 mmol) 2-амино-1-бутанол. След това тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум и отделеният остатък се разпределя между 2N натриев хидроксид и етилацетат.
• Етилацетатът се суши и се концентрира под вакуум. Получават се 10,5 g (82 %) от продукта съгласно заглавието.
Ь) М-(бутан-1-ол-2-ил-)-2-((Е-2-фенилетен-1-ил)амидо)бензамид
В 50 ml тетрахидрофуран се разтварят 1 g (5 mmol) от горният междинен продукт 1а и 0,6 g (6 mmol) триетиламин. При 0°С се прибавя на капки 0,95 g (5,7 mmol) хлорид на канелената
I
I киселина, разтворен в малко тетрахидрофуран, така че !
| температурата да остава под 5°С. Сместа се разбърква 1 h. След
I това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се | разпределя между 2М натриев хидроксид и етилацетат.
I
878-99/ПБ
• · · ·
Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Този суров продукт се нагрява в етер и след това се филтрира на Нуч филтър. Получават се 1,1 g (56%) от продукта съгласно заглавието.
с) N-(Бутан-1 -ал-2-ил-)-2-((Е-2-фенилетен-1 -ил)амидо)бензамид
Към 0,9 g (7 mmol) оксалилхлорид в 25 ml безводен метиленхлорид се прибавят бавно, на капки, при температура от -60 до -50°С, 1,1 g (14 mmol) диметилсулфоксид, разтворен в 5 ml метиленхлорид. Сместа се разбърква 15 min. След това се прибавя на капки 2 g (6 mmol) от междинния продукт 1 Ь, така че температурата да остава под -50°С. Сместа се разбърква отново 30 min. След това се прибавят 1,5 g (15 mmol) триетиламин и сместа се затопля до стайна температура. Сместа се промива с вода, органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с етер и се филтрира на Нуч филтър. Получават се 0,4 g (20%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 336 (М+).
Пример 2
М-(Бутан-1-ал-2-ил)-2-((2-нафтил)амидо)бензамид
а) Н-(Бутан-1-ол-2-ил-)-2-((2-нафтил)амидо)бензамид
878-99/ПБ
Аналогично на пример lb, взаимодействат 1 g (4,8 mmol) от междинния продукт 1а и 0,95 g (5 mmol) хлорид на 2нафтоена киселина. Получават се 1,05 g (62%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) Ь1-(Бутан -1-ал-2-ил-)-2-((2-нафтил)амидо)бензамид Аналогично на пример 1с, 0,9 g (2,5 mmol) от
междинния продукт 2а се окисляват с диметилсулфоксид / оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/ацетон = 17/3) се получават 78 mg (9%) от продукта съгласно заглавието.
'H-NMR (ds-DMSO): δ = 1,0 (ЗН); 1,6 -2,0 (2Н), 4,3 (1Н),
7,2-8,8 (11Н), 9,0 (1Н), 9,7 (1Н) и 12,1 (1Н) ррт.
Пример 3
М-(Бутан-1-ал-2-ил)-3-((2-нафтил)амидо)бензамид
CONH СНО
NH
О’
а) Амид на М-(3-етоксикарбонилфенил)-2-нафтоена киселина
Към 7,5 g (45,5 mmol) етилов 3-аминобензоат, който е разтворен в 150 mi тетрахидрофуран се прибавят едно след друго
6,6 ml триетиламин и при 0-5°С, 9 g (47,5 mmol) хлорид на 2нафтоена киселина, разтворен в 50 ml тетрахидрофуран. Сместа се
878-99/ПБ
- 22 разбърква около 1 h. След това се филтрира и остатъкът се концентрира под вакуум. Получените твърди вещества се обработват с етер и отново се филтрират на Нуч филтър.
Получават се 9,3 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
b) 3-(2-Нафтиламидо)бензоена киселина
В 100 ml тетрахидрофуран се разтварят 9,0 g (28 mmol) от продукта За и взаимодействат с 2,7 g (113 mmol) литиев хидроксид, разтворен в 50 ml вода. Сместа се разбърква при стайна температура до пълно взаимодействие (около 6 h). След това тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум й получената водна фаза се подкислява с 2М солна киселина. Утайката се филтрира на Нуч филтър. Получават се 7,8 g (95%) от продукта съгласно заглавието.
c) Ь1-(Бутан-1 -ол-2-ил)-3-((2-нафтил)амидо)бензамид Към 2 g (6,9 mmol) от междинния продукт ЗЬ и 0,8 g (7,9 mmol) триетиламин, разтворени в 50 ml безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки, при 0°С, 0,8 g (7,7 mmol) етилов естер на хлоромравчена киселина, разтворен в малко тетрахидрофуран. След това се прибавят на капки при -20 до -10°С 0,6 g (6,7 mmol) 2-аминобутанол. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Продуктът се нагрява още с етер и се филтрира на Нуч филтър. Получават се 1,5 g (58%) от продукта съгласно заглавието.
d) М-(Бутан-1-ал-2-ил)-3-(2-нафтиламидо)бензамид Аналогично на пример 1с, 1,3 g (3,5 mmol) от межденния продукт Зс се окислява с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент:
878-99/ПБ ·· • · · ··· · • · · · ·· ···· • · • · • ···
I · ···· ··
толуен/ацетон = 1/1) се получават 0,24 g (18%) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (ЗН), 1,6-2,0 (2Н), 4,2 (1Н),
7,3-8,8 (10Н), 8,9 (1Н), 9,4 (1Н) и 10,5 (1Н) ppm.
Пример 4 (8)-М-(3-Фенилпропан-1-ал-2-ил)-2-(3-пиридил)амидобензамид
а) (8)-2-Амино-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид Продуктът се получава аналогично на метода от пример
1а от 5 g (8)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол и анхидрид на изатова киселина. Получават се 3,6 g от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)-2-(3-пиридил)амидобензамид
В 25 ml пиридин се разтварят 1,0 g (3,7 mmol) от междинния продукт 4а и се смесват на части при 0°С с 0,7 g (3,9 mmol) хлоридхидрохлорид на никотинова киселина. Сместа се разбърква няколко часа (контролира се с тънкослойна хроматография). След това сместа се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт (около 2 g) взаимодейства по-нататък както е получен.
878-99/ПБ ♦· ···· • ·
- 24 с) (8)-М-(3-Фенилпропан-1-ал-2-ил)-2-(3-пиридил)амидобензамид
Аналогично на пример lc, 2 g от междинния продукт 4Ь се окисляват с диметилсулфоксид/оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/ацетон = 1/1) се получават 0,17 g от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 373 (М+).
Пример 5
(8)-М-(3-Фенилпропан-1-ал-2-ил)-2-(2-нафтил)амидобензамид
а) (8)-М-(3-Фенилпропан-1 -ол-2-ил)-2-(2-нафтил)амидобензамид
Аналагично на пример 4Ь, 1,5 g (5,6 mmol) от междинния продукт 4а взаимодействат с 1,2 g (6,3 mmol) хлорид на нафтоена киселина. Получават се 1,4 g (58%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-М-(3-Фенилпропан-1-ал-2-ил)-2-(2-нафтиламидо)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,2 g (4,7 mmol) от междинния продукт 5а се окисляват с оксалилхлорид/
878-99/ПБ диметилсулфоксид. Получават се 0,5 g (42%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 422 (М+).
Пример 6 (8)-М-(3-Фенилпропан-1-ал-2-ил)-3-(2-нафтил)амидобензамид
a) (8)-К-(3-Фенилпропан-1-ол-2-ил)-3-(2-нафтиламидо)бензамид
Аналогично на пример Зс, 2 g (6,8 mmol) от междинния продукт ЗЬ взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получава се 1 g (34%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-М-(3-Фенилпропан-1 -ал-2-ил)-3-(2-нафтил)амидобензамид
Аналогично на пример 1с, 0,9 g (2,1 mmol) от междинния продукт 6а се окисляват с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/ацетон = 3/1) се получават 0,22 g (22%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 422 (М+).
878-99/ПБ ·· • ·· • ···· • · ·· • ·· ·· ···
Пример 7 (8)-2-(2-Фенил-1-етил)амидо-Н-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
a) (8)-2-(2-Фенил-1-етил)амидо-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
Към 1,5 g (6,6 mmol) 2-(2-фенил-1-етил)бензоена коселина, 1,0 g (6,6 mmol) (8)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол и 1,4 ml (9,9 mmol) триетиламин в 50 ml метиленхлорид се прибавят едно след друго 0,3 g (2,2 mmol) N-хидроксибензотриазол (НОВТ) и на части 1,3 g (6,6 mmol) М'-(3-диметиламинопропил)-М-етилкарбодиимид (EDC). Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това сместа се разрежда с много етилацетат и едно след друго се промива два пъти с 2М солна киселина, два пъти с 2М натриев хидроксид и три пъти с вода. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Остатъкът се утаява из метиленхлорид/петролев етер. Получават се 1,85 g (79 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-2-(2-фенил-1-етил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,6 g (4,5 mmol) от • ·
878-99/ПБ ·· ·· •9 · • ··· • ♦· • ·· ···· ·· «· 9 99 9
9 9
9 9 99
9 9
9 9
99 9 междинния продукт 7а се окисляват с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. Получават се 0,7 g (46 %) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (CDC13): δ = 2,8-3,4 (6Н), 4,9 (1Н); 6,1 (1Н), 7,0-7,6 (14Н) и 9,8 (1Н) ppm.
Пример 8 (8)-3-Бензоил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) (8)-3-Бензоил-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример Зс, 2 g (8,8 mmol) 3бензоилбензоена киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол. Получават се 2,5 g (79%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-3-бензоил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, се окисляват 2 g (5,6 mmol) от междинния продукт 8а. След хроматографско пречистване (елуент: метиленхлорид/метанол = 10:1) се получават 1,2 g (61%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 357 (М+).
Пример 9 (8)-2-Бензоил-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ
a) (8)-2-Бензоил-Ь1-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид Аналогично на пример Зс, 2-бензоилбензоена киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получават се
2,6 g (86 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-2-Бензоил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид Аналогично на пример 1с, 2,4 g (6,7 mmol) от междинния продукт 9а се окисляват с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/етилацетат = 20/1) се получават 0,5 g (21 %).
MS: m/e = 357 (М+).
