BG63388B1

BG63388B1 - Нови заместени с хетероцикъл бензамиди и тяхното използване за лечение на болести

Info

Publication number: BG63388B1
Application number: BG103399A
Authority: BG
Inventors: Wilfried Lubisch; Achim Moeller; Hans-Joerg Treiber
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1999-05-12
Publication date: 2001-12-29
Also published as: KR20000057445A; JP2001505889A; ID22490A; HUP0000496A3; AU742732B2; AU5558098A; ZA9710979B; CZ174399A3; TW420666B; HRP970671A2; NO992770D0; CN1239949A; BR9713884A; IL129358A0; US6172072B1; BG103399A; US6436949B1; WO1998025899A1; AR010339A1; SK56699A3

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината. Хетероцикъл бензамидите имат формула, в която R1, R2,R3, R4, R5, X, m и n имат значенията, посочени в описанието.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до заместени с хетероцикъл бензамиди от нов вид и тяхното използване за лечение на болести.

Предшестващо състояние на техниката

Калпаините представляват междуклетъчни протеолитични ензими от групата на така наречените цистеинпротеази и са намерени в много клетки. Калпаините се активират от повишени концентрации на калций, при което се различават калпаин I или μ-калпаин. който се активира от μ-молна концентрация на калциеви йони, и калпаин II или m-калпаин, който се активира от m-молна концентрация на калциеви йони (Р. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Понастоящем има предпоставки и за други още калпаин-изоензими (К. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).

Предполага се, че калпаините играят важна роля в различни физиологични процеси. Към тях принадлежат разцепвания на регулаторни протеини като протеин-киназа С, цитоскелетни протеини като MAP 2 и спектрин, мускулни протеини, разграждане на протеини при ревматоиден артрит, протеини при активирането на тромбоцити, невропептидния метаболизъм, протеини при митозата и други, които са представени в М. J. Barrett et al., Life Sci., 1991, 48, 1659-69 и K.

K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.

При различни патофизиологични процеси са измерени повишени концентрации на калпаин в кръвта, например: исхемия на сърцето (напр. сърдечен инфаркт), на бъбреците или на централната нервна система (напр. удар), възпаления, мускулни дистрофии, катаракти на очите, увреждания на централната нервна система (напр. травма), болест на Alzheimer и т.н. (виж К. К. Wang, по-горе). Предполага се взаимовръзка на тези болести с повишените и трайни междуклетъчни концентрации на калций. Поради това зависещите от калция процеси се преактивират и повече не са в основата на физиологичното регулиране. В съответствие с това едно преактивиране на калпаините може също да предизвика патофизиологични процеси.

Въз основа на това се предполага, че инхибиторите на ензимите калпаин могат да бъдат полезни за лечението на тези болести. Различни изследвания потвърждават това. Така, SeungChyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 и R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 са показали невропротективно действие на инхибитори на калпаин при остри невродегенеративни разстройства или исхемии, каквито настъпват при мозъчен удар. След експериментални травми на мозъка инхибиторите на калпаин подобряват оздравяването от настъпилия дефицит на ефективността на паметта и невромоторните разстройства (К. Е.

Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996, 93,3428-3433), C.

L. Edelstein et al.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, намират протективно действие на инхибиторите на калпаин върху увредените от хипоксия бъбреци. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, са показали благоприятни ефекти на инхибитори на калпаин при сърдечни увреждания, които са предизвикани от исхемия или реперфузия. Тъй като инхибиторите на калпаин потискат освобождаването на Р-АР4-протеин, е предложено потенциално използване като терапевтично средство за болестта на Alzheimer (J. Higaki et al.. Neuron, 1995, 14, 651-59). Също така чрез инхибиторите на калпаин се потиска освобождаването на интерлевкин-ΐα (N. Watanabe et al.. Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Освен това е намерено, че инхибиторите на калпаин показват цитотоксични ефекти върху тумори (Е. Shiba et al., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).

Други възможни приложения на инхибитори на калпаин са представени в К. К. Wang, Trends in Pharmacol.Sc.,1994, 15, 412-18.

Инхибитори на калпаин вече са описани в литературата. Преобладават обаче или необратимите или пептидните инхибитори. Необратимите инхибитори са по правило алкилиращи вещества и имат недостатъка, че в организма реагират неизбирателно или са нестабилни. Така тези инхибитори често показват нежелани странични ефекти като токсичност и са поради това ограничени по приложение или са неизползваеми. Към необратимите инхибитори се причисляват например епоксидите Е 64 (Е. В. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), α-халогенкетоните (H. Angliker et al., J. Med. Chem.,

1992, 35, 216-220) и дисулфидите (R. Matsueda et al., Chem. Lett.

1990, 191-194).

Много познати обратими инхибитори на цистеинпротеази като калпаин представляват пептидни алдехиди, поспециално дипептидни и трипептидни алдехиди като например ZVal-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 1503) и съединенията от ЕР 520336.

Намерени са също пептидни кетонни производни като инхибитори на цистеинпротеази, по-специално на калпаин. Обаче като активни инхибитори са намерени само такива кетони, при които, от една страна, α-разпол ожени напускащи групи предизвикват необратимо инхибиране и,от друга страна, производно на карбоксилна киселина активира кетонната група (виж М. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13; WO 92/12140; WO 94/00095 и WO 95/00535). Обаче от тези кетоамиди и кетоестери досега са описани само пептидни производни като действащи (Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S.

L. Harbenson et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2918-29 и виж по-горе

M. R. Angelastro et al.).

В литературата вече са известни кетобензамиди. Така кетоестерът PhCO-Abu-COOCH_;CH₃ е описан в WO 91/09801, WO 94/00095 и 92/11850. Аналогичното фенилно производно PhCONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCPI₃ обаче е намерено оамо като слаб инхибитор на калпаин (М. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Това производно е описано също в J. Р. Burkhard, Tetrahedron Lett., 1998, 3433-36. Значението на заместените бензамиди обаче досега не е изследвано.

В JP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 и ЕР 520336 са описани изведени от дипептиди алдехиди, при което в тези пептидни инхибитори са вградени наситени карбоциклени пръстени, например циклохексан или наситени хетероциклени пръстени например пиперидин, вместо аминокиселина, с което се получават алдехиди като инхибитори на калпаин от нов вид.

Техническа същност на изобретението

Сега са намерени заместени непептидни хетероциклено заместени бензамидни производни с подобрено действие.

Предмет на изобретението са заместени с хетероцикъл бензамиди с формула (I)

и техните тавтомерни и изомерни форми, както и в даден случай физиологично приемливи соли, в която заместителите имат следните значения:

R¹ означава водород, СГС6 алкил, О-С1-Сб алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH., CN, COOH, COO-C1-C4 алкил, -NHCOC1-C4 алкил, -NHCO-фенил, -CONHR⁸, NHSO2-C!-C₄ алкил, -ΝΗδΟ^-φβΗΗπ, -SO₂-Ci-C₄ алкил или -8О₂-фенил,

R² означава водород, СГС6 алкил, O-Cj-C6 алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN. COOH, СОО-СГС4 алкил, -NHCO-C1-C4 алкил, -NHCO-фенил, -CONHR⁸, NHSO^C^ алкил, -НН8О2-фенил, -SO₂-C!-C4 алкил или -SOi-фенил или

R¹ и R² заедно са верига -СН=СН-СН=СН-, която може да носи още един или два заместителя R⁶,

R³ означава водород, хлоро, бромо, флуоро,

С1-С₆ алкил, фенил, NHCO-C1-C4 алкил, NO₂ или NH₂,

R⁴ означава Ci-C₆ алкил, който може да носи още фенилов, циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов, циклохептилов, индолилов, пиридилов или нафтилов пръстен, който от своя страна е заместен с един или два остатъка R⁷, при което R⁷ е водород, СГС4 алкил, -О-С^Сд алкил, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, COO-C1-C4 алкил, -CONHR⁸, -NHCO-C1-C4 алкил, -NHCO-фенил, -NHSO2-Ci-C₄алкил, -МН8О₂-фенил,- SO₂-Ci-C₄ алкил или -8О₂-фенил,

R⁵ е водород, -CO-OR⁸, -CO-NR⁹R¹⁰,

R12

ИЛИ —CO-NRio—( \j-Ri2

V...../

R⁶ означава водород, С_ГС₆ алкил, -О-С^Сб алкил, ОН,

Cl, F, Br, J, CF₃, NO₂, NH₂, CN. СООН, COO-C_rC₄ алкил,

R⁸ означава водород или Ci-Ce алкил,

R⁹ означава водород, С_ГС₆ алкил, който може да бъде още заместен с фенилов пръстен, който може да носи още един остатък R¹¹ и с —ν' \-R12 / N—R12

R12

R¹⁰ означава водород или Ci-C₆ алкил,

R¹¹ означава водород, Ci-C₆ алкил, -O-Ci-C₆ алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF₃, NO₂, NH₂, CN, COOH, COO-C,-C₄ алкил,

R¹² означава водород или С₀.4-алкилова верига, която може да бъде заместена с фенилов пръстен, който от своя страна може да носи още един или два остатъка R¹¹,

X означава -NH-CO-,'-N=CH-, -СН₂-СН₂-, -СН-СН-, -SO₂-, -СН₂-, -CO- и -СН₂-СО-, η - числото 0, 1 или 2 и m - числото 0, 1 и 2.