Пример 10 (8)-3-(1-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) 3-(1 -Нафтиламидо)бензоена киселина
Към 5 g (36,5 mmol) 3-аминобензоена киселина и 10 ml (73 mmol) триетиламин в 100 ml безводен тетрахидрофуран се
7,3 g (38 mmol) хлорид на 1-нафтоена
878-99/ПБ ···· • ·· • · • · • · ···· • ·· • · · ·
• · · ··· · • · ♦ · ·· прибавят на капки, при 0°С, киселина, разтворен в 25 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква 1 h при 0°С. След това сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и 2М солна киселина, при което продуктът изкристализира. Получават се 7,8 g (74 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-3-(1-Нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (3,4 mmol) междинен продукт 10а взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 1,1 g (76%) от продукта съгласно заглавието.
c) (S)-3-( 1 -Нафтил)амидо-Ь1-(3-фенил-1 -пропан-1 -ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,0 g (2,3 mmol) от междинния продукт 10Ь се окислява, с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. Получават се 0,35 g (35 %) от продукта съгласно заглавието.
lH-NMR (CDC13): δ = 3,1 (2Н), 4,6 (1Н), 7,0-8,4 (18Н) и ф 9,6 (1Н) ppm.
Пример 11 (8)-4-(2-Нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) 4-(2-Нафтил)амидобензоена киселина ·· ····
878-99/ПБ
- 30 Аналогично на пример 10а, 5 g (36,5 mmol) 4аминобензоена киселина взаимодейства с хлорид на 2-нафтоена киселина, при което се получават 6,6 g (62 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (3,4 mmol) от междинния продукт 11а взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получават се 0,9 g (62 %) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-(2-нафтил)амидо-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 0,8 g (1,9 mmol) от междинния продукт lib се окисляват с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент: метиленхлорид/метанол = 15/1) се получават 0,4 g (53 %) от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (de-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,3 (1Н), 4,5 (1H), 7,0-
8,3 (14H), 8,6 (1H), 8,8 (1H), 9,6 (1H) и 10,6 (1H) ppm.
Пример 12 (8)-2-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
а) (8)-2-(2-Нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 4Ь, 1,5 g (5,6 mmol) (8)-2-амино- ·· ··»·
878-99/ПБ
Ь1-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид (междинен продукт 4а) взаимодейства с хлорид на 2-нафтилсулфонова киселина. Получават се 0,67 g от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-2-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1 ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 0,6 g (1,3 mmol) от междинния продукт 12а се окисляват с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/ацетон = 1/2) се получават 0,4 g от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 458 (М+).
Пример 13 (8)-2-Бензил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
a) (8)-2-Бензил-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид Към 1,3 g (8,6 mmol) (8)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол в ml метиленхлорид и 20 ml 2М натриев хидроксид се прибавят на капки, при 0°С, 2,1 g (9,2 mmol) 2-бензилбензоилхлорид, разтворен в малко метиланхлорид. Сместа се разбърква около 30 min. Органичната фаза се отделя, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 2,7 g (91 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-2-Бензил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид Аналогично на пример 1с, 2 g (5,8 mmol) от междинния продукт 13а се окисляват с диметилсулфоксид/оксалилхлорид.
878-99/ПБ
- 32 Получават се 1,5 g (75%) от продукта съгласно заглавието. ^-NMR (de-DMSO); δ = 2,8 (IH), 3,3 (IH), 4,0 (2H), 4,5 (IH), 7,0 - 7,5 (14H), 8,8 (IH) и 9,5 (IH) ppm.
Пример 14 (8)-6-Метил-2 -(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
a) (8)-2-Аминометил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
В 150 ml тетрахидрофуран около 8 h под обратен хладник се нагряват 5 g (28,2 mmol) анхидрид на 5-метилизатова киселина и 4,3 g (28,5 mmol) (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. След това сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и 2М натриев хидроксид. Органичната фаза се суши и отново се концентрира под вакуум. Този остатък след това се обработва с етер, при което се получават
3,2 g (39%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-6-Метил-2-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1 ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 10а, 2 g (7 mmol) от междинния продукт 14а взаимодействат с хлорид на 2-нафтоена киселина. Получават се 2,7 g (77%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-6-Метил-2-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 2 g (4,6 mmol) от междинния ·· • · · • · ··· · • · ··
878-99/ПБ ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ♦ · ··»« • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· • * ·· ·· продукт 14Ь се окисляват, с диметилсулфоксид/анхидрид на трифлуороцетната киселина. След хроматографско пречистване (елуент: тетрахидрофуран/толуен/етилацетат = 5/10/5) се получава 1 g (50%) от продукта съгласно заглавито.
MS: m/e = 436 (М+).
Пример 15 (8)-2-Фенилоксиметил-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) (8)-2-Фенилоксиметил-Ь1-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично пример 7а, 2 g (8,8 mmol) 2-феноксиметилбензоена киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол. Получават се 2,7 g (84%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-2-Фенилоксиметил-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример Зс, 2 g (5,5 mmol) от междинния продукт 15а се окисляват с диметилсулфоксид/анхидрид на трифлуороцетната киселина. След хроматогафско пречистване (елуент: толуен/етилацетат = 10/1) се получават 1,6 g (79 %) от продукта.
MS: m/e = 359 (М+).
• ·
Пример 16 (8)-4-Бензоил-К-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ • · • · · • · · · • ·
а) (8)-4-Бензоил-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид Аналогично на пример Зс, 3 g (13 mmol) бензофенон-4карбоксилна киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол. Получават се 3,2 g (67%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-4-бензоил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид Аналогично на пример Зс, 2,4 g (6,7 mmol) от междинния продукт 16а се окисляват с диметилсулфоксид/ анхидрид на трифлуороцетната киселина. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/тетрахидрофуран = 10/1) се получават 0,3 g (13%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 357 (М+).
Пример 17 (8)-2-(Е-2-фенил-1-етенил)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
g СНО
878-99/ПБ
a) Етилов 2-(Е-2-фенил-1-етенил)бензоат
В 90 ml безводен ацетонитрил в продължение на 23 h при 100°С взаимодействат 8,9 g (38,9 mmol) етилов 2бромобензоат, 5,1 g (49,4 mmol) стирен, 0,18 g (0,8 mmol) паладиев диацетат, 0,48 g (1,6 mmol) три-о-толуилфосфин и 5 g (49,1 mmol) триетиламин. След това сместа се филтрира, филтратът се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 10,2 g (100%) от продукта съгласно заглавието.
b) 2-(Е-2-фенил-1-етенил)бензоена киселина
В 100 ml вода под обратен хладник в продължение на 10 h се нагряват 10 g (39,5 mmol) от междинния продукт 17а с 3,2 g (79 mmol) натриев хидроксид. След това сместа се разрежда с вода и се промива с етер. Водната фаза се подкислява с 1М солна киселина, при което се утаява продуктът. Получават се 6,2 g (70 %) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-(Е-2-фенил-1-етенил)-М-(3-фенилпропан-Колоид )бензамид
Аналогично на пример 7а, взаимодействат 1,0 g (4,5 mmol) от междинния продукт 17Ь и 0,67 g (4,5 mmol) (S)-2-aMHHOЗ-фенил-1-пропанол. Получават се 1,5 g (94%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-(Е-2-фенил-1-етенил)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,5 g (4,2 mmol) от междинния продукт 17с се окисляват с диметилсулфоксид/ анхидрид на трифлуороцетната киселина. След хроматографско пречистване (елуент: метиленхлорид:метанол = 20:1) се получават 0,85 g (58 %) от продукта съгласно заглавието.
878-99/ПБ
- 36 MS: m/e = 355 (M+).
Пример 18 (8)-2-Фенилетинил-Ь[-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
a) Етилов 2-фенилетинилбензоат
В 10 ml безводен триетиламин в продължение на 6 h под обратен хладник се нагряват 11,5 g (50,2 mmol) етилов 2бромобензоат, 6,15 g (60,2 mmol) фенилацетилен, 0,16 g паладий(П)-бис(трифенилфосфино)дихлорид и 0,08 g меден-(1)-йодид. След това сместа се разрежда с етер, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: норм-хептан/етилацетат= 10/1), при което се получават 11,3 (91%) от продукта съгласно заглавието.
b) 2-фенилетинилбензоена киселина
Към 11 g (44 mmol) от междинния продукт 18а в 100 ml тетрахидрофуран се прибавят 4,9 g (88 mmol) калиев хидроксид разтворен в 200 ml вода и сместа се нагрява в продължение на 8 h под обратен хладник. След това тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум и оставащата водна фаза се промива с етер. Водната фаза се подкислява с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След сушене и концентриране се получават 9,5 g (98%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-Фенилетинил-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)-
878-99/ПБ • ft · ft бензамид
Аналогично на пример 7а, 2 g (mmol) от междинния продукт 18Ь взаимодействат с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което след хроматографско пречистване (елуент: толуен/ ацетон = 10/1) се утаяват 2 g (38%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-фенилетинил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,0 g (2,8 mmol) от междинния продукт 18с се окисляват с диметилсулфоксид/ анхидрид на трифлуороцетната киселина. След хроматографско пречистване (елуент: метиленхлорид/етилацетат = 10/1) се получават 0,14 g (14%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 353 (М+).
Пример 19 (8)-2-(2-Нафтилметилокси)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
а) Метилов 2-(2-нафтилметилокси)бензоат Към 5 g (33 mmol) метилов салицилат в 200 ml диметилформамид се прибавят на части 3,9 g (35 mmol) калиев трет-бутанолат. След около 15 min се прибавят още 7,3 g (33 mmol) 2-(бромометил)нафталин и сместа се нагрява около 3 h при
878-99/ПБ ·· ···· • ·
100°С. След това реакционната смес се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум.Получават се 9,15 g (95%) от продукта съгласно заглавието.
b) 2-(2-Нафтилметилокси)бензоена Киселина
Аналогично на пример ЗЬ, се хидролизират 8 g (3,4 mmol) от междинния продукт 19а. Получават се 7 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-(2-Нафтилметилокси)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 2,45 g (8,8 mmol) от междинния продукт 19Ь взаимодействат с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол, при което след хроматографско пречистване (елуент: толуен/тетрахидрофуран/триетиламин = 20/10/1) се получават 1,1 g (28%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-(2-Нафтилметилокси)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,5 g (3,6 mmol) от междинния продукт 19с се окисляват, с диметилсулфоксид/ анхидрид на трифлуороцетната киселина. Получават се 1,3 g (87%) от продукта съгласно заглавието.
JH-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,2 (Ш), 4,6 (Ш), 5,3 (2Н), 6,9-8,1 (16Н) и 9,6 (1Н) ррт.
Пример 20 (8)-4-(2-Нафтилметилокси)-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
878-99/ПБ
• · ·· · · ·
Ό
а) Метилов 4-(2-нафтилметилокси)бензоат
Към 5 g (33 mmol) метилов хидроксибензат в 200 ml диметилформамид се прибавя на части 3,9 g (35 mmol) калиев трет-бутанолат. След около 15 min се прибавя още 7,3 g (33 mmol)
2-(бромометил)нафталин и сместа се нагрява около 3 h при 100°С. След това реакционната смес се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Получават се 8,4 g (88%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) 4-(2-Нафтилметилокси)бензоена киселина Аналогично на пример ЗЬ, се хидролизират 8 g (3,4
mmol) от междинния продукт 20а. Получават се 2,3 g (30%) от продукта.
c) (8)-4-(2-нафтилметилокси)-М-(3-фенилпропан-1-ол-
2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 2,3 g (8,3 mmol) междинен продукт 20Ь взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 2,95 g (87%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-(2-нафтилметилокси)-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,5 g (3,6 mmol) междинен продукт 20с се окислява с диметилсулфоксид/анхидрид на трифлуороцетната киселина. Получават се 0,96 g (64%) от
878-99/ПБ продукта съгласно заглавието.
4H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,2 (1H), 4,3 (1H), 5,3 (2H), 7,0-8,0 (16H), 8,6 (1H) и 9,5 (1H) ppm.
Пример 21 (8)-4-(2-нафтиламидо)метил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
a) 4-(2-нафтиламидо)метилбензоена киселина Аналогично на пример 4Ь, взаимодействат 2,5 g (15,5 mmol) 4-аминометилбензоена киселина и хлорид на 2-нафтооцетна киселина, при което се получават 2,1 g (42%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-(2-нафтиламидо)метил-М-(3-фенилпропан-1 -ол-
2-ил)бензамид
Аналогично на пример Зс, 1,4 g (4,6 mmol) междинен продукт 21а взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 1,1 g (55%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-(2-Нафтиламидо)метил-М-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
В 10 ml безводен диметилсулфоксид се разтварят 0,8 g (1,8 mmol) от междинния продукт 2lb и 1,0 ml (7,3 mmol) триетиламин и взаимодействат с 1,16 g (7,3 mmol) комплекс серен триоксид-пиридин, разтворен в 10 ml диметилсулфоксид. Сместа се разбърква при стайна температура. След това сместа се излива
878-99/ПБ ··· ·· ···· във вода и утайката се филтрира на Нуч филтър. Получават се 0,65 g (82 %) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,3 (1H), 4,5 (1H), 4,6 (2H), 7,1-8,1 (15H), 8,5 (1H), 8,8 (1H), 9,2 (1H) и 9,6 (1H) ppm.
Пример 22 (8)-3-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
а) 3-(2-Нафтилсулфонамидо)бензоена киселина Аналогично на пример 4Ь, взаимодействат 5 g (35,5
mmol) 3-аминобензоена киселина и 8,3 g (36,5 mmol) хлорид на 2нафтилсулфонова киселина, при което се получават 10,5 g (89%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (3,1 mmol) междинен продукт 22а взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 1,2 g (86%) от продукта съгласно заглавието.
с) (8)-3-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1 ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,0 g (2,2 mmol) междинен продукт 22Ь се окислява с диметилсулфоксид/ оксалилхлорид. MS: m/e = 458 (М+).
Пример 23 (8)-2-(2-Нафтил)амидо-4-нитро-М-(3-фенилпропан-1-ал
878-99/ПБ • ···
2-ил)бензамид
a) 2-(2-Нафтиламидо)-4-нитробензоена киселина
Аналогично на пример 4Ь, 20 g (0,11 mmol) 2-амино-4нитробензоена киселина взаимодейства с хлорид на 2нафтилбензоена киселина, при което се получават 22,3 g (61%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-2-(2-Нафтил)амидо-4-нитро-М-(3-фенилпропан-1 ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример Зс, 2 g (59,5 mmol) междинен продукт 23а взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 2,5 g (90%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-(2-Нафтил)амидо-4-нитро-Ь1-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 1,1 g (2,3 mmol) от междинния продукт 23Ь, при което се получава 1,0 g (92%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 467 (М+).
Пример 24 (8)-4-(8-хинолинилсулфонамидо)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ ·· ····
···
а) Етилов 4-(8-хинолинсулфониламидо)бензоат
Аналогично на пример 10а, 2 g (12 mmol) етилов 4аминобензоат взаимодейства с хлорид на 8-хинолинсулфонова киселина, при което се получават 3,5 g (82%) от продукта съгласно заглавието.
b) 4-(8-хинолинсулфониламидо)бензоена киселина
В 100 ml вода в продължение на 45.min при 95°С се нагряват 3,3 g (9,3 mmol) междинен продукт 24а с 1,6 g (27,8 mmol) калиев хидроксид. След това сместа се неутрализира с оцетна киселина и изпадналата утайка се филтрира на Нуч филтър. Получават се 1,7 g (57%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-(8-Хинолинилсулфонамидо)-Ь1-(3-фенилпропан-
1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1,5 g (4,6 mmol) междинен продукт 24Ь взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 1,2 g (58%) от продукта.
d) (8)-4-(8-Хинолинилсулфонамидо)-М-(3-фенилпропан1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,2 mmol) от междинния продукт, при което се получават 0,8 g от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (d«-DMSO): δ = 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 4,3 (1H), 7,0-7,3 (7H), 7,5 (2H), 7,7 (ЗН), 8,2 (1H), 8,4 (2H), 8,7 (1H), 9,1 • · 4 ·
878-99/ПБ • > · · • · • · ·· (1Н), 9,5 (1Н) и 10,6 (1H) ppm.
Пример 25 (8)-4-(2-Нафтил)тиометил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
а) Метилов 4-(2-нафтилтиометил)бензоат
В 300 ml тетрахидрофуран се разтварят 16,8 g (0,1 mol) тионафт-2-ол и 21,3 g (0,21 mol) триетиламин. При 0°С, се прибавя на капки разтвор от 24 g (0,1 mol) метилов 4-(бромометил)бензоат в 100 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква 2 h. След това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира из норм-хептан, при което се получават 27,2 g (84%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) 4-(2-Нафтилтиометил)бензоена киселина Аналогично на пример 3lb, 25,9 g (42 mmol) от междинния продукт 25а се хидролизират с 2М натриев хидроксид в етанол. Получават се 11,9 g (96%) от продукта съгласно заглавието.
с) (8)-4-(2-Нафтил)тиометил-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 5,7 g (37 mmol) (8)-2-аминоЗ-фенил-1-пропанол взаимодейства с 11 g (37 mmol) от междинния продукт 25Ь. Получават се 9,5 g (60 %) от продукта съгласно заглавието.
878-99/ПБ • · ·· ····
d) (8)-4-(2-Нафтил)тиометил-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 5 g (2,3 mmol) от междинния продукт 25с. Получават се 0,9 g (18%) от продукта съгласно изобретението.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (IH), 3,3 (IH), 4,4 (2H), 4,5 (IH), 7,0-7,9 (16H), 9,8 (IH) и 10,5 (IH) ppm.
Пример 26 (8)-2-Фенокси-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
a) (8)-2-Фенокси-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример Зс, 7,3 g (48 mmol) (8)-2-аминоЗ-фенил-1-пропанол взаимодейства с 10,7 g (50 mmol) 2феноксибензоена киселина. Получават се 17,3 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-2-Фенокси-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 16,1 g (46 mmol) от междинния продукт 26а. Получават се 10,3 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
!H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (IH), 3,2 (IH), 4,5 (IH), 6,7-
7,7 (14H), 8,4 (IH) и 9,4 (IH) ppm.
Пример 27 (8)-4-(2-Нафтилметил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2878-99/ПБ ft ft ft ft ··· ft ft ft ft ft ft · • ••ft ·· • ft ft··· ft ft ft ft ft ft·· ft ft ft ft ft ft ft • ft ···
- 46 ил)бензамид
a) Етилов 4-(2-нафтилметил)амидобензоат
Към 10 g (53 mmol) нафтилоцетна киселина в 150 ml безводен тетрахидрофуран се прибавят 9 g (56 mmol) карбонилдиимидазол и сместа се нагрява 1 h под обратен хладник. След това се прибавят 8,9 g (3 mmol) етилов 4-аминобензоат и сместа отново се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. След това сместа се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с 600 ml вода, при което се утаява продуктът. Получават се 16,6 g (92 %) от продукта съгласно заглавието.
b) 4-(2-Нафтилметил)амидобензоена киселина
Аналогично на пример ЗЬ, 15,2 g (46 mmol) от междинния продукт 27а се хидролизира с литиев хидроксид. Получават се 13,7 g (98%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-(2-Нафтилметил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ол-
2-ил)бензамид
Аналогично на пример 27а, 10,3 g (34 mmol) междинен продукт 27Ь взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получават се 7,9 g (53%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-4-(2-Нафтилметил)амидо-М-(3-фенил-1 -пропан-1 ал-2-ил)бензамид
Аналогично на примерто 21с, се окисляват 7,4 g (17 mmol) от междинния продукт 27с. Получават се 2,1 g (28%) от ·· ·· ♦· ···· ·· ·· • · · · · ···· • ··· · · ··· · a ·· • · · · · · * « ··· · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
878-99/ПБ продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = MS (ESI): m/e = 436 (M+).
Пример 28
4-(Нафт-2-илсулфоксиметил)-Ь1-((8)-3- фенилпропан-1- ал-2-ил)бензамид
a) Метилов 4-(нафт-2-ил-сулфоксиметил)бензоат
Към 13 g (42 mmol) от междинния продукт 25а в 850 ml метанол се прибавят на капки, при 0°С, 25,8 g (42 mmol) оксон разтворен в 300 ml вода. Сместа се разбърква около 1 h. След това се прибавя още около 1 L вода и утаеният продукт се филтрира на Нуч филтър. Получават се 13,2 g (92%) от продукта съгласно заглавието.
b) 4-(Нафт-2-ил-сулфоксиметил)бензоена киселина
Аналогично на пример 3lb, 12,7 g (39 mmol) от междинния продукт 28а се хидролизират с натриев хидроксид в етанол/вода. Получават се 11,5 g (94%) от продукта съгласно заглавието.
c) 4-(2-Нафтил)сулфоксиметил-Ь1-((8)-3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 10,2 g (31 mmol) междинен продукт 28Ь взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получават се 8,7 g (61 %) от продукта съгласно заглавието.
d) 4-(2-Нафтил)сулфоксиметил-М-((8)-3-фенилпропан-1878-99/ПБ • ftft • ft ···· • · • ··· ft··· ·· ft ft · · • · · • ft ·· ftft ft ft ftft • ftft ft ft ft ft ft • ft ft· ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 7,46 g (17 mmol) от междинния продукт 27с. Получават се 4,2 g (55%) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,2 (1H), 4,2 (1H), 4,5 (2H), 7,0-8,1 (16H), 8,8 (1H) и 9,5 (1H) ppm.