Предпочитат се заместени с хетероцикъл бензамиди с формула (I), в която R’ означава водород и R¹, R², R³, R⁴, X, m и и имат горните значения.

Освен това предпочитат се също заместени с хетероцикъл бензамиди с формула (I) съгласно претенция 1, в която R⁵ означава -CO-NR⁹R¹⁰ и R¹, R², R³, R⁴, X, m и η имат горните значения.

Накрая, предпочитат се също заместени с хетероцикъл бензамиди с формула (I) съгласно претенция 1, в която R⁵ означава -CO-OR⁸ и R¹, R², R³, R⁴, X. m и η имат горните значения.

Съединенията с формула (I) могат да се използват като рацемати или като енантиомерни съединения или като диастереомери. Ако са желани енантиомерните съединения, те могат да се получат например като се проведе с подходяща оптично активна основа или киселина класическо разделяне на рацематите на съединенията с формула (I) или на техните междинни продукти. От друга страна, енантиомерните съединения могат да се получат също чрез използване на търговски достъпни съединения, например на оптично активни аминокиселини като фенилаланин, триптофан и тирозин.

Предмет на изобретението са също мезомерни и тавтомерни съединения от съединенията с формула (I), например такива, при които кетонната група от формулата (I) се намира като енолен тавтомер.

Част от новите съединения с формула (I) могат да съдържат основна или киселинна група. В тези случаи съединенията с формула (I) могат да се намират под формата на техните физиологично приемливи соли, които се получават чрез взаимодействие на съединенията с формула (I) с подходяща киселина или основа.

Подходящи киселини за образуване на соли със съединенията с формула (I) съгласно изобретението, които съдържат една основна група, могат да бъдат например солна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, оцетна киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, янтарна киселина, малонова киселина и сярна киселина. Подходящи основи са например калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид, триетиламин, α,α,α-трис(хидроксиметил)метиламин и също други амини.

Получаването на кетобензамидите с формула (I) съгласно изобретението може да се осъществи по различни пътища, които са скицирани в схемите на синтезите 1, 2 и 3.

Естерите на карбоксилните киселини с формула (II) могат да се превърнат в киселини с формула ( III) с киселини или основи като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид във водна среда или в смеси от вода и органични разтворители като алкохоли или тетрахидрофуран, при стайна температура или повишени температури като 25-100°С. Киселините с формула (III) се свързват с производно на ааминокиселина, при което се използват обичайни условия, които са изброени например в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4 Aufl., E5, Kap. V, и C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch.9.

Карбоксилните киселини c формула (III) се превръщат в активирано киселинно производно R'-COOL, при което L представлява напускаща група като CI, имидазол и Nхидроксибензотриазол и след това, при взаимодействие с производно на аминокиселина H₂N-CH(R⁴)-COOR се превръща в производното с формула (IV). Тази реакция се извършва в безводни, инертни разтворители като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид, при температури от -20 до + 25°С.

R⁴

I

COOR

COM!

(IV)

R⁴ λ

соон

R⁴

Z ...// \\ v '')—CONH <R³>n_— _X.COOR8 ii

O (Г) (V)

NR9R10

Производните c формула (IV), които предимно представляват естери, се превръщат аналогично на гореописаната хидролиза в кетокарбоксилните киселини с формула (V). В едно взаимодействие аналогично на реакцията на Dakin-West се получават кетоестери с формула (Г), при което се работи по метода на ZhaoZhao Li et al.. J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. При това карбоксилна киселина като тази с формула (V) взаимодейства с моноестерхлорид на оксаловата киселина при повишена температура (50-1Q0°C) в разтворители като например тетрахидрофуран и след това така полученият продукт взаимодейства с основи като натриев етанолат в етанол при температури от 25-80°С до кетоестер с формула ( I ^съгласно изобретението. Кетоестерите с формула (Г) могат, както е описано по-горе, да се хидролизират до кектокарбоксилни киселини съгласно изобретението.

Взаимодействието до кетобензамиди с формула (Г) се извършва също аналогично на метода на ZhaoZhao Li et al.,(виж по-горе). Кетогрупата във формула (Г) се защищава чрез прибавяне на 1,2-етандитиол при катализа с Люисови киселини, например с боротрифлуоридетерат, в инертни разтворители като метиленхлорид, при стайна температура, при което се получава дитиан. Тези производни взаимодействат с амини R³-H в полярни разтворители, като алкохоли, при температури от 0-80°С, при което се получават кетоамиди с формула (I) (R⁴=NR⁷R⁸).

Схема 2

ОН (III) (VI)

R3

CONH—I (VII)

Ri—X

// .s'

X = O алкил

R3

COOR

X = R⁴ (VID)

CONH

R⁴

Окисление

R¹—X

CONH

(I’) (IX)

Един алтернативен метод е представен на схема 2. Кетокарбоксилните киселини с формула (III) взаимодействат с производни на аминокарбоксилни киселини с формула (VI) (за получаването на съединения с формула (VI) виж S.L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) при обичайните методи на пептидно свързване (виж по-горе Houben-Wevl), при което се получават амиди с формула (VII). Тези алкохолни производни с формула (VII) могат да бъдат окислени до производни на кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно изобретението. За целта могат да се приложат различни обичайни окислителни реакции (виж C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pp. 604 f.) като например окисление no Swern и Swern-аналогични окисления. За предпочитане, работи се с диметилсулфоксид/пиридин-серентриоксид-комплекс в разтворители като метиленхлорид или тетрахидрофуран, в даден случай при добавяне на диметилсулфоксид, при стайна температура или температури от -50 до 25°С (Т.Т.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) или натриев хипохлорид/TEMPO (виж погорс S. L. Harbenson et al.).

α-Хидроксиестерите с формула (VII) (Х=О-алкил) могат да се хидролизират до карбоксилните киселини с формула (VIII), при което се работи аналогично на горните методи, за предпочитане с литиев хидроксид в смеси вода/тетрахидрофуран, при стайна температура. Получаването на други естери или амиди с формула (X) се извършва чрез взаимодействие с алкохоли или амини при вече описаните условия на свързване. Алкохолното производно с формула (IX) може също да се окисли до производни на кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно изобретението.

Алдехидите съгласно изобретението с формула (I) (R⁵= водород) могат да се получат аналогично на схемата на синтеза 3. Производни на бензоената киселина с формула (III) се свързват с подходящи аминоалкохоли с формула (X) до съответните бензамиди с формула (XI). При това се използват обичайни методи на пептидно свързване, които са описани или в С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher 1989, p.972 П)Или в Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie, 4 Aufl., E5, Kap. V. За предпочитане се работи c активирани киселинни производни с формула (III). при което киселинната група СООН се превръща в група COL. L представлява напускаща група като например С1, имидазол или Х-хидроксибензотриазол. Тези активирани киселини след това взаимодействат с амини до амиди с формула(Х1). Реакцията се провежда в безводни, инертни разтворители като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид, при температури от -20 до + 25°С.

Схема на синтеза 3

(XV)

Алкохолните производни с формула (XI) могат да се окислят до алдехидни производни с формула (I) съгласно изобретението. За целта могат да се използват различни обичайни реакции на окисление (виж С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, p. 604 f.) като например Swern и Swern-аналогични окисления (T. Т. Tidwell, Synthesis

1990, 857-70), натриев хипохлорид/ТЕМРО (S. L. Harbenson et al., виж по-горе) или Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). За предпочитане при това се работи в инертни апротни разтворители като диметилформамид, тетрахидрофуран или метиленхлорид с окислителни средства като DMSO/пиридин х SO₃ или DMSO/ оксалилхлорид при температури от -50 до +25°С.

Алтернативно, бензоена киселина с формула (III) може да взаимодейства с производни на аминохидроксамови киселини с формула (XIII) до бензамиди с формула (XIII). При това реакцията се провежда по същия начин както при получаването на съединения с формула (XI). Хидроксамови производни с формула (XIII) се получават също от защитени аминокиселини с формула (XII) чрез взаимодействие с хидроксиламин. При това и тук се използва вече описаният метод за получаване на амиди. Отцепването на защитната група Y², например Вос, се осъществява по обичаен начин, например с трифлуороцетна киселина в метиленхлорид. Така получените бензамидхидроксамови киселини с формула (XIV) могат да бъдат превърнати в алдехиди с формула (I) съгласно изобретението чрез редукция. За целта се използва например литиевоалуминиев хидрид като редукционно средство, при температури от -60 до 0°С, в инертни разтворители като тетрахидрофуран или етер.

Аналогично на последния метод могат да се получат също производни на бензамидкарбоксилни киселини или киселинни производни като естери или амиди с формула (XV), които също чрез редукция могат да се превърнат в алдехиди с формула (I) съгласно избретението. Тези методи са изброени в R. С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, p. 619-26.

Синтезата на естери на карбоксилни киселини с формула (II), съотв. на карбоксилни киселини с формула (III) са частично вече описани или се получават съответно на обичайни химически методи.

Така, предшествениците с формула (II) на пиримидоните с формула (I) (X = -NH-CO-) могат да се получат от съответните анхидриди на изатова киселина (виж С. К. Reddy et al., Ind. J. Chem., 1987, 26B, 882) или директно от производни на 2-аминобензоеиа киселина при взаимодействие с фенилизоцианати (виж С. М. Gupta et al., Ind. J. Chem. 1968, 6B, 621; Chech. 128, 433 (CA 70 115176).