Пример 29 (8)-4-(Нафт-2-ил)сулфонилметил-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
a) (8)-4-(Нафт-2-ил)сулфонилметил-Ь1-(фенилпропан-1 ол-2-ил)бензамид
Към 3,45 g (8,1 mmol) (8)-4-нафтил-2-тиометил-Ь1-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид (междинен продукт 25с) в 500 ml метиленхлорид се прибавят на части, при охлаждане, 5,1 g 55%-на (16,1 mmol) 3-хлоропербензоена киселина. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това реакционната смес се промива трикратно с 20%-ен воден разтвор на натриев сулфат. Органичната фаза се суши и се филтрира под вакуум. Получават се 0,5 g (14%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-(Нафт-2-ил)сулфонилметил-М-(3-фенилпропан1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 0,4 g (0,9 mmol) от междинния продукт 29а. Получават се 0,36 g (88%) от
878-99/ПБ • · • · * ·
продукта съгласно заглавието.
*H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,3 (1H), 4,5 (1H), 4,9 (2H), 7,0-7,3 (6H), 7,5 -7,9 (5H), 8,0-8,3 (4H), 8,8 (1H) и 9,5 (1H) ppm.
Пример 30 (8)-2-Фенил-М-(3-фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
a) (8)-2-Фенил-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример За, 2 g (10 mmol) 2фенилбензоена киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол, при което се получават 2,1 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-2-Фенил-Ь1-(3-фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1,0 g (3 mmol) от междинния продукт 30а. Получават се 0,4 g (40%) от продукта.
’H-NMR (CDC13): δ = 2,9 (1Н), 3,0 (1Н), 4,7 (1Н), 5,9 (1Н), 6,9 -7,7 (14Н) и 9,4 (1Н) ррт.
Пример 31 (8)-2-(Е-2-(Нафт-2-ил)етен-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ
a) Етилов 2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)бензоат
В продължение на 20 h се нагряват при 100°С 29,7 g (0,13 mol) 2-винилнафталин, 25 g (0,16 mol) етилов 2бромобензоат, 22,5 ml (0,16 mol) триетиламин, 0,54 g паладиев диацетат и 1,44 g трифенилфосфин в 200 ml ацетонитрил. След това сместа се излива във вода и се екстрахира няколко пъти с етилацетат. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остътъкът се пречистава хроматографски на кизелгел. Получават се 34 g (71 %) от продукта съгласно заглавието.
b) 2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)бензоена киселина
В 200 ml тетрахидрофуран се разтварят 34 g (112,5 mmol) от междинния продукт 31а и взаимодействат с 9,5 g (168,7 mmol) 80%-ен калиев хидроксид, разтворен в 150 ml вода. Сместа се нагрява 10 h под обратен хладник. След това реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с още малко етилацетат и се филтрира на Нуч филтър. Получават се 23,8 g (78 %) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-1Ч-(3-фенилпропан-
1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример Зс, взаимодействат 1 g (3,6
878-99/ПБ ·· ·· • · • ··· • 9
9
9·9999 •9 9
9 9 99 •99 •9, • · • ·· • 9
9
9 mmol) от междинния продукт 3lb и 0,55 g (3,6 mmol) (Б)-2-аминоЗ-фенил-1-пропанол. Получават 1,1 g (75 %) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-М-(3-фенилпропан-
-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на 21с, се окисляват 0,9 g (2,2 mmol) от междинния продукт 31 с. Получават се 0,57 g (66 %) от продукта съгласно заглавието.
MS (ESI): m/e = 405 (М+).
Ппример 32 (8)-2-(Е-2-(3,4-Диметоксифенил)етен-1-ил)-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
а) Етилов 2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)бензоат
Аналогично на пример 31а, 5 g (30,5 mmol) 3,4диметоксистирол взаимодейства с етилов 2-бромбензоат в диметилформамид, при 120°С. Получават се 1,2 g (4%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) 2-(Е-2-(3,4-Диметоксифенил)етен-1-ил)бензоена киселина
Аналогично на пример 31b, с 7 g (22 mmol) междинен продукт 32а се осапунва с 4М натриев хидроксид. Получават се 6,2
878-99/ПБ g (98%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-(2-(3,4-Диметоксифенил)етен-1-ил)-М-(3фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (3,5 mmol) междинен продукт 32Ь взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получават се 1,3 g (90%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-(Е-2-(3,4-Диметоксифенил)етен-1-ил)-М-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,4 mmol) от междинния продукт 32с. Получава се 1 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,2 (1H), 3,8 (6H), 4,5 (1H), 6,9 - 7,6 (12H), 7,8 (2H), 8,8 (1H) и 9,7 (1H) ppm.
Пример 33 (8)-6-Метил-3-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ал
a) (8)-2-Метил-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)-5-нитробензамид
Аналогично на пример Зс, 5 g (27,6 mmol) 2-метил-5нитробензоена киселина взаимодейства с 4,2 g (27,6 mmol) (S)-2амино-З-фенил-1-пропанол. Получават се 7,5 g (87 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-5-амино-2-метил-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)- бензамид
878-99/ПБ
- 53 В 150 ml етанол се разтварят 6,3 g (20 mmol) от междинния продукт 33а и след прибавяне на 0,5 g паладий/въглен (10%) се хидрира. След това сместа се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Получават с 4,9 g от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-6-метил-3-(2-нафтил)амидо-Ь1-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример За, 1 g (3,5 mmol) междинен продукт ЗЗЬ взаимодейства с хлорид на 2-нафтоена киселина. Получават се 1,2 g (78%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-6-метил-3-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,3 mmol) от междинния продукт ЗЗс. Получава се 1,0 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,3 mmol) lH-NMR (di-DMSO): δ = 2,2 (ЗН), 2,8 (1Н), 3,3 (1Н), 4,5 (1Н), 7,0 - 8,2 (13Н), 8,6 (2Н), 8,8 (1Н), 7,7 (1Н) и 10,5 (1H) ppm.
Пример 34 (8)-3-Метил-4-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
a) (S)-3- Метил-Ь1-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)-4-нитробензамид
878-99/ПБ • «
- 54 Аналогично на пример Зс, 5 g (27,6 mmol) З-метил-4нитробензоена киселина взаимодейства с 4,2 g (27,6 mmol) (S)-2амино-3-фенил-1-пропанол. Получават се 7,1 g (82%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-Амино-3-метил-К[-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример ЗЗЬ, се хидрират 7 g (22,3 mmol) от междинния продукт 34а. Получават се 5,6 g (89%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-3-Метил-4-(2-нафтил)амидо-14-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример За, 1 g (3,5 mmol) междинен продукт 34Ь взаимодейства с хлорид на 2-нафтоена киселина. Получават се 1,3 g (83%) от продукта съгласно заглавието.
d) (S)- 3-Метил-4-(2-нафтил)амидо-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,3 mmol) междинен продукт 34с. Получават се 0,95 g (96%) от продукта съгласно заглавието. MS (ESI): m/e = 436 (М+).
Пример 35 (8)-4-Фенилсулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) Етилов 4-фенилсулфонамидобензоат
В 100 ml пиридин се разтварят 5 g (30,3 mmol) етилов 4- |
878-99/ПБ ·· ····
аминобензоат и се смесват при 0°С, на капки, с 4,1 ml (31,8 mmol) хлорид на бензолсулфонова киселина. Сместа се разбърква 3 h. След това сместта се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира из етанол. Получават се 7,3 g (85 %) от продукта съгласно заглавието.
b) 4-Фенилсулфонамидобензоена киселина Аналогично на пример 3lb, 7 g (22,9 mmol) междинен продукт 35а се осапунва с 4М натриев хидроксид при температура на кипене. Получават се 5,9 g (94%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-Фенилсулфонамидо-№-(3-фенилпропан-1 -ол-2ил)бензамид
Аналогично на пример 7а; 2 g (7,2 mmol) междинен продукт 35Ь взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол. Получават с 1,9 g (65%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-4-Фенилсулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,4 mmol) от междинния продукт 35с. Получават се 0,9 g (94 %) от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 4,3 (Ш), 7,0-
7,9 (14H), 8,7 (1H), 9,5 (1H) и 10,6 (1H) ppm.
Пример 36 (8)-2-Метил-5-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ
a) 2-Метил-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)-5-нитробензамид
Аналогично на пример Зс, 5 g (27,6 mmol) 2-метил-5нитробензоена киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол. Получават се 7,5 g (87%) от продукта съгласно заглавието.
b) 5-Амино-2-метил-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример ЗЗЬ, се хидрира 6,3 g (20,4 mmol) междинен продукт 36а. Получават се 4,9 g (86 %) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-2-Метил-5-(2-нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 4b, 1 g (3,5 mmol) междинен продукт 36Ь взаимодейства с хлорид на 2- нафтоената киселина. Получават се 1,2 g (73%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-Метил-5-(2-нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,1 mmol) от междинния продукт 36с. Получават се 0,65 g (66%) от продукта съгласно заглавието.
*H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,0 (ЗН), 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 4,5 (1Н), 6,9-7,5 (8Н), 7,6 - 7,9 (ЗН) 7,9-8,2 (ЗН), 8,3 (1Н), 8,5 (1Н), 9,5 (1Н) и 10,3 (1Н) ppm.
878-99/ПБ ·· ·· ·· ···· • · • ···
- 57 Пример 37 (8)-4-Метил-3-(2-нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
a) 3-Метил-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)-4-нитробензамид
Аналогично на пример Зс, 5 g (27,6 mmol) З-метил-4нитробензоена киселина взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол. Получават се 7,1 g (82 %) от продукта съгласно заглавието.
b) 4-Амино-3-метил-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример ЗЗЬ, се хидрира 7 g (22,3 mmol) междинен продукт 37а. Получават се 5,6 g (89%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-Метил-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 35а, 1,5 g (5,3 mmol) междинен продукт 37Ь взаимодейства с хлорид на 2-нафтоена киселина. Получават се 1,4 g (56%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-4-Метил-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1,1 g (2,3 mmol) междинен продукт 37с. Получават се 1,0 g (92%) от продукта съгласно заглавието.