Чрез кондензация на орто-аминобензамиди с формалдехидни еквиваленти могат да се получат аналогичните пиримидони (виж (I) съотв. (II), Х= -NH=CH-) (виж В. Denis et al., J. Med. Chem. 1985, 24, 531; H. Suesse et al., J. Prakt. Chem. 1984, 326, 1027).

Имиди (X= -CO-, съотв. -CH₂-CO-) могат да се синтезират от съответните анхидриди на дикарбоксилни киселини (виж J. М. Chapmen et al., J. Med. Chem, 1983, 26, 237; K. Pinney et al.. J. Org. Chem., 1991, 56. 3125; IY. Imai et al., Nippon Kagaku Kaishi 1975, 2954 (CA 84 105522)). Фталазиноните (X= -CH=N-) могат да се получат от фенилхидразини и орто-заместени производни на бензоена киселина (виж: J. Е. Francis et al., Can. J. Chem. 1982, 60, 1214). Лактами (X= -CH₂-; -CH₂-CH₂-) ce получават например от имиди чрез редукция (виж J. Brewster et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 501; GB 2204579; R. Sato et al.. Bull. Chem. Soc. Jpn; 1988, 61, 2238).

Получените съгласно настоящото изобретение кетобензамиди с формула (I) представляват инхибитори на цистеинпротеазите, по-специално цистеинпротеази като калпаин I и II и катепсин В съответно L.

Инхибиращото действие на кетобензамидите с формула (I) се доказва с обичаен за литературата ензимен тест, при което като мярка за действието се определя концентрацията на инхибитора, при която се инхибира 50% от ензимната активност (= 1С₅₀). Отчасти се получава също Кц-стойност. Кетобензамидите с формула (I) са изпитани по този начин за инхибиращо действие върху калпаин I, калпаин II и катепсин В.

Катепсин В-тест

Инхибирането на катепсин В се определя аналогично на метода на S.Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40.

Към 88 μΐ катепсин В (катепсин В от човешки черен дроб (Calbiochem), разреден до 5 единици в 500 μΜ буфер) се прибавят 2 μΐ инхибиращ разтвор, получен от инхибитора и DMSO (крайни концентрации: 100 μΜ до 0,01 μΜ). Тази смес се инкубира предварително 60 min при стайна температура (25°С) и след това се започва реакцията чрез прибавяне на 10 μΐ 10 mM Z-Arg-ArgpNA (в буфер с 10% DMSO). Реакцията се проследява 30 min при 405 пМ в прибор за отчитане на микротитърни плаки. От максималните повишения се определят след това 1С₅₀.

Калпаин I и II тест

Изпитването на инхибиращите свойства на инхибитори. на калпаин се извършва в буфер с 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 М NaCl; 1 mM дитиотреитол: 0,11 тМ СаС1₂, при което се използва флуорогенен калпаин-субстрат Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM разтворен в DMSO, Bachem/Швейцария) (Sasaki et al., J. Biol. Chem. 1984, vol.259, 12489-12494). Човешки μ-калпаин се изолира от еритроцити при позоваване на методите на Croall и DeMartino (ВВА 1994, vol. 788, 348-355) и Graybill et al., (Biorg & Med. Lett. 1995, vol.5, 387-392). След няколко хроматографски етапа (DEAEсефароза, фенилсефароза, Superdex 200 и Blue-Sepharose) ензимът се получава с чистота < 95 %, преценена по SDS-PAGE, Westernблотанализ и М-терминално секвенциониране. Флуоресценцията на разпадния продукт 7-амино-4-мегилкумарин (АМС) се проследява в Spex-Fluorolog Fluorimeter при λ_βχ = 380 nm и λ_βιη = 460 nm. В област на измерване от 60 min разпадането на субстрата е линейно и автокаталитичната активност на калпаина е минимална, ако опитите се провеждат при температури от 12°С (виж Chatterjee et al., 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol 6, 1619-1622). Инхибиторите и калпаиновият субстрат се приготвят в опитна проба като DMSO-разтвор, при което DMSO в крайната концентрация не трябва да превишава 2 %.

В типична опитна проба се прибавят 10 μΐ субстрат (250 μηι крайно) и след това 10 μΐ μ-калпаин (2 μΒ/ιπΙ крайно, т.е. 18 пМ) в кювета от 1 ml, която съдържа буфер. Разпадането на субстрата с посредничеството на калпаин се измерва в продължение на 1 5 до 20 min. След това се прибавят 10 μΐ инхибитор (50 до 100 μΜ разтвор в DMSO) и се измерва инхибирането на разпадането в течение на още 40 min. Кг стойностите се определят съгласно обичайното равенство за обратимо инхибиране т.е. К = I (v₀/Vj) - 1; при което I = концентрацията на инхибитора, v₀ = началната скорост преди прибавяне на инхибитора; Vj = скоростта на реакцията в равновесие.

Калпаинът е вътреклетъчна цистеинпротеаза. Инхибиторите на калпаин трябва да преминат клетъчната мембрана, за да препятстват разграждането на вътреклетъчни протеини от калпаина. Няколко познати инхибитори на калпаин като например Е 64 и леупептин само слабо преодоляват клетъчните мембрани и в съответствие с това показват, макар че представляват добри инхибитори на калпаина. само слабо действие в клетките. Цел е да се намерят съединения с по-добра проходимост през мембраните. Като доказателство за проходимостта на мембраната ог инхибитори на калпаина се използват човешки тромбоцити.

Разграждане на тирозинкиназа ррбОзгс в тромбоцити с посредничеството на калпаин

След активиране на тромбоцити, тирозинкиназа pp60src се разпада от калпаин. Това е изследвано обстойно от Oda et al., J. Biol. Chem., 1993, vol. 268. 12603-12608. При това е показано, че разпадането на pp60src може да бъде инхибирано от калпептин, един инхибитор на калпаин. Въз основа на тази публикация се изследва клетъчната ефективност на новите вещества. Прясна, човешка, смесена с цитрат кръв се центрофугира 15 min при 200 g. Богатата на тромбоцити плазма се обединява и се разрежда с тромбоцитен буфер 1:1 (тромбоцитен буфер: 68 mM NaCI, 2,7 тМ КС1, 0,5 тМ MgCl₂ х 6 Н₂О. 0.24 тМ NaH₂PO₄ х Н₂О, 12 тМ ХаНСОз, 5,6 тМ глюкоза. 1 тМ EDTA, pH 7,4). След етап на центрофугиране и промиване с тромбоцитен буфер, тромбоцитите се довеждат до 10 клетки/ml. Изолирането на човешките тромбоцити се извършва при стайна температура.

В опитната проба, изолирани тромбоцити (2 х 10⁶) с различни концентрации на инхибитори (разтворени в DMSO) се инкубират предварително 5 min при 37°С. След това се извършва активиране на тромбоцитите с 1 μΜ йонофор А23187 и 5 тМ СаС1₂. След 5 min инкубация тромбоцитите се центрофугират за кратко при 13000 об/мин и пелетата се поема в SDS-буфер за проби (SDS буфер за проби: 20 mM Tris-HCl, 5 тМ EDTA, 5 тМ EGTA, 1 тМ DTT. 0,5 тМ PMSF, 5 pg/ml леупептин, 10 рт пепстатин. 10% глицерин и 1% SDS). Протеините се разделят на 12 %-еп гел и pp60src и нейните 52-kDa и 47 kDa разпадни продукти се идентифицират чрез Western-блотинг. Използваните поликлонални заешки антитела анти-Cys-src (pp60^c'^src) се получават от фирма Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Тези първични антитела се доказват с HRP-свързано второ антитяло от коза (Boeringer Mannheim. FRG). Провеждането на Westernблотинг се осъществява по известни методи.

Количественото определяне на разпадането на pp60src се извършва дензитометрично. при което като контроли се използват неактивиряни (контрола 1: няма разпадане) и обработени с йонофор и калций тромбоцити (контрола 2: отговаря на 100% разпадане). ЕН₅₀-стойността отговаря на концентрацията на инхибитори, при която интензитетът на цветната реакция на 60kDa ивица отговаря на стойността на интензитета на контрола 1 плюс контрола 2_?раздслена на две.

Допуска се, че калпаинът играе също роля в апоптозната смърт на клетката (Μ. К. Т. Squier et al., J. Cell Physiol. 1994, 159, 229-237: T. Patel et al., Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Поради това, в друг модел, в човешка клетъчна линия.се предизвиква клетъчна смърт с калций в присъствието на калциев йонофор. Калпаиновите инхибитори трябва да достигат в клетката и там да потискат калпаина да препятства предизвиканата клетъчна смърт.

Клетъчна смърт на NT2 клетки с посредничеството на калций

В човешка клетъчна линия NT2 чрез калций в присъствие на йонофор А 23187 се предизвиква клетъчна смърт. 10’ клеткиямка се поставят на микротитърни плаки 20 h преди опита. След този период клетките се инкубират с различни концентрации от инхибиторите в присъствието на 2.5 μΜ йонофор и 5 тМ калций. Към реакционната смес след 5 h се прибавят 0.05 ml ХТТ (Cell Proliferation Kit II. Boeringer Manheim). Оптичната плътност се определя след прибилизително 17 11, съгласно данните на производителя, в Easy Reader EAR 400. Firma SLT. Оптичната плътност, при която половината от клетките са мъртвите изчислява от двете контроли с клетки без инхибитори. които са инкубирани в отсъствието и присъствието на йонофор.

При редица неврологични болести или психични разстройства настъпва повишена глутаматна активност, която води до състояния на свръхвъзбуда или токсични ефекти в централната нервна система (ЦНС).

Вещества, които инхибират ефекти с медиатор глутамат, могат въз основа на това да се използват за лечение на тези болести. Глутамат-антагонистите, към тях принадлежат поспециално също NMDA-антагонистите, съотв. техните модулатори и АМРА-антагонистите, са подходящи за терапевтично приложение като средства против невродегенеративни заболявания (хорея Huntington и Паркинсоновата болест), невротоксични смущения след хипоксия, аноксия или исхемия, както настъпват след удар или също като антиепилептици, антидепресивни средства и анксиолитици (виж Arzneim. Forschung 1990, 40. 511514; TIPS, 1990, 11,334-338 и Drugs of the Future 1989, 14 (1 1), 1059-1071).

Чрез интрацеребрално приложение на възбуждащи аминокиселини (=EAA=Excitatotv Amino Acids) се предизвиква такова силна свръхвъзбуда. че тя за кратко време води до гърчове и смърт на животните. Чрез системно, напр. перитонеално прилагане на централно действащи ЕАА-антагонисти тези симптоми се потискат. Тъй като излишното активиране на ЕААрецепторите на централната нервна система играе значителна роля в пагогенезата на различни неврологични заболявания. от доказания in vivo ЕАА-антагонизъм могат да се правят заключения за терапевтичната приложимост на веществата срещу такива заболявания на ЦНС. Към тях се отнасят между другото фокални и глобални исхемии. травми, епилепсии както и различни невродегенеративни заболявания като хорея Huntington. Паркинсоновата болест и др.

Вече е показано също, че инхибитори на калпаин в клетъчни култури показват протективно действие срещу предизвикана от ЕАА клетъчна смърт. (Н. Cauer et al.. Brain Reserch 1993. 607. 354-356: Yu Cheg and A. Y. Sun. Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Получените в настоящата заявка инхибитори на калпаин са по изненадващ начин активни дори срещу предизвикани от ЕАА (напр. NMDA или АМРА) гърчове и сочат за терапевтично приложение при гореспоменатите заболявания на ЦНС.

Индуцирана от глутамат клетъчна смърт на кортикални неврони

Опитът се провежда както при Choi D. W., MaulucciGedde Μ. A. and Kriegstein A. R. (1987) Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture, J. Neurosci., 1989, 7, 357-368.

От миши ембриони на 15 дни се препарират кортикалните половини и отделните клетки се получават по ензимен път (трипсин). Тези клетки (глиа и кортикални неврони) се посяват върху 24-ямкови плаки. След три дни (наслоени с ламинин плаки) или седем дни (наслоени с орнитин плаки) се провежда митозна обработка с FDL' (5-фл\ор-2-дезоксипиридин). 15 дни след препарирането на клетките, чрез прибавяне на глутамат (15 min) се предизвиква клетъчна смърт. След отстраняване на глутамата се прибавят калпаин-инхибиторите. 24 h по-късно, чрез определяне на лактатдехидрогеназата (LDH) в остатъка от клетъчната култура се получава увреждането на клетките.

Бензамидите с формула (I) представляват инхибитори на цистеинпротеази като калпаин I съотв. II и катепсин В съотв. L и поради това могат да се използват за лечение на болести, които са свързани с повишена ензимна активност на ензими калпаин или ензими катепсин. Те са подходящи следователно да служат за лечение на невродегенеративни заболявания. които настъпват след исхемия, травми и масови кръвотечения, и за невродегенеративни заболявания като мултиплена инфаркт-деменция. Алцхаймерова болест и болест на Huntington и освен това за лечение на сърцето след сърдечни исхемии. увреждане на бъбреците след бъбречни исхемии, увреждане на скелетната мускулатира. мускулни дистрофии, увреждания, които възникват чрез пролиферация на гладкомускулни клетки, коронарни съдови спазми, мозъчен вазоспазъм. катаракти на очите, рестеноза на кръвния поток след ангиопластия.

В допълнение към това, бензамидите с формула (I) могат да бъдат полезни за хемотерапия на тумори и техните метастази и да служат за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1. както и при възпаления и ревматични заболявания.

Лекарствените препарати съгласно изобретението съдържат освен обичайните помощни средства за лекарствени средства и терапевтично активно количество от съединение с формула (I).

За локално външно приложение, например прахове, мази или спрейове, активните вещества могат да се съдържат в обичайните концентрации. По правило, активните вещества се съдържат в количество от 0.001 до 1 тегл.%, за предпочитане 0,01 до 0.1 тегл.%.

При вътрешно приложение препаратите се използват в единични дози. В една единична доза се дават по 0,1 до 100 mg на килограм тегло. Препаратите могат да се прилагат ежедневно в една единствена или няколко дози според вида и тежестта на заболяванията.

Съответно на желания начин на приложение, лекарствените форми съгласно изобретението съдържат освен активното вещество и обичайните галенични носители и помощни средства. За локално външно приложение могат да се използват фармацевтично-технически помощни вещества като етанол, изопропанол, оксетилирано рициново масло, оксетилирано хидрирано рициново масло, полиакрилови киселини, полиетиленгликол, полиетиленгликолстеарат, етоксилирани мастни алкохоли, парафиново масло, вазелин и ланолин. За вътрешно приложение са подходящи например млечна захар, пропиленгликол, етанол, нишестета, талк и поливинилпиролидон.

Освен това могат да се съдържат още антиокислители като токоферол и бутилхидроксианизол както и бутилхидрокситолуол. подобряващи вкуса добавки, стабилизиращи, емулгиращи.

и хлъзгащи средства.

Съдържащите се освен активното вещество в препарата вещества, както и прилаганите при получаване на фармацевтичните препарати вещества трябва да бъдат токсикологично безопасни и да са съвместими със съотвеното активно вещество. Получаването на лекарствените форми се извършва по обичаен начин, например чрез смесване на активното вещество с другите обичайни носители и разредители.

Лекарствените форми могат да се прилагат по различни начини на приложение например перорално, парентерално като х венозно чрез вливания, подкожно, перитонеално и топично. Така, възхможни са лекарствени форми като таблети, емулсии, инфузионни и инжекционни разтвори, пасти, мази, гелове. кремове, лосиони, прахове и спрейове.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

2-(4-(N-(S)-3-Фенил пропан-1-ал-2-ил )карбамоилфенил )бензо|^]фталимид

а) 2-(4-Етоксикарбонилфенил)бензо[§]фталимид

В 50 ml норм-бутанол в продължение на 16 h при 90°С се нагряват 10 g (50 mmol ) анхидрид на нафталин-2,3дикарбоксилна киселина и 8.3 g (50 mmol) етилов 3-аминобензоат.

Реакционната смес се оставя да се охлади и след това получената утайка се филтрира на водна помпа. Добив: 8.4 g (48 %).

b) 2-(4-Карбоксифенил)бензо[я]фталимид

7,6 g (22 mmol) от междинното съединение 1а се разтварят в 100 ml етанол и след прибавяне на 50 ml натриев хидроксид се разбърква 16 h при стайна температура. Органичният разтворител се отстранява под вакуум и водният остатък се подкислява със солна киселина. Отделената при това утайка се филтрира на Нуч филтър. Добив: 7.2 g (100 %).

c) 2-(4-(N-(S)-3-Фенилпропан-1-ол-2-ил)карбамоилфенил)бензо[е]фталим ил

Към 2.4 g (7.5 mmol) от междинния продукт lb и 1.1 g (7,5 mmol) (З)-З-фенилаланинол в 50 ml безводен метиленхлорид се прибавят едно след друго 1.9 g (18,8 mmol) триетиламин. 25 ml диметилсулфоксид и 0.34 g (2.5 mmol) 1 -хидроксибензотриазол (НОВТ). След това се прибавят при 0°С 1,4 g (7,5 mmol) 3-(3диметиламинопропил)-1 -етилкарбодимидхидрохлорид (EDC). Сместа се разбърква 1 h при 0°С и след това 16 h при стайна температура. След това органичният разтворител се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с 500 ml вода. Утайката се отделя на Нуч филтър и се пречиства чрез хроматография (елуент: метиленхлорид/метанол/триетила.мин=3/1/1, при което се получават 1,0 g (30%) от продукта.

d) 2-(4-(\-(8)-3-фенилпропан-1-ал-2-ил)карбамоилфенил)бензо^]фталимид

Към 0,8 g (1,8 mmol) от междинния продукт 1с и 0,73 g (7.2 mmol) триетиламин в 20 ml безводен диметилсулфоксид се прибавят при стайна температура 1,15 g (7.2 mmol) пиридинсерентриоксид-комплекс. разтворен в 20 ml диметилсулфоксид. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура.. Реакционната смес се излива в 500 ml вода и утайкате се отделя на Нуч филтър. Добив : 0,7 g (89%).