• ·
878-99/ПБ ····..·..:.··.
........*···*
- 58 ^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,1 (ЗН), 2,9 (1Η), 3,2 (1H), 4,3 (1H), 7,0-8,2 (13H), 8,2 (2H), 8,7 (1H), 9,5 (1H) и 9,8 (1H) ppm.
Пример 38 (8)-6-Метил-3-фенилсулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
a) (Б)-б-Метил-З-фенилсулфонамидо-М-(З-фенилпропан1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 35а, 1 g (3,5 mmol) междинен продукт 36Ь взаимодейства с хлорид на бензолсулфонова киселина. Получават се 1,2 g (83%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-6-Метил-3-фенилсулфонамидо-М-(3-фенилпропан1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,4 mmol) от междинния продукт 38с. Получават се 0,8 g от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (dg-DMSO): δ = 2,0 (ЗН), 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 4,4 (1Н), 6,9-7,8 (13Н), 8,6 (1Н), 9,5 (1Н) и 10,2 (1Н) ppm.
Пример 39 (8)-3-Фенилсулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ • ·· ·· ····
a) (8)-14-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)-4-нитробензамид
Аналогично на пример 10а, 5 g (33 mmol) (8)-2-амино-3фенил-1-пропанол взаимодейства с 6,1 g (33 mmol) 3нитробензоилхлорид. Получават се 9,2 g (93 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-амино-М-(3-фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример ЗЗЬ, се хидрира 9,1 g (30,3 mmol) междинен продукт 39а. Получават се 8,4 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-3-Фенилсулфонамидо-И-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 35а, 1 g (3,7 mmol) междинен продукт 39Ь взаимодейства с хлорид на бензолсулфонова киселина. Получават се 0,72 g (48%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-3-Фенилсулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 0,6 g (1,5 mmol) междинен продукт 39с. Получават се 0,55 g (93 %) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 408 (М+).
Пример 40 (8)-4-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид ·· ····
878-99/ПБ ···
а) 4-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)бензоена киселина
В 100 ml метанол се разтваря 4,5 g (26,4 mmol) 2ацетилнафталин и 4,3 g (26,4 mmol) метилов 4-формилбензоат и се смесват с 16 ml 4М натриев хидроксид. Сместа се разбърква около 1 Ь.След това се прибавя много вода и се разбърква още 72 h. След това сместа се подкислява с концентрирана солна киселина, при което изпада утайка. Тя се филтрира на Нуч филтър и се прекристализира из етанол. Получават се 7,2 g (90%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-(Е-2-нафто-2-ил-1-етенил)-М-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1,2 g (7,6 mmol) (8)-2-аминоЗ-фенил-1-пропанол взаимодейства с 2,3 g (7,6 mmol) от междинния продукт 40а. Получават се 2,1 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-4-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)-М(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 0,7 g (1,65 mmol) междинен продукт 40Ь. Получават се 0,66 g (92 %) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 433 (М+).
Пример 41 (8)-3-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)-И-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
878-99/ПБ
a) 4-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)бензоена киселина
Аналогично на пример 40а, 4,5 g (26,4 mmol) 2ацетилнафталин взаимодейства с 4g (26,4 mmol) 3-формилбензоена киселина. Получават се 7,4 g (93 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-3-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)-М-(-3-фенилпропан-
1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 0,6 g (4 mmol) (8)-2-амино-3фенил-1-пропанол взаимодейства с 1,2 g (4 mmol) от междинния продукт 41а. Получават се 1,5 g (87 %) от продукта съгласно заглавието.
c) (8)-3-(Е-2-Нафто-2-ил-1-етенил)-Ь1-(3-фенилпропан-
-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,3 mmol) от междинния продукт 41Ь. Получават се 0,91 g от продукта съгласно заглавието. MS: m/e = 433 (М+).
Пример 42 (8)-М-(4-Метилтио-1-бутан ол-2-ил )-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
878-99/ПБ
a) (8)-1Ч-(4-Метилтио-1-бутанол-2-ил)-3-(2нафтилсулфонамидо)бензамид
Аналогично на пример 7а, 2 g (3,1 mmol) 3-(2нафтилсулфонамидо)бензоена киселина (междинен продукт 22а) взаимодейства с (8)-2-амино-4-метилтио-1-бутанол, при което се получават 1,6 g (59 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-М-(4-Метилтио-1-бутанол-2-ил)-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1,0 g (2,5 mmol) от междинния продукт 42а. Получават се 0,74 g (75%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 442 (М+).
Пример 43 (8)-4-(2-Нафтил)амидо-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)-Ь1-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) 2-Бромо-4-нитробензоена киселина
При 80°С се нагряват 75 g (0,35 mol) 2-бромо-4φ· фффф
878-99/ПБ
Φ·« • · · • фффф
Φ· ·· • · φ φ φ · • φ φ ·· ·· ффф ффф · φ · нитротолуен, 12 ml Aliquat 336 и 39 g (0,47 mol) натриев хидрогенсулфат в 1,5 L вода. При добро разбъркване, на части, се прибавя 183 g (1,16 mol) калиев перманганат. След това сместа се нагрява под обратен хладник 45 min. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира под вакуум до около 700 ml. Водният разтвор се подкислява с концентрирана солна киселина, при което су утаява продукта. Получават се 45 g (53 %) от продукта съгласно заглавието.
Ь) Етилов 2-бромо-4-нитробензоат
Към 450 ml етанол се прибавят 44,5 g (0,18 mol) от междинния продукт 43а и внимателно се смесват с 45 ml концентрирана сярна киселина. След това сместа се нагрява 4 h под обратен хладник. След това сместа се излива в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хидрогенсулфат и вода, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 50,4 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
с) Етилов 4-нитро-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)бензоат Аналогично на пример 31а, 50 g (0,18 m01) междинен продукт 43b взаимодейства със стирен в диметилформамид при температура на кипене под обратен хладник. Получават се 35 g (65%) от продукта съгласно заглавието.
d) 4-Нитро-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)бензоена киселина Аналогично на пример 3lb, 35 g (0,12 mol) от междинния продукт 43с се осапунват с натриев хидроксид. Получават се 29 g (92 %) от продукта съгласно заглавието.
е) (8)-4-Нитро-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)- N-(3фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 5,6 g (37,1 mmol) (S)-2878-99/ПБ • · • ···
·· ···· • · • ··· • · • ·· ··· · • · ·· ··
амино-З-фенил-1-пропанол взаимодейства с 10 g (37,1 mmol) междинен продукт 43d. Получават се 11,3 g (76 %) от продукта съгласно заглавието.
f) (8)-4-Амино-2-(Е-2-фенилетен-1 -ил)-1Ч-(3фенилпропан-1 -ол-2-ил)бензамид
Хидрират се 10 g (24,9 mmol) от междинния продукт 43е в 20 ml тетрахидрофуран в присъствието на 3 g ранейникел. След това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. След прекристализиране из етанол се получават 6,2 g (69 %) от продукта съгласно заглавието.
g) (8)-4-(2-Нафтил)амидо-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)-М-(3фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 10а·, 1 g (2,7 mmol) междинен продукт 43f взаимодейства с хлорид на 2-нафтоена киселина. Получават се 1,2 g (86 %) от продукта съгласно заглавието.
h) (8)-4-(2-Нафтил)амидо-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 1,0 g (1,9 mmol) междинен продукт 43g. Получават се 0,75 g (76%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 524 (М+).
Пример 44 (8)-3-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(пентан-1-ал-2-ил) бензамид сно
.··..·· .·%:··· .··..··
878-99/ПБ ΖΓ: -:J J ·
a) (8)-3-(2-Нафтил)сулфониламидо-М-(пентан-1-ол-2ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 2 g (6,1 mmol) 3-(2нафтилсулфонамидо)бензоена киселина (междинен продукт 22а) взаимодейства с О,Ь-2-амино-1-пентанол, при което се получават
1,9 g (76%) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-3-(2-Нафтил)сулфониламидо-М-(пентан-1-ал-2ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 1,3 g (3,2 mmol) от междинния продукт 44а. Получават се 1,3 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (ЗН), 1,1-1,9 (4Н), 4,1 (1Н), 7,1-8,1 (10Н), 8,3 (1Н), 8,6 (1Н), 9,4 (1Н) и 10,5 (1Н) ppm.
Пример 45
3-(2-Нафтил)сулфониламидо-М-(бутан-1-ал-2-ил)бензамид
a) 3-(2-Нафтил)сулфониламидо-Ь1-(бутан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 2 g (6,1 mmol) 3-(2нафтилсулфонамидо)бензоена киселина (междинен продукт 22а) взаимодейства с О,Ь-2-амино-1-бутанол, при което се получават
1,3 g (54 %) от продукта съгласно заглавието.
b) 3-(2-Нафтил)сулфонамидо-1Ч-(бутан-1 -ал-2-ил)- бензамид • · • · · ·
878-99/ПБ
- 66 • · ·
Аналогично на пример 21с, се окислява 1 g (2,5 mmol) от междинния продукт 45а. Получават се 0,55 g от продукта съгласно заглавието.
!H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (ЗН), 1,7 (ΙΗ), 1,9 (ΙΗ), 4,1 (1H), 7,1-8,1 (9H), 8,3 (2H), 8,6 (1H), 9,5 (1H) и 10,6 (1H) ppm.
Пример 46
3-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-индол-Зил-пропан-1-ал-
2-ил)бензамид
a) 3-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-индол-3-ил-пропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (3,1 mmol) 3-(2нафтилсулфонамидо)бензоена киселина (междинен продукт 22а) взаимодейства с П,Ь-3-индол-3-ил-пропан-1-ол, при което се получават 0,9 g (60 %) от продукта съгласно заглавието.
b) 3-(2-Нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3-индол-3-ил-пропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21 с, се окисляват 0,8 g (1,6 mmol) от междинния продукт 46а. Получават се 0,71 g (90%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = 497 (М+).