^JH XMR (d₆-DMSO): δ = 3.0 (ΙΗ), 3,3 (ΙΗ), 4.5 (1H), 7.18,4 (13H), 8,6 (2H), 9.0 (1H) и 9.6 (1H) ppm.

Пример 2

6,7-Диметокси-3-(4-(Х-(8)-3-фенилпропан-1-ал-2и л) к a p б а м o и л ф е н и л) имидион /'-СНО

CONH (j

Н₃СС\

I Н₃СО' '

а) 6,7-Ди.метокси-3(4-еюксикарбонилфенил)бензопиримидион

Към 17 g (80.5 mmol) метилов 2-амино-4,5-диметоксибензоат и на върха на шпатулата 4-диметиламинопиридин в 250 ml безводен диметилформамид се прибавят при стайна температура, на порции, 15,4 g (80,5 mmol) 4-етоксикарбонилфенилизоцианат. След това сместа се разбърква 1 h при 100°С. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се нагрява на 180°С.

Реакционната смес изкристализира след известно време. След това твърдото вещество се обработва с ацетон и се филтрира на Нуч филтър. Твърдото вещество се прекристализира още веднъж из диметилформамид. при което се получават 21.5 g (73 %) от продукта.

b) 3-(4-Карбоксифенил )-6.7-дим етоксибензопиримидион

В 100 ml тетрахидрофуран се суспендира 21.5 g (5 8 mmol) от междинното съединение 2а и взаимодейства с 5.6 g (0.32 mol) литиев хидроксид,разтворен в 300 ml вода. Сместа се разбърква 2 h при стайна температура. След това реакционният разтвор се подкислява с 15 ml ледена оцетна киселина и органичният разтворител се отстранява под вакуум. Отделената при това утайка се филтрира на Нуч филтър, при което се получават 20.3 g (100°о) от продукта.

c) 6.7-Диметокси-3-(4-(Х-(8)-3-фенилпропан-1-ол-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион g (5.8 mmol) междинно съединение 2Ь взаимодейства аналогично на пример 1с в смес от разтворители от диметилформамид и диметилсулфоксид. Добив: 2,3 g (83%).

d) 6,7-Диметокси-3-14-(\-(8)-3-фенилпропан-1-ал-2ил)карбамоилфенил)бензопири ми д йон

2,1 g (4,4 mmol) междинно съединение се окислява аналогично на пример Id. Добив: 0.65 g (35%).

MS: m/e 473 (Μ*).

Пример 3

2-(4-Метил-3-(Х-(8)-3-фенилпропан-1-ал-2-ил)карбамоилфенил)бензо[^]фталимид

X ^Х Ч '

I о CONH СНО

X— —СН₃

a) 2-Метил-5-ни rpo-X-((S)-3-фенилпропан-2-ил-З-ол)бензамид

Към 5 g (27.6 mmol) 2-метил-5-нитробензоена киселина и 4,2 ml (30,4 mmol) триетиламин в 70 ml безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки, при 0°С, 2,6 ml (27.6 1 mmol) етилов естер на хлоромравчената киселина,разтворен в 30 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква 1 h при стайна температура. След това се прибавят 4,2 g (27,6 mmol) (S)-3фенилаланинол и сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и оцетна киселина. Органичната фаза се промива още с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода, разредена солна киселина и отново с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва още с етер и се филтрира на Нуч филтър. Получават се (7,5 g (87%) от междинното съединение.

b) 5-Амино-2-метил-Х-((8)-3-фенилпропан-2-ил-3-ол)бензамид

В 200 ml етанол, тетрахидрофуран (3/1 ) се разтваря 6,3 g (20 mmol) от междинното съединение За и след прибавяне на 0.5 g паладий върху въглен (10%-ен) се хидрогенира. След това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва още с етер и се филтрира на Нуч филтър. Добив: 4,9 g (86%).

c) 2-(4-Метил-3-(М-(8)-3-фенилпропан-1-ол-2ил)карбамоилфенил)бензо[е]фталимид

0.76 g ¢4 mmol) междинно съединение ЗЬ взаимодейства аналогично на пример 1а с анхидрид на нафталин-2.3дикарбоксилна киселина, при което се получават 0,59 g (48%) от продукта.

d) 2-(4-.Метил-3-(X-(S)-3-фенил пропан-Надв- ил )карбамоилфенил)бензо[д]фталимид

0,42 g (0.9 mmol) междинно съединение Зс се оксилява аналогично на пример Id. Добив: 0.34 е (81%).

^-NMR (d.-DMSO): δ = 2.2 (ЗН). 2,8 (1Н), 3.4 (1Н). 4.7 (1H), 7,1-7,6 (8H), 7.8 (2H). 8.3 (2H-. 8,6 (2H), 8,8 (1H) и 9.7 (1H) ppm.

Пример 4

2-(4-(\-(S )-3-фенил пропан-1-ал-2-ил )карбамоилфе ни л)метилбензо^]фтали.мид

CONH

a) 2-(4-Етоксикарбонилфенил)метилбензо[^]фталимид При стайна температура, в продължение на 15 min се разбъркват 1,7 g (10 mmol) хидрохлорид на етилов 4аминометилбензоат и 2.0 g (20 mmol) триетиламин в 25 ml PEG400. След това се прибавят 2 g (10 mmol) анхидрид на 2.3нафталиндикарбоксилна киселина и сместа се нагрява 2 h при 100°С. След това реакционната смес се прибавя към вода и утайката се отделя на Нуч филтър. Получават се 2,3 g (68%) от междинното съединение.

b) 2-(4-Карбоксифенил).метилбензо^]фталимид g (5.8 mmol) междинно съединение 4а се осапунва аналогично на пример lb. Добив: 1.9 g (98%).

c) 2-(4-(\-(8)-3-Фенилпропан-1-ол-2ил)карбамоилфенил) метил бе нзо[е1фталимид

1.3 g (4 mmol) междинно съединение 4Ь взаимодейства аналогично на пример 1с. Добив: 0.65 g (3 5%).

d) 2-(4-(N-(S )-3-Фенил пропан-1-ал-2ил )карба мои л фенил) метил бензо [§]фталимид

0,33 g (0,7 mmol) междинно съединение 4с се окислява аналогично на пример Id. Добив: 0,3 g (97%).

MS (ESI): me - 462 (Μ^-).

Пример 5

3-(4-(N-(S )-3-Фенил προ пан-1-ал-2-ил)карбамоил фенил) нафто[с] пиримид йон

a) 3-(4-Етоксикарбонилфенил)нафто[с] пиримид йон В 30 ml тетрахидрофуран в продължение на 4 h под обратен хладник се нагряват 1.4 g (7 mmol) етилов 3аминонафтоат, 1,34 g (7 mmol) 4-етоксифенилизоцианат и на върха на шпатулата 4-диметиламинопиридин. След това сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се нагрява с етанол и утайката се филтрира на Нуч филтър. Добив: 1,7 g (67%).

b) 3-(4-Карбоксифенил)нафто[с]пиримидйон

Към 30 ml тетрахидрофуран се прибавя 1,6 g (4,4 mmol) от междинното съединение 5а. смесва се с 0,8 g (28.9 mmol) литиев хидроксид,разтворен в 30 ml вода, 12 ml 2 ml 2М натриев хидроксид и 30 ml етанол и се разбърква 1 h при стайна температура. Органичният разтворител се отдестилира под вакуум, оставащата водна фаза се разрежда и с разредена солна киселина се довежда до кисело pH около 2-3. Утайката се филтрира на Нуч филтър, при което се получават 1,4 g (96 %) от продукта.

c) 3-(4-(N-(S)-3-Фенил пропан-1-ол-2ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

1,3 g (4 mmol) междинно съединение 5 b взаимодейства аналогично на пример 1с. Добив: 1,1 g.

d) з_(4_(м_(8)-Фенилпропан-1-ал-2ил)карбамоилфенил)нафто[с] пир и милион

0.9 g (2 mmol) междинно съединение 5с се окислява аналогично на пример Id. при което се получават 0,65 g (72%) от продукта.

^!H-NMR (d₆-DMSO): δ - 2.95 (1Н), 3.2 (1Н), 4.5 (1Н). 7.1-8.1 (1Н), 8,7 (1Н), 9.0 (1Н), 9.6 (1Н) и 11.7 (1Н) ррт.

Пример 6

3-(4-(К-(3)-1-Карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

a) 3-(4-(N-(2-(S)-1 -карбамоил-1 -хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

1.2 g (3.6 mmol) междинно съединение 5 b взаимодейства аналогично на пример 1с с 1,1 g (3,6 mmol) О-(трет-бутил)-2-(8)-Х-(1-карбокси-2-хидрокси-3-фенилпропан-1ол-2-ил)карбамат (S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994. 37, 2918-29). Добив: 1,2 g (66%).

b) 3-(4-(Н-((8)-1-Карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

1,1 g (2,2 mmol) междинно съединение 6b се окислява аналогично на пример Id. Добив: 0,93 g (90%).

MS: m/e = 506 (M⁺).

Пример 7

8-Метил-3-(4-(К-(Б)-3-фенилпропан-1-ал-2ил)карбамоилфенил)бензопир имид йон

a) 3-(4-Етоксикарбонилфенил)-8-метилбензопиримидион

Аналогично на пример 2а, 20 g (0,12 mol) метилов 2амино-5-метилбензоат взаимодейства с 4-етоксикарбонилфенилизоцианат. Добив: 30,1 g (77%).

b) 3-(4-Карбоксифенил)-8-метилбензопиримидион g (89,4 тшОГ) междинно съединение 7а се хидролизира аналогично на пример 2Ь. при което се получават 21.3 g 381%) от продукта.

c) 8-Метил-3-(4-! \'-(Б)-3-фенилпропан-1-ол-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион g (6,8 mmol) междинно съединение 7 b взаимодейства аналогично на пример 1с. Добив: 1,5 s (52 %).

d) 8-Метил-3-(4-(\-(Б)-3-фенилпропан-1-ал-2- ил)карбамоилфенил)бензопиримидион

1,3 g (3,0 mmol) междинно съединение 7c взаимодейства аналогично на пример 2d. Добив: 1.2 g (93 %).

'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 2.4 (ЗН), 3,0 (ΙΗ), 3,4 (ΙΗ), 4.5 (1H). 7.0-8,0 (12H), 9.0 (1H), 9.6 (1H) и 11,9 (1H) ppm.

Пример 8

3-(4-( N-(S )-3-Фенил пропан-1-ал-2-ил)карбамоил фенил)бензопиримидион

a) 3-(4-Етоксикарбонилфенил)бензопиримидион

Аналогично на пример 2а, 19 g (0,1 mol) пропилов 2аминобензоат взаимодейства с 4-етоксикарбонилфенилизоцианат, при което се получават 12,2 g (32 %) от продукта.

b) 3-(4-Карбоксифенил)бензопиримидион g (92,5 mmol) междинно съединение 8а се хидролизира аналогично на пример 2Ь. Добив: 25,1 g (92%).

c) 3-(4-(N-(S)-3-Фенилпропан-1-ол-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион g (7,1 mmol) междинно съединение 8Ь взаимодейства аналогично на пример 1с. Добив: 2.6 g (88%).

d) 3-(4-(N-(S)-3-Фенилпропан-Кал-Зил )карбамоилфенил)бензопиримидион

2,3 g (55,4 mmol) междинно съединение 8с взаимодейства аналогично на пример Id. Добив: 1,7 g (74 %).

^lH-NMR (d₆-DMSO): δ - 3.0 (ΙΗ), 3.3 (ΙΗ), 4,5 (ΙΗ). 7,08.0 (13H), 9,0 (1H). 9.7 (1H) и 11.6 (1H) ppm.

Пример 9

6-Метил-3(4-(\-( s )_3-фенил пропан - 1-ал-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион

a) 3-(4-Етоксикарбонилфенил)-6-метилбензопиримидион

Аналогично на пример 2а, 20 g (0,12 mol) метилов 2амино-5-метилбензоат взаимодейства с 4-етоксикарбонилфенилизоцианат, при което се получават 30,0 g (77%) от продукта.

b) 3-(4-Карбокс иф енил )-6 - метил бензопиримидион g (92,5 mmol) междинно съединение 9а се хидролизира аналогично на пример 2Ь. Добив: 25,1 g (92%).

c) 6-Метил-3-(4-(Х-(8)-3-фенилпропан-1-ол-2ил)карбамоилфрнил)бензопиримидион g (6,8 mmol) междинно съединение 9b взаимодейства аналогично на пример 1с. Добив: 1.2 g (42%).

d) 6-Метил-3(4-(Х-(8)-3-фенилпропан-1-ал-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион

1,0 g (2,3 mmol) междинно съединение 9с взаимодейства аналогично на пример Id. Добив: 0.73 g (73 %). _

Ή-NMR (d₆-DMSO): δ = 2,4 (ЗН), 3.0 (ΙΗ). 3,3 (ΙΗ), 4.5 (1H), 7.0-8,0 (12H), 9.0 (1H). 9,7 (1H) и 11.5 (широк) ppm.

Пример 10

7-Хлоро-3(4-(М-(8)-3-фенилпропан-1-ал-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион

a) 7-Хлоро-3-(4-етоксикарбонилфенил)бензопиримидион

Аналогично на пример 2а, 16 g (86,2 mmol) метилов 2амино-4-хлоробензоат взаимодейства с 4-етоксикарбонилфенилизоцианат, при което се получават 12,1 g (41 %) от продукта.

b) 3-(4-Карбоксифенил)-7-хлоро-бензопиримидион g (34,8 mmol) междинно съединение 10а се хидролизира аналогично на пример 2Ь. Добив: 10,1 g (91%).

c) 7-Хлоро-3-(4-(Х-(8)-3-фенилпропан-1-ол-2- ил)карбамоилфенил)бензопиримидион g (6,3 mmol) междинно съединение 10 b взаимодейства аналогично на пример 1с. Добив: 1. g (60 %).

d) 7-Хлоро-3(4-(Х-(5)-3-фенилпропан-1 -ал-2ил)карбамоилфенил)бензопиримидион

1,3 g (28.9 mmol) междинното съединение 10_с взаимодейства аналогично на пример Id. Добив: 1,1 g (86 %).

^JH-NMR (d₆-DMSO): δ = 3.0 (ΙΗ), 3,3 (ΙΗ), 4,5 (ΙΗ), 7,08,0 (12H). 9,0 (1H), 9,7 (1H) и 11,7 (IH) ppm.

Аналогично на примерите 1 - 10 се получават:

Пример 11

3-(4-(Х-(8)-Пент-1-ал-2-ил)карбамоил фенил)нафто[с] пиримид йон

^-NMR (d₆-DMSO): δ = 0.9 (ЗН), 1,45 (2Н), 1,7 (1Н), 1,9 (1Н), 4,3 (1Н), 7,4-7,8 (5Н). 7,9-8.2 (4Н), 8,7 (1Н), 9,0 (1Н), 9,6 (IH), 11,7 (1Н).

Пример 12

3-(4-(Х-(8)-Циклохексилпроп-1-ал-2-ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

^lH-NMR (d₆-DMSO): δ = 0.8-2.0 (13H), 4,4 (1H), 7,4-7,7 (5H), 7,8-8,2 (4H), 8,7 (1H), 9,6 (1H). 11,7 (1H).

Пример 13

3-(4-(Н-(8)-Етилкарбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

MS m/e = 534 (M⁺).

Пример 14

3-(4-(Н-(8)-(1-(2-Пиридил)етилкарбамоил-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)карба1иоилфенил)нафто[с]пиримидион

Ν

Ν'

Η

MS m/e = 611 (Μ^τ)

Пример 15

3-(4-(N-(S)-3 -Фенил проп-1-ал-2-ил )карбамоилфенил )пиразино[Ь]пиримидион ’Η-NMR (d₆-DMSO): δ = 2.8-3,0 (2Η), 4,5 (ΙΗ), 7,2-7,7 (5Η), 7,6-7,9 (4Η), 8,15 (ΙΗ), 8,2 (ΙΗ), 9,6 (ΙΗ).

Пример 16

3-(4-(М-(8)-3-Фенилпроп-1-ал-2-ил)карбамоилфенил)дихлоропиразино[Ь]пиримидион

^rH-NMR (d₆-DMSO): δ = 2.9 (1H), 3,2 (1H), 4,4 (1H), 7.1 (5H), 7,5 (2H), 7.7 (2H), 8,8 (1H). 9.05 (1H), 9,6 (1H).

Пример 17

5,7-Диметил-3-(4-(Х-(8)-3-Фенилпроп-1-ал-2ил)карбамоилфенил)пиридино[Ь]пиримидион

Η ’Η-NMR (d₆-DMSO); δ = 2,45 (ЗН), 2,6 (ЗН), 3,0 (1Н),

3,3 (1Н), 4,5 (1Н), 7,01 (1Н), 7.2-7,5 (7Н), 7,9 (2Н), 9,0 (1Н), 9.6 (1Н), около 12 (1Н).

Пример 18 3-(4-(Х-(8)-3-(2-Пиридил)проп-1-ал-2ил)карбамоилфенил)нафто[с]пиримидион

Η ^!Η NMR (d₆-DMSO): δ = 2,8-3,3 (2H), 4,6 (1H). 7.2-8,2 (11H), 8,5 (1H), 8,7 (2H), 9,1 (1H). 9.6 (1H), 11,8 (широк. 1H).

Пример 19

3-(4-(N-(S )-3-Фенил проп-1-ал-2-ил)карбамоилфенил )пиридино[с]пиримидион

MS m/e = 414 (M⁺).

Аналогично се получават :

cd я я <υ ίο

СХ Я св Η «5 Я α> ч ο ex Ρ Γ-’ <υ X се Я

Ο

Q

0?

се са се а

Ο

Я ο ίο Ц ο

Я

ΜΗ ο

Μ ΜΗ <υ

Ο се ο ο Я се ί*?