Пример 47 (S) -Ь1-(3-Циклохексилпропан-1-ал-2-ил)-3-(2-нафтил)сулфонамидобензамид • · • · · ·
878-99/ПБ
a) (8)-Ь1-(3-Циклохексилпропан-1-ал-2-ил)-3-(2нафтил)сулфонамидобензамид
Аналогично на пример 7а, 1,5 g (4,6 mmol) 3-(2нафтилсулфонамидо)бензоена киселина (междинен продукт 22а) взаимодейства с (8)-2-амино-3-циклохексил-пропан-1-ол, при което се получават 1,8 g (77 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-Ь1-(3-Циклохексилпропан-1 -ал-2-ил)-3-(2нафтил)сулфонамидобензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 1,4 g (3 mmol) от междинния продукт 47а. Получават се 1,35 g (100 %) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 0,8 -1,9 (13Н), 4,2 (1Н), 7,0-8,1 (10H), 8,2 (1H), 8,6 (1H), 9,3 (1H) и 10,5 (1H) ppm.
Пример 48 (8)-4-Нитро-2-(Е-фенил-1-етенил)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 0,4 g (1 mmol) (8)-4-нитро-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)878-99/ПБ ·· • · ···· • ·
бензамид (междинен продукт 43е). Получават се 0,35 g (88 %) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/e = (М+).
Пример 49 (8)-4-(2-(Нафтилсулфонамидо)метил-Ь1-(3-фенилпропан1 -ал-2-ил)бензамид
a) 4-(2-Нафтилсулфонамидо)метилбензоена киселина Аналогично на пример 4Ъ, 3,8 g (25 mmol) 4- (аминометил)бензоена киселина взаимодейства с хлорид на 2нафталинсулфонова киселина, при което се получават 6,1 g (72 %) от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-4-(2-Нафтилсулфонамидо)метил-М-(3фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 3,1 g (9 mmol) от междинния продукт 49а взаимодействат с (8)-2-амино-3-циклохексилпропан-
1-ол, при което се получават 2,4 g (62 %) от продукта съгласно заглавието.
с) (8)-4-(2-Нафтилсулфониламидо)метил-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аалогично на пример 21 с, се окисляват 1,6 g (3,6 mmol) от междинния продукт 49Ь. Получават се 1,0 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,3 (1H), 4,0 (2H), 4,5 (1H), 7,0-8,5 (17H), 8,8 (1H) и 9,5 (Ш) ppm.
878-99/ПБ • · • ·
- 69 Пример 50 (8)-6-Бромо-3-(2-нафтил)сулфонамидо-1\[-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
a) Етилов 2-бромо-5-нитробензоат
В 55 ml сярна киселина се поставят внимателно 22,9 g (0,1 mol) етилов 2-бромобензоат. След това, при 0°С се прибавят на капки 16,5 ml нитрираща киселина (получена при 0°С от 5,5 ml 98% азотна киселина и 11 ml 97% -на сярна киселина) и сместа се разбърква около 1 h. След това реакционната смес се излива внимателно върху ледена вода. Получената утайка се прекристализира из етанол, при което се получават 17,7 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
b) Етилов 5-амино-2-бромбензоат
В 200 ml ледена оцетна киселина се разтварят 10 g (36 mmol) от междинния продукт 50а и разтворът се нагрява до 80С. След това се прибавят внимателно, на части (бурна реакция) 12g (21,5 mmol) желязо на прах. Получената утайка се филтрира на Нуч филтър и филтратът се концентрира под вакуум. Този остатък се подкислява със солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Получават се 6 g (68%) от продукта съгласно заглавието.
c) Етилов 6-бромо-3(2-нафтил)сулфонамидобензоат
Аналогично на пример 4Ь, 5,5 g (22,5 mmol) междинен продукт 50Ь взаимодейства с хлорид на 2-нафтилсулфонова
878-99/ПБ киселина. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/етанол = 17/3 ) се получават 7 g (72 %) от продукта съгласно заглавието.
d) 6-Бромо-3-(2-нафтил)сулфонамидобензоена киселина Аналогично на пример ЗЬ, се хидролизират 3 g (6,9 mmol) междинен продукт 50с. Получават се 2,5 g (89%) от продукта съгласно заглавието.
e) (8)-6-Бромо-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (2,5 mmol) междинен продукт 50d взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол, при което след хроматографско пречистване (елуент: етилацетат/нормхептан =2/1) се получават 0,87 g (87 %) от продукта.
f) (8)-6-Бромо-3-(2-нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 0,72 g (1,3 mmol) от междинния продукт 50е. Получават се 0,6 g (86 %) от продукта съгласно заглавието.
• ‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 4,5 (1H), 7,0-
8,1 (12H), 8,4 (1H), 8,9 (1H), 9,6 (1H) и 10,8 (1H) ppm.
Пример 51 (8)-4-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1-ал-
2-ил)бензамид
878-99/ПБ
a) Етилов 4-(2-нафтилсулфонамидо)бензоат
Аналогично на пример 4Ь, взаимодействат 10 g (60,5 mmol) етилов 4-аминобензоат и 13,7 g (60,5 mmol) хлорид на 2нафтилсулфонова киселина, при което се получават 13,6 g (64%) от продукта съгласно заглавието.
b) 4-(2-Нафтилсулфонамидо)бензоена киселина
Аналогично на пример ЗЬ, 13,2 g (37,1 mmol) от междинния продукт 51а се хидролизират с литиев хидроксид. Получават се 11,1 g (95 %) от продукта съгласно заглавието.
с ) (8)-4-(2-Нафтил)сулфонамидо-М-(3-фенилпропан-1ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1,5 g (4,6 mmol) от междинния продукт 5lb взаимодействат с (8)-2-амино-3-фенил-1пропанол, при което се получават 1,7 g (81%) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-3-(2-Нафтил)сулфонамидо-Ь1-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 1с, 1,4 g (3 mmol) от междинния продукт 22Ь се окисляват с диметилсулфоксид/анхидрид на трифлуорооцетната киселина. След хроматографско пречистване (елуент: толуен/ацетон 6 1/1) се получават 0,12 g от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,2 (1Н), 4,3 (1Н), 7,0-
8,1 (14H), 8,4 (2H), 8,6 (1H), 9,5 (Ш) и 11,7 (1Н) ppm.
Пример 52 (8)-2-(2-Нафтилметил)-Ь1-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Μ
878-99/ПБ
a) 4,4-Диметил-2-(2-(нафт-2-ил-хидроксиметил)фенил)-
2-оксазолин
Към 25 g (0,14 mol) 4,4-диметил-2-фенил-2-оксазолин и 0,1 g трифенилметан в 400 ml безводен тетрахидрофуран се прибавя на капки, бавно, при -78С 104 ml разтвор на 1,6 М бутиллитий. Сместа се разбърква 1 h. След това се оставя да се затопли до -30°С и се прибавя на капки разтвор от 20,3 g (0,13 mol) 2-нафталдехид в 200 ml безводен тетрахидрофуран. Разбърква се още около 1 h при -20 до -30°С. След това реакционният разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се прехвърля в ледена вода, след това се екстрахира с етер. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Новият остатък се пречиства хроматографски (елуент: норм-хептан/ацетон = 40/3), след което се получават 25,3 g (54 %) от продукта съгласно заглавието.
b) З-Нафт-2-ил-фталид
В смес от 250 ml етанол и 100 ml 1М солна киселина в продължение на 2 h се нагряват 22 g (66 mmol) от междинния продукт 52а, под обратен хладник. След това етанолът се отстранява под вакуум и получената утайка се филтрира на Нуч филтър. Получават се 16,4 g (95 %) от продукта.
c) 2-Нафт-2-ил-бензоена киселина
В смес от 100 ml тетрахидрофуран и 250 ml етанол се
878-99/ПБ
разтварят 16 g (61,5 mmol) от междинния продукт 52Ь и след като се прибави 5 g паладий/бариев сулфат, се хидрира. След това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира из толуен, при което се получават 13,6 g (85 %) от продукта съгласно заглавието.
d) (8)-2-(2-нафтилметил)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 7а, 1 g (3,8 mmol) от междинния продукт 51с взаимодейства с (8)-2-амино-3-фенил-1-пропанол, при което се получават 1,2 g (80%) от продукта съгласно заглавието.
e) (8)-2-(2-Нафтилметил)-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с се окислява 1 g (2,5 mmol) от междинния продукт 5Id. Получават се 1,0 g (89%) от продукта съгласно заглавието.
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1Н), 3,2 (1H), 4,1 (12H),
4,4 (1H), 7,0 - 8,0 (16H), 8,8 (1H) и 9,4 (1H) ppm.
Пример 53
(8)-4-Ацетамидо-2-(Е-2-фенил-1-етенил)-М-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
а) (8)-4-Ацетамидо-2-(Е-2-фенил-1-етенил)-М-(3фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид
В 50 ml тетрахидрофуран се суспендира 1 g (2,7 mmol) at.
··
878-99/ПБ (8)-4-амино-2-(Е-2-фенилетен-1-ил)-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид (междинен продукт 43f) и се смесва при 100°С с 0,25 ml (2,7 mmol) оцетен анхидрид. Сместа се разбърква 16 h. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира из етанол. Получават се 0,78 g (71 %) от продукта съгласно заглавието.
Ь) (8)-4-Ацетамидо-2-(Е-2-фенил-1-етенил)-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окислява 0,65 g (1,6 mmol) от междинния продукт 53а. Получават се 0,5 g (77%) от продукта.
’H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (IH), 3,2 (IH), 4,6 (IH), 7-
7,7 (14H), 8,0 (1Ή), 8,8 (IH), 9,7 (1Н)и 10,1 (IH) ppm.
Пример 54 (8)-3-(8-Хинолинилсулфонамидо)-М-(3-фенилпропан-1ал-2-ил)бензамид
a) (8)-3-(8-хинолинилсулфонамидо)-Ь1-(3-фенилпропан-
-ол-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 10а, 1,2 g (4,6 mmol) (S)-4амино-М-(3-фенилпропан-1-ол-2-ил)бензамид (междинен продукт 39Ь) взаимодейства с хлорид на 8-хинолинсулфонова киселина. Получава се 1 g от продукта съгласно заглавието.
b) (8)-3-(8-хинолинилсулфонамидо)-Ь1-(3-фенилпропанAM
878-99/ПБ
-ал-2-ил)бензамид
Аналогично на пример 21с, се окисляват 0,9 g (1,95 mmol) от междинния продукт 54а. Получават се 0,69 g (77 %) от продукта съгласно заглавието.
lH-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1Н), 3,2 (Ш), 4,3 (1H), 7,0-
7,9 (11H), 8,2 (1H), 8,3 (1H), 8,5 (1H), 8,7 (1H), 9,1 (1H), 9,5 (1H) и
10,2 (1H) ppm.