«5 !έ

Ο Я <□

X се Μ ο Η се χ ο υ ι_

Ο dO

QЯ се S ο Η ο

Я ο

ι/^-)	₌	S	<4 MH z o o	CM Д z o υ
T?	__ - \\ /7	/'⁼'\ Z\ /) \\ //	/ \’\	“\ Π 7/	I w // ί
ρ/	/	)
			< ,		< . 1
	-e 4		4		4
1 X •	_\|	1 CO	1 co	1 1 rf
		<D
m at	u 1		l-T-l MM		Τ’ M
	’’t
	1 0	1 0	o		1 0
X	□	lO	o		o
	MH	Hm	MH		MM
	z 1	z	z
Γ-Ί at		X	Ж	MM MM
’at		K	Д	1 ci
&	o	M	r-i		m
2ζ	CN	cn	CN		CN

ΙΛ &	д	*-г М«4	сч д Z о и	д	сч д Z о и	ф ) / \ о о	Д
	/ \	1 -;' ·. . \	/^\	/	<'. ύ	о	г--1 • /~ \ \\ //
	\\ ^{/	»	\^λ	\\		\\ //
	/ / у	) у	/ / \ - Y	γ	/ ¹	λ'
		А
	сч	СЧ	(Ч	сч
1	д	мн	М-	кМ l-U
V,	и	и	и	о	ГП	гп	сС
	^г		сГ	TJ-
					о	о
Oi	д	Н-* м-t	нм ин	м-н			HlH ми
					X-	’Т
	1	1					. Hf*
ζ	о	о	о	о	О	о	υ
и 1	о 1	и 1	о 1	О 1	О 1	1! ζ 1
сч							-----------------------------------------------------------------1 ο
					МН НН	Hr* МН	£

	ХГ сч д	*т <N д	ХГ сч Hpt ΜΗ	г сч -г·

	и	о	о	и

RM							Ο
α!					д	ΜΗ Uh	Ο Μ-4

£	п-	»п	Ό		00	ο	ο
сч	сч	СЧ	1	сч	сч

·/*) DC	СЧ м мЦ ζ ο υ	0 \ ) ( \ ζ Μ 6	СЧ Ε Ζ Ο υ	Ε	Ί--- 1 I I 1 ΙΕ 1 I	ο» ΜΗ мЧ Ζ ο и	Ε
								X
	/-¹ \	,--Ζ	.--	/----у	ί ·'---------\	S		ο
	<\ /7	\	Ζ\ ύ		/ '	<Λ /)
*r	\\ //	\\ /.' \	ν У	\\ //	ί λ / \	') ^ζ/	ό	\ Λ
DC	/	_ζ	/	у	/	/ /	\\	ή
	X J	( χ	X	:Χ 1	/	/ Λ
1 X 1	1 ΓΌ	1 Γ**)	1 ЯГ	1 m	1 1 ! . ί ΐ 1	1 Γ*Ί	1
m DC	Ε	X	Ε	и 1	ί 1 ο	Ο 1	Ε
				1 ΐ	Tt
	1 Ε	I Ε	1 ο	1 ο	1 \ό	1 ο
X	U	U	υ	ο	:□ 1 ΜΗ ! ΗΗ	ο	Ο
II	II	ΜΗ	Ε	ΜΗ Им	Ο
	Ζ 1	Ζ 1	ζ	Ζ 1	ίΖ ¹ I 1 ¹	Ζ 1
	ο	ο			1
DC	ο S	ν	1 *τ	1 ТГ	ΐ 1 ι ТГ	1	1 ТГ
			Γ1	ei	; °’	СЧ	СЧ
			Ε	Ε	Ε	hr· ΜΗ	Τ’ ΜΗ
				υ	\|υ	ο	υ
					!	Ύ
	ο	Ο			1 ¹ I
~dc	ο ΜΗ	ο μη			1
	ζ.				I
%	Μ	Γ4	m		1 1 !*η	40	Γ-
(*)	<*>	Γ*1	е*1	1^ 1	Γ*Ί	η

&	X	04 X X o o	04 X X o O	04 X z o υ	04 ·—H Uh z o u		X
		<O/	X />	/ />		(\ //	<.\ /')
	y__7	y__7		V·_____/./	‘________'J	γ___'J
04	/	(	/ /	/			/
	X	X	V Г'	V“ r-*'	r~	·«->	λ
1		1		I	1
X 1	C4	ГЧ	rq	С-»	(N •	СЧ	гч
ГГ	X	X	*T< ьн	-r Um		MH Uh	X
	1	1	1	j-h МЙ	_t .
	o υ	o o 1	o o 1	u II Z 1	u !! z 1	o II Z 1	Ο и 1
			o
\|C4			<υ		*—·
a4	Uh	1		,
		**		4-		**
		ζ-“·\		X^-*\		/-Ч
		СЧ		Ci		04	04
		X o		►t⁴		h-¹	X
			O		u	о

			0	1		1	1
hi	X		u S
£	ir>	so	r-	oc	Cs	O
тГ	’T		rf	T	<r>	</Ί

- 49 _

04	E	E	¢4 E Z O u	CM E Z O ω	CM ’T* 1—4 z o o	CM M Uh z o o	E
	< P	F	/==4 (\ /) F	>	<\ ' \ς_____ / t- Γ'	F F / V r	<n> \\____'-J F
1 z 1	1 ^r	1	CM E O 1	1	I	1	1
m od	E	E	E	E	E	E	m E O o o E Z 1 сч
X	1 E O II Z	1 o o cm E O 1	O O CM E □ 1	1 o υ CM Uh o 1	1 o u CM U-t o 1	1 o o CM E O 1	1 o u E z 1
CM	E	i CM E O s^z 1	1 ТГ /“V CM E O 4/ 1	ύ	Uh	E	1 'T CM
E	E
E	E	6	I o '•^z 1
2.	in	o 40	1—4 40	ГЧ •o	Γ*Ί 40	Tt 40	«Λ 40

04	д	§ < д Ζ Q м	Д 1 i ]	еч д ζ ο □	1 I I ί ⁰⁴ ίΖ I /> > '’Μ . Г 4 1	ΜΗ	Д
			1
	/ \	/ \	/ \	/ \	\	/ \	/ \
	\ /	\ / \	X ж	X //’	//	\\ //	W //

ο4	/	/	/	/		/
	/	.·'	'				(
	А	X			ί Γ		X
				1
				СЧ
1	1			Д
X	^г	-е	co	ο	i	Tj-	’Τ

	гО	ΗΊ
	д	д
	и	о
	о	о	<D мн
04	υ	и		ΜΜ ΗΜ		ΜΜ 1—«	Д
	д	ММ мМ
	Ζ	Ζ
	ся	ся
	1 о	0	1 ο	ό	, /4 Μ	1 0	1 ο
	о	и	ο	и	υ	υ	ο
	т*	ММ	ΜΗ		Μ	ΜΜ	ΜΗ
	Uh	НМ	ΜΗ	нМ	*-Μ	ΗΜ	ΗΜ
I	Ζ 1	Ζ 1	ζ I	Ζ 1	ζ ¹	ζ 1	Ζ 1
гч						OJ	οι
04			ΜΗ	ΜΗ	ο	0	ο
	1	1				ζ	ζ
	тг	*Г

	Г1	Г4
	д	д
	Q	и
	1	1
Д			и	ο	-	Д	Д
	чо	г·	00	04	ο	^Η	ся
	40	40	40	40	c-	Γ-	Γ-

cd	04 Z z 0 □	Q < 8	Q	o* z z 0 0	Z	8 / / / \ •-Г» §	Ьч-Ц bbt
4· cd	P	CD / X	p / X	4_x / (, X	0 / У J	r-------------------------------- \\_// f ' X	p A¹
X	1 CC	1	-	1	'T	I ’f	i
Γ*Ί cd	<u 1	<D 1	υ 1 Tf	T >—*	0 s I cs	*> z υ 0 □ br H* z t ГЧ	04 z z СЧ
X	1 0 u z z	1 0 0 Z z 1	1 0 0 z z 1	1 0 o z z 1	1 0 u b-* z 1	1 0 u z z	1 0 u z z 1
04 cd	0 0 4-t	0 Q	0 <u *5	z z 04 0 ΖΛ JS r>_,	br* ьЧ z 04 0 cc /* И-*	z	z
Z	0	O <O	O <□	z	z	z	z
£	m r-	'T C·	«ΖΊ t>	40 Γ	r· Г	00 t	OS r-

Μ)	д	д	Д	д	Нч	Д	д
	Q У J	/=\ \\// £	/^Л \\_// / ( ¥ J	G / / ( X	А. // ⁴__' _jr	\\_Ζ> -У ^J	YG / < 7
1 X 1	1 тГ	4	1	сч Н-М НМ о 1	1	1 СЛ	1 сч
ΠΊ &	сч о X I СЧ	и 1 СЧ	д	SM ИЧ	υ S 1 СЧ	<υ 1	д
X	-NHCO-	1 о о д X 1	1 сч НМ Нм и 1	1 сч д о 1	1 сч Нч и 1	I сч д и 1	-NHCO-
сч &	*М НМ	д	д	д	сч мм о 1	-Ч^гно)-	1 ту г—s Cl д υ 1
д	д	д	д	д
2	© 00	00	<ч оо	ΓΊ ОО	’Т 00	«п 00	SO 00

ai	Cl hU X o u	o i O	X	CJ HH z o υ	Е ...		Я
Л	\\ /) >	/ \ \\ //	/^\ W >	/~~^\ / // / ' (. Λ	\s ,-^r	\ //	/ \ \\ // /' ( . X J
I ζ 1	1 СЧ	-----------------------------------------------------------------------------------------------! CS a □ er>	CS 5 -	1 се	1 CT	Cl υ 1	1 τΓ
m ai	Д	K		υ 1	o s 1 Tf ......	Ьм	Д
X	1 o o *1 )—H X 1	1 >-r* u II Z 1	>-T-t o II z 1	1 и и it ζ 1	ύ • 1 z ¹	. Г' 'W и ^*м ζ 1	I ο ο ΜΗ ΜΗ ζ 1
cs ai	1 T /-ч Cl Д u γ	1 rf ci Д o 1	1 rf /—“s CS K υ 1	1 тг Cl Τ» υ	1 *r ri υ 1	ζ Cl 00 λ Μ	CS ο ζ
Я	₌	X
£	t· oo	00 oo	Cs 00	ο Ο	Os	СЧ Cs	СП OS

	Д	<-г* НМ	Д	ЬчМ нХч	сч Z л и	сч мм нй Ζ о и	СЧ НМ НМ Ζ о и
	о	/_.	. 1 1 1 / ~ ·				/^\
	//	V .	// -7	/7 ' /		\\ //
bi		/	/	'		<. Л	/ /
	X	-г	Г“	’> г τ'
1 ζ	1 -т	тГ	1 Т	1 Т	1	1 Т	1 Т
						о	о
cat	д	Д	Т НМ	Ξ	—
						т
	1 о	I 0	1 0	1 о	А Ч·»·	1 о	1 о
TZ	о	о	о	и	υ	Q	и
П	д	д	д	нм ►—и	**	Д	д
	Z 1	Ζ 1	Ζ 1	Z 1	Ζ 1	Ζ	Ζ 1
						m д	<Г) д
сч cat	ΓΊ υ	η о <75 <—<	ООН	ноо	ICOP	о о □	сч и о и д Ζ
		сч	о	и	Ζ	д Z
Д	д	Д	д	ММ нМ		д	т НМ
£	тГ	•ΖΊ	Ό	г~	ос	сл	о
σ>	OS	0>	о		σ\	о

ю 04	сч д Z о и	¢4 д Z о о	< о и	сч д Ζ о о	СЧ Ч^Ч Ин Z о о	< 8 и	о ( > о υ
						/ \	-
тГ		W	X //’	W	\\ /1
Сй!	/	/ к	/	/	/ (	/ /	/
	λ	У J	/	7 Г'	V Г'	/
X 1	1 СП	1 ^г	.	1 гч	1 СП	1 сп	1 сп
	<и				<и	4>	<u
m	S	д	—ч Нн	д		ЧН ий	мн Х5
	З·				чг	’Т
	1 0	1	1 Ю	1 о ЧН	ИтЧ	к-Д	1 д
X	о	о	□	о	и	и	и
д	Q	д	д	II	II	II
	Ζ 1		Ζ 1	Ζ	Z 1	Z 1	Ζ 1
	X! Q-	д		СЧ
еч &	CO	υ мн о		о 00
	д Z	Ин Ζ	’Г	0-	1 т	z~s	1 rf Ζ—*\
			сч		сч	СЧ	сч
			д		Ин	ММ	нЦ
			о		и	о	и
			1			1	1
Д	д	д		Д
£		сЧ	сп	't	«л	40	г-
о	О	о		с	о	о
			ι-l	н-Ч		f—ч

IT) cd	o u	X 1	1 T i -* 1 1 1 j
		/' \ i V '	-— :
т	'λ //
cd	/ (	( ‘	ζ
	Λ	л : :	V r- ! ^w ) 1 1
¹		СЧ	1 i
	I		1 ί
X 1		и ι** ; ' ! I i
___________	ь-rt	' z '	1 1 η-* ; H±* , i
	ό	ό	! 1 Z 1
	υ	υ	□ ’
<1		Lu	Il i
1 i	ζ 1	Z f	Z i 1 j ! ;
Cl cd			(Я
	1	I
	ττ	*T
	CJ	ei
	ζ
	u->
	υ	U
	1	1	o
			o *—4
			z
%	»/>	40	r-

•/Ί cd

/

SY

¢4	CM Е Ζ Ο Q	CM E Z o u
тг	/=4 V	I 1 1 1 i - ---------- 1 1 \\ i
PS	G	/
	J	A
	w	o
Γ*Ί Cd	s 1	1
	Tt	Tt
	E	. 1 c
X	O	u
II
	Z 1	IN-
сч	E	l·—*
Cd		E
	oe	Cs
ζ

&	K	Д	Д	K	<N Д z o o
P4	^zD £	cx>.	F	A /) r	A /) K X
rc ¢4	Д	Η* HM	Д	Д u o o 1 Д z 1 СЧ	K
X	-CO-	-CO-	-co-	-co-	-co-
s.	120	121	СЧ C4	123	124

i , 60 _

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) и негови тавтомерни и изомерни форми, както и в даден случай физиологично приемливи соли, в която формула заместителите имат следните значения:

R¹ означава водород, СГС6 алкил, O-Ci-C6 алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, СОО-С^Сд алкил, -NHCOС)-С4 алкил, -NHCO-фенил, -CONHR⁸, NHSO2-Ci-C₄ алкил, -ХН8О₂-фенил, -SO₂-Ci-C₄ алкил или -8О₂-фенил,

R² означава водород, СГС6 алкил, О-СГС6 алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, COO-C1-C4 алкил, -NHCO-C1-C4 алкил, -NHCO-фенил. -CONHR⁸, NHSO2-C_t-C4 алкил, -ΝΗ8Ο₂-Φθηηπ, -SO₂-C!-C₄ алкил или -8О₂-фенил или

R¹ и R² заедно са верига -СН=СН-СН=СН-, която може да носи още един или два заместителя R⁶,

R³ означава водород, хлоро, бромо, флуоро,

Cj-Сб алкил, фенил, NHCO-C!-C₄ алкил, NO₂ или NH?,

R⁴ означава Ci-C₆ алкил, който може да носи още фенилов, циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов, циклохептилов, индолилов, пиридилов или нафтилов пръстен, който от своя страна е заместен с един или два остатъка R⁷, при което R⁷ е водород, С1-С4 алкил, -О-СгС₄ алкил,

OH, Cl, F, Br, J, CF₃, NO₂, NH₂, CN, СООН, СОО-С1-С4 алкил,

-CONHR⁸, -NHCO-C1-C4 алкил, -NHCO-фенил, -NHSO₂-Ci-C₄ алкил, -ΝΗδΟ₂-φβΗΗΠ,- SO₂-Ci-C₄ алкил или -8О₂-фенил,

R⁵ е водород, -CO-OR⁸. -CO-NR⁹R¹⁰, или
2O-NR10

X-R12

R⁶ означава водород, С_ГС₆ алкил, -O-Ci-C₆ алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF₃, NO₂, NH₂, CN, СООН, COO-C!-C₄ алкил,

R⁸ означава водород или Ci-C₆ алкил,

R⁹ означава водород, С1-С_б алкил, който може да бъде още заместен с фенилов пръстен, който може да носи още един остатък R¹¹ ис \_У

R¹⁰ означава водород или Ci-C₆ алкил,

R¹¹ означава водород, С_ГС₆ алкил, -О-С_ГС₆ алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF₃, NO₂, NH_2s CN, СООН, СОО-С_ГС₄ алкил,

R¹² означава водород или-С₀-4-алкилова верига, която може да бъде заместена с фенилов пръстен, който от своя страна може да носи още един или два остатъка R¹¹,

X означава -ΝΗ-CO-, -N=CH-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-,

-SO₂-, -СН₂-, -CO- и -СН₂-СО-, и - числото 0, 1 или 2 и m - числото 0, 1 и 2.

2. Заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1, в която

R⁵ означава водород и

R¹, R², R³. R⁴, X, m и η имат значенията^посочени в претенция 1.
3. Заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1, в която

R⁵ означава -CO-NR⁹R¹⁰ и

R¹, R², R³, R⁴, X, m и η имат значенията^посочени в претенция 1.
4. Заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1, в която

R⁵ означава -CO-OR⁸ и

R¹, R², R³, R⁴, X, тип имат значенията, посочени в претенция 1.
5. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за лечение на болести.
6. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства, които се използват като инхибитори на цистеинпротеаза.
7. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на болести, при които настъпва повишена активност на калпаин.
8. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на невродегенеративни заболявания и невронни увреждания.
9. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания и невронни увреждания, които се предизвикват от исхемия, травма или масови кръвотечения.
10. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на мозъчен удар и черепно-мозъчна травма.
11. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на болестта на Alzheimer и на болестта на Huntington.
12. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на епилепсии.
13. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на увреждания на сърцето след сърдечна исхемия, увреждания на бъбреците след ренални исхемии, увреждания на скелетните мускули, мускулни дистрофии, увреждания,които настъпват чрез пролиферация на клетките на гладките мускули, спазъм на коронарните съдове, спазъм на мозъчните съдове, катаракти на очите и рестеноза на кръвните пътища след ангиопластия.
14. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на тумори и техните метастази.
15. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид кетобензамидоалдехид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1.
16. Използване на заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на имунологични заболявания като възпаления и ревматични заболявания.
17. Лекарствена форма, характеризираща се с това, че съдържа заместен с хетероцикъл бензамид с формула (I) съгласно претенция 1.