По аналогичен начин на горните примери се получават още и други съединения съгласно изобретението:
Пример 55 (8)-4-(2-Флуор-4-пиридил-фенил)амидо-М-(3фенилпропан-1 -ал-2-ил)бензамид
^-NMR (CF3COOD): δ = 3,2 (2Н), 4,8 (1Н), 6,7 (1Н),
7,2-8,4 (14Н), 9,0 (2Н) и 11,8 (1Н) ppm.
Пример 56 (8)-2-Флуоро-М-(3-фенилпропан-1-ал-2-ил)-4-(4пиридил)бензамид a ·
878-99/ПБ • · · ·
'H-NMR (CDCI3): δ = 3,3 (2H), 4,95 (1Н), 7,2-7,6 (10Н),
8,2 (1H), 8,7 (1H) и 9,7 (1H) ppm.
Пример 57
М-(Бутан-1-ал-2-ил)-3-(8-хинолинил)сулфонамидобензамид
MS: m/e = 441 (M+).
Пример 58
М-(Бутан-1-ал-2-ил)-4-(8-хинолинил)сулфонамидобензамид
MS: m/e = 397 (M+).
Пример 59
3-(8-Хинолинил)сулфонамидо-М-(пентан-1-ал-2- ил)бензамид
878-99/ПБ
*Н NMR (CDC13): δ = 1,3 (ЗН), 1,75 (2Н), 2,0 (2Н), 4,7
(1Н), 6,55 (1Н), 7,2 -7,7 (6Н), 8,0 (1Н), 8,3 (2Н), 8,7 (широк), 9,1 (1Н) и 9,7 (1Н) ppm.
Пример 60
4-(8-Хинолинил)сулфонамидо-М-(пентан-1-ал-2ил)бензамид
*H-NMR (de-DMSO): δ = 1,2 (ЗН), 1,4 (2Н), 1,75 (2Н),
4,1 (1Н), 7,15 (2Н), 7,5 -7,8 (4Н), 8,3 (1Н), 8,4 -8,7 (ЗН), 9,1 (1Н),
9,3 (1Н) и 10,5 (1Н) ppm.
Пример 61
М-(Пентан-1-ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-2-ил-етен-1 ил)бензамид хидрохлорид
хНС1 ‘Н NMR (dc-DMSO): δ = 0,9 (ЗН), 1,4 (2Н), 1,6 (1Н), 1,8 (1Н), 4,4 (1Н), 7,3-8,5 (9Н), 8,7 (1Н), 8,9 (1Н) и 9,6 (1Н) ppm.
878-99/ПБ ·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · • ··· · · ··· · · ·· ·· ··· · ·· · · · · · • * · · a · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
- 78 Пример 62 (8)-Н-(4-Метилпентан-1-ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-2-илетен-1-ил)бензамид хидрохлорид
’Н NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (ЗН), 1,5-1,9 (ЗН), 4,4 (1Н),
7,4-8,2 (9Н), 8,4 (1Н), 8,8 (1Н), 9,0 (1Н) и 9,7 (1Н) ррт.
Пример 63 (8)-М-(4-Метилтиобутан-1-ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-2-илетен-1-ил)бензамид хидрохлорид
хНС1 JH NMR (d6-DMSO): δ = 2,0 (1Η), 2,3 (1Η), 2,55 (ЗН),
2,7-3,0 (2H), 4,4 (1Н), 7,5-8,5 (10Н), 8,8 (Ш), 9,2 (1H) и 9,7 (1H) ppm.
Пример 64
N-(Бутан-1 -ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-2-ил-етен-1 ил)бензамид хидрохлорид
878-99/ПБ хна ·· ·· ·<·· ··
MS: m/e = 294 (М+).
Пример 65
(8)-Ь1-(3-Фенилпроп-1-ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-4-ил-етен-
1-ил)бензамид
*Н NMR (CDC13): δ = 3,3 (2Н), 5,05 (1Н), 6,55 (1Н), 6,9-
7,8 (13Н), 8,5 (2Н) и 9,8 (1Н) ррт.
Пример 66 (8)-М-(3-Фенилпроп-1-ал-2-ил)-4-(2-пиридил)бензамид
ppm.
Ή NMR (dfi-DMSO): δ = 3,0 (1Н), 3,3 (1Н), 4,5 (1H), 7,1 (1H), 7,25 (3H), 7,35 (1H), 7,9-8,2 (6H), 8,7 (1H), 9,0 (1H) и 9,7 (1H) • · •ft ft···
878-99/ПБ
- 80 Пример 67 (8)-М-(3-Фенилпроп-1-ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-2-ил-етен-
1-ил)бензамид
*Н NMR (CF3COOD): δ = 3,25 (1Н), 3,4 (1Н), 4,9 (1Н) и
7,2-8,8 (16Н) ppm.
Пример 68 (8)-М-(3-Фенилпроп-1-ал-'2-ил)-3(3-пиридилсулфонамидо)бензамид
7,0-7,7 (13Н), 8,8 (1Н) и 10,0 (1Н) ppm.
Пример 69 (8)-2-Метил-М-(3-фенилпроп-1-ал-2-ил)-5-(3пиридилсулфонамидо)бензамид
878-99/ПБ • · 9
- 81 lH NMR (d6-DMSO): δ = 2,0 (ЗН), 2,8 (1H), 3,25 (1H), 4,5 (1H), 6,9 -7,4 (7H), 7,6 (1H), 8,1 (1H), 8,6-8,9 (3H), 9,6 (1H) и 10,5 (1H) ppm.
Пример 70
Н-(Бутан-1-ал-2-ил)-2(Е-2-пирид-2-ил-етен-1 ил)бензамид хидрохлорид
*Н NMR (CDCI3): δ = 1,0 (ЗН), 1,8 (1Н), 2,1 (1Н), 4,8 (1H), 6,5 (1H), 6,9-7,9 (6H), 8,5 (2H) и 9,7 (1H) ppm.
Пример 71 (8)-4-Метансулфонамидо-2-(Е-2-фенилетен-1-ηπ)-Ν-(3 фенилпроп-1-ал-2-ил)бензамид
MS: m/e = 448 (М+).
Пример 72
6-Метил^-(пентан-1-ал-2-ил)-3-(3-пиридилсулфон- амидо)бензамид
878-99/ПБ • · ·· ···
MS: m/e = 375 (М+).
Пример 73 (8)-14-(3-Фенилпроп-1-ал-2-ил)-4-(4-пиридил)бензамид
‘Н NMR (CDC13): δ = 3,35 (2Н), 5,0 (1Ή), 6,8 (1Н), 7,2-
7,9 (11Н), 8,7 (2Н) и 9,75 (1Н) ррт.
Пример 74
М-(Пентан-1-ал-2-ил)-2-(2-пиридилметокси)бензамид х
метансулфонова киселина
X CH3SO3H !Н NMR (CDCI3): δ = 0,9 (ЗН), 1,3 (2Н), 1,7 (1Н), 1,9 (1Н), 4,7 (1Н), 5,3 (2Н), 7,0-7,9 (6Н), 8,2 (1Н), 8,6 (1Н), 8,9 (1Н) и
9,6 (1Н) ррт.
Пример 75 ·♦ ···♦ ·
• 999
9 9
9 9
999
878-99/ПБ
М-(Пентан-1-ал-2-ил)-2-(3-пиридилметокси)бензамид х ·· ·· • · • ··· • · • · · ··· ··
9999
9 99
999
999 9·
99
9999
- 83 метансулфонова киселина
X CH3SO3H
MS: m/e = 312 (М+).
Пример 76
М-(Пентан-1-ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-4-ил-етен-1ил)бензамид
NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (ЗН), 1,4 (2Н), 1,7 (1Н), 2,1 (1Н), 4,5 (1Н), 6,5 (1Н), 6,9-7,8 (6Н), 8,5 (2Н) и 9,7 (1Н) ppm.
Пример 77
М-(Бутан-1-ал-2-ил)-2-(4-пиридилметокси)бензамид
• ·
878-99/ПБ
- 84 lH NMR (CDCI3): δ = 0,8 (ЗН), 1,7 (1Н), 2,0 (1Н), 4,7 (1H), 5,25 (2H), 7,0-7,6 (5H), 8,2 (1H), 8,3 (1H), 8,6 (1H) и 9,6 (1H) ppm.
Пример 78
N-(XeKcaH-l -ал-2-ил)-2-(Е-2-пирид-2-ил-етен-1 ил)бензамид хидрохлорид
MS: m/e = 322 (M+).
Пример 79 (8)-4-(Хинолин-2-ил)тиометил^-(3-фенилпропан-1-ал
2-ил)бензамид x фумарова киселина
ХН NMR (de-DMSO): δ = 2,8-3,0 (1Η), 3,2-3,4 (1Η), 4,5 (1H), 4,6 (2H), 6,6 (2H), 7,0-8,2 (13H), 8,8 (1H) и 9,5 (1H) ppm.
Пример 80
4-(Хинолин-2-ил)тиометил-№(3-пентан-1-ал-2ил)бензамид
878-99/ПБ
*Н NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (ЗН), 1,2-1,9 (4Η), 4,2 (1Н),
4,7 (2Н), 7,3-8,2 (10Н), 8,8 (1Н) и 9,5 (1Н) ppm.
Пример 81
2-(2-Хинолинилметокси)^-(пентан-1-ал-2-ил)бензамид
lH NMR (d6-DMSO): δ = 0,7 (ЗН), 1,2 (2Н), 1,3-1,8 (2Н),
4,3 (1Н), 5,5 (2Н), 7,0-8,0 (9Н), 8,4 (1Н), 8,8 (1Н) и 9,5 (1Н) ppm.
Пример 82
N-(3-neHTaH-1 -ал-2-ил)-4-(7-трифлуорометилхинолин-4ил)тиометил бензамид
878-99/ПБ • · ··· · • ·
lH NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (ЗН), 1,2-1,9 (4H), 4,2 (1Н),
4,6 (2Н), 7,6 (ЗН), 7,9 (ЗН), 8,3 (2Н), 8,8 (2Н) и 9,5 (1Н) ррт.
Пример 83 (8)-4-(Е-2-Изоникотиноил-1 -етенил-Ь1-(3-фенилпропан-
1-ал-2-ил)бензамид х фумарова киселина
(2Н), 7,25 (5Н), 7,75-8,1 (8Н), 8,3 (2Н), 8,8 (2Н) и 9,5 (1Н) ррт.
Пример 84 (8)-4-Метокси-3-(Е-2-фенил-1-етенил)амидо^-(3фенилпропан-1-ал-2-ил)бензамид
lH NMR (d6-DMSO): δ = 2,9-3,1 (1Н), 3,25 (1Н), 4,0 (ЗН), 4,5 (1H), 7,1-7,7 (14H), 8,6 (1H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) и 9,6 (1H) ppm.
Пример 85
4-(Е-2-Изоникотиноил-1-етенил)^-(пентан-1-ал-2ил)бензамид
878-99/ПБ ·· ♦ · 9999
9
JH NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (ЗН), 1,25-2,0 (4H), 4,3 (IH), 7,9-8,2 (8Н), 8,9 (2Н), 9,0 (1Н) и 9,6 (IH) ppm.
Пример 86 (8)-4-Метокси-3-(Е-2-фенил-1-етенил)амидо-М-(пентан1 -ал-2-ил)бензамид
‘Н NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (ЗН), 1,25-2,0 (4Н), 4,0
Ф (ЗН), 4,25 (1Н), 7,1-7,75 (10Н), 8,6 (1Н), 8,75 (1Н) и 9,5 (IH) ppm.
·........
878-99/ПБ ·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · ···· · · ·· · · · · · • · ··· · ·· ··· · · ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··

Claims (16)

1. Бензамидоалдехид с формула (I) (I) и техните тавтомерни и изомерни форми, както и в даден случай техните физиологично поносими соли, където заместителите имат следните значения:
R1 означава фенил, нафтил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, бензотиенил, бензофурил, фурил или индолил, при което ароматните и хетероароматните пръстени могат да бъдат заместени с до три остатъка R4,
R2 означава водород, хлоро, бромо, флуоро, фенил, в даден случай заместен с С1-С4-въглеводороден остатък фенил, -МНСО-С^-Сд алкил, -NHCOPh, -NHCO-нафтил, -NHSO2-Ci.4 алкил, CONH2, СООН, -COO-Ci_4 алкил, -O-Ci_4 алкил, -CO-NH-Ci_4 алкил, NO2 или NH2,
R3 означава С!-С6-въглеводороден остатък, който може да носи още циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов, циклохептилов, индолилов, фенилов, пиридилов или нафтилов пръстен, при което пръстените от своя страна могат да бъдат заместени с един или два остатъка R4, или остатък -SCH3,
R4 означава Ci-C4 алкил, -O-Ci-C4 алкил, OH, Cl, F, Вг, J, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, COO-CrC4 алкил, -NHCO-Ci-C4 алкил, -NHCOPh, -NHSO2-Ci-C4 алкил, -NHSO2-Ph, пиридил, -SO2-Ci-C4 алкил или -SO2Ph,
X означава връзка, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-,
878-99/ПБ * · · • · ·· • · • · ···· ·· • ·· · • ·
-(CH2)m-S-(CH2)o-, -(CH2)m-SO-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2-(CH2)o-, -CH=CH-, -OC-, -CO-CH=CH-> -CH=CH-CO-, -(CH2)m-CO-(CH2)0-, -(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONR5-(CH2)o-, (R5 = H, Cb4 алкил), -(CH2)m-NHSO2-(CH2)0-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH- или в даден случай заместен с остатък R2 фенил, η числото 1 или 2, m числото 0, 1, 2, 3 или 4 и о числото 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Бензамид с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R2 означава водород, СГС4 алкил, метокси, флуоро, хлоро или бромо,
R3 означава -СН2-фенил, -СН2-циклохексил или -СН2индолил, които могат да бъдат заместени с R4 и
Rl, X, n, m и о имат дадените в претенция 1 значения.
3. Бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция
1, за използване за борба с болести.
4. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 като инхибитор на цистеинпротеази.
5. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1, като инхибитор на цистеинпротеази като калпаини и/или катепсини В и L.
6. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на болести, които са причинени от повишена активност на цистеинпротеази.
7. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1, за приготвяне на лекарствено средство за
878-99/ПБ ···· лечение на невродегенеративни заболявания и/или увреждания на невроните.
8. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство против такива невродегенеративни заболявания и/или увреждания на невроните, които са предизвикани от исхемия, травма или масови кръвотечения.
9. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1, за приготвяне на лекарствено средство за лечение на мозъчен удар и/или черепно-мозъчни травми.
10. Изпалзване на бензоамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1, за приготвяне на лекарствено средство за лечение на болестта на Алцхаймер и/или на болестта на Huntington.
11. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1, за приготвяне на лекарствено средство за лечение на епилепсия.
12. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на увреждания на сърцето след сърдечни исхемии, на увреждания на бъбреците след бъбречни исхемии, на увреждания на скелетните мускули, на мускулни дистрофии, на увреждания, които възникват чрез пролиферация на гладки мускули, на коронарни вазоспазми, на церебрални вазоспазми, на катаракти на очите и/или на рестеноза на кръвните пътища след ангиоплостия.
13. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на тумори и техните метастази.
14. Използване на бензамидоалдехид с формула (I)
878-99/ПБ • · · · · · • · · · ·♦ · • · ··· ·· ·· • · · · · ··· ·· • · · · ·· ·· ··· ·· ·· съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1.
15. Използване на бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на имунологични заболявания като възпаления и ревматични заболявания.
16. Лекарствени форми за перорално, парентерално или интраперитонеално приложение, съдържащи най-малко един бензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1.
BG103433A 1996-11-26 1999-05-26 Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза BG103433A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19648793A DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1996-11-26 Neue Benzamide und deren Anwendung
PCT/EP1997/006292 WO1998023581A1 (de) 1996-11-26 1997-11-11 Benzamidoaldehyde und deren anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103433A true BG103433A (bg) 2000-02-29

Family

ID=7812713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103433A BG103433A (bg) 1996-11-26 1999-05-26 Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6251917B1 (bg)
EP (1) EP0944584A1 (bg)
JP (1) JP2001506596A (bg)
KR (1) KR20000057227A (bg)
CN (1) CN1238761A (bg)
AR (1) AR010062A1 (bg)
AU (1) AU742262B2 (bg)
BG (1) BG103433A (bg)
BR (1) BR9713147A (bg)
CA (1) CA2272388A1 (bg)
CO (1) CO4910162A1 (bg)
CZ (1) CZ183399A3 (bg)
DE (1) DE19648793A1 (bg)
HR (1) HRP970637A2 (bg)
HU (1) HUP0000427A3 (bg)
ID (1) ID21781A (bg)
IL (1) IL129603A0 (bg)
NO (1) NO992492D0 (bg)
NZ (1) NZ335542A (bg)
PL (1) PL333505A1 (bg)
RU (1) RU2189973C2 (bg)
SK (1) SK56599A3 (bg)
TR (1) TR199901191T2 (bg)
UA (1) UA51753C2 (bg)
WO (1) WO1998023581A1 (bg)
ZA (1) ZA9710569B (bg)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66767C2 (uk) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
DK1066247T3 (da) * 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
TR200003071T2 (tr) * 1998-04-20 2001-04-20 Basf Aktiengesellschaft Sistein-proteazı önleyici etkiye sahip yeni heterosiklik ikame edilmiş amidler
GB9903861D0 (en) * 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
DE10021246A1 (de) * 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
IL153565A0 (en) * 2000-06-20 2003-07-06 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
BR0115474A (pt) 2000-11-17 2006-01-31 Idenix Cayman Ltd Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
IL162533A0 (en) 2001-12-19 2005-11-20 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
WO2005105732A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
SE0401342D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
KR20110082145A (ko) * 2008-10-21 2011-07-18 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
CN110023304A (zh) 2016-09-28 2019-07-16 布莱德治疗公司 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
WO2018097999A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating protease activity
AU2018289434A1 (en) * 2017-06-23 2020-01-16 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN113999832A (zh) * 2021-11-30 2022-02-01 上海市农业科学院 草菇子实体中性蛋白酶、提取纯化方法及其应用
CN114292833A (zh) * 2021-11-30 2022-04-08 上海市农业科学院 从草菇子实体中提取纯化蛋白酶的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA897514B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
JPH06504547A (ja) 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
EP0624159B1 (en) 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
KR100316865B1 (ko) 1993-10-01 2002-11-29 메렐 파마슈티칼스 인크. 베타-아밀로이드단백질생성억제제
WO1996039194A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TR199901191T2 (xx) 1999-12-21
CA2272388A1 (en) 1998-06-04
KR20000057227A (ko) 2000-09-15
CN1238761A (zh) 1999-12-15
HUP0000427A3 (en) 2001-09-28
SK56599A3 (en) 1999-11-08
CO4910162A1 (es) 2000-04-24
AU5481498A (en) 1998-06-22
JP2001506596A (ja) 2001-05-22
US6251917B1 (en) 2001-06-26
PL333505A1 (en) 1999-12-20
HUP0000427A2 (hu) 2000-05-28
ZA9710569B (en) 1999-05-25
HRP970637A2 (en) 1998-10-31
UA51753C2 (uk) 2002-12-16
NZ335542A (en) 2000-07-28
CZ183399A3 (cs) 1999-08-11
WO1998023581A1 (de) 1998-06-04
DE19648793A1 (de) 1998-05-28
NO992492L (no) 1999-05-25
IL129603A0 (en) 2000-02-29
RU2189973C2 (ru) 2002-09-27
EP0944584A1 (de) 1999-09-29
AU742262B2 (en) 2001-12-20
NO992492D0 (no) 1999-05-25
BR9713147A (pt) 2000-02-08
AR010062A1 (es) 2000-05-17
ID21781A (id) 1999-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103433A (bg) Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза
ES2202663T3 (es) Cetobenzamidas como inhibidores de calpaina.
JP4621351B2 (ja) カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
JP4621350B2 (ja) 複素環置換アミド、その製造および使用
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
KR20010042836A (ko) 신규 치환 아미드, 그의 제조 및 그의 용도
BG63388B1 (bg) Нови заместени с хетероцикъл бензамиди и тяхното използване за лечение на болести
HRP970549A2 (en) Novel piperidineketocarboxylic acid derivatives, their preparation and use
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
SK14512000A3 (sk) Substituované amidy, ich príprava a použitie
MXPA99004555A (en) Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
MXPA00010908A (en) New heterocyclically substituted amides, their production and their use
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00010149A (en) Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití