JP2001505889A

JP2001505889A - 新規の複素環置換ベンズアミド及び疾患に対抗する際のその使用

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Publication number: JP2001505889A
Application number: JP52615598A
Authority: JP
Inventors: ルービッシュヴィルフリート; メラーアヒム; トライバーハンス−イェルク
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2001-05-08
Also published as: AU742732B2; US6436949B1; SK56699A3; CZ292391B6; HRP970671A2; ZA9710979B; BG63388B1; TR199901282T2; CN1239949A; NO992770L; HUP0000496A2; AR010339A1; ID22490A; NZ335066A; CA2273988A1; US6172072B1; BG103399A; CO4910161A1; CZ174399A3; DE19650975A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ、ｍ及びｎは明細書中に記載した意味を表す］の複素環置換ベンズアミドが記載されている。この新規の化合物は疾患に対抗するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】新規の複素環置換ベンズアミド及び疾患に対抗する際のその使用本発明は新規の複素環置換ベンズアミド及び疾患に対抗する際のその使用に関する。カルパインは、いわゆるシステインプロテアーゼのグループの細胞内のタンパク質分解酵素であり、多くの細胞中に見られる。カルパインはカルシウム濃度の向上により活性化され、その際、カルパインＩ又はμ−カルパイン（これはμ− モル濃度のカルシウムイオンにより活性化される）と、カルパインＩＩ又はｍ− カルパイン（これはｍ−モル濃度のカルシウムイオンにより活性化される）とに分類される（P．Johnson，Int．J．Biochem．1990，22(8)，811-22）。今日ではさらにカルパインイソ酵素が仮定されている（K．Suzuki et al.，Biol.Chem.Ho ppe-Seyler，1995，376(9)，523-9）。カルパインは多様な生理学的プロセスにおいて重要な役割があると考えられている。このプロセスには、調節タンパク質、例えばプロテイン−キナーゼＣ、細胞骨格−タンパク質、例えばＭＡＰ２及びスペクトリン、筋肉タンパク質、リュウマチ性関節炎におけるタンパク質分解、血小板活性化の際のタンパク質、神経ペプチド−代謝、有糸分裂におけるタンパク質の分解等が属しており、M．J．Ba rrett et al.，Life Sci．1991，48，1659-69及びK．K．Wanq et al.，Trends i n Pharmacol．Sci.，1994，15，412-9にさらに詳説されている。多様な病態生理学的プロセスの場合、高められたカルパイン血中濃度が測定される、例えば：心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓又は中枢神経系の虚血（例えば発作）、炎症、筋ジストロフィー、眼疾患、中枢神経系の損傷（外傷）、アルツハイマー病など（上記のK.K．Wang参照）。これらの疾患と持続的に高められた細胞内カルシウム血中濃度との関連が予想される。それにより、カルシウム依存性のプロセスは過剰に活性化され、もはや生理学的規則の影響下になくなる。それに応じて、カルパインの過剰活性化は病理学的プロセスをも生じさせてしまう。従って、カルパイン酵素の阻害剤はこれらの疾患の治療に有効であろうと想定される。多様な調査によりこの想定が正しいと確認された。Senug-Chyul Hong e t al.，Stroke 1994，25(3)，663-9及びR.T.Bartus et al.，Neurological Res ．1995，17，249-58は、脳卒中により引き起こされる急性神経変性障害又は虚血におけるカルパイン阻害剤の神経保護作用を明らかにした。実験的な脳外傷により生じた記憶力の欠損及び神経運動性障害の回復をカルパイン阻害剤が改善する（K.E.Saatman et al．Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1996，93，3428-34 33）。C.L.Edelstein et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1995，92，7662-6 は、低酸素症により損傷された腎臓に関してカルパイン阻害剤の保護作用を記載している。Yoshida，Ken Ischi et al.，Jap．Circ．J．1995，59(1)，40-8は、虚血又は再潅流により生じる心臓障害後のカルパイン阻害剤の有利な効果を証明することができた。カルパイン阻害剤はβ−ＡＰ４−タンパク質の放出を抑制するため、アルツハイマー病の治療剤としての潜在的用途が提案された（J.Higaki et al.,Neuron，1995，14，651-59）。インターロイキン−１αの放出も同様にカルパイン阻害剤により抑制される（N．Watanabe et al.，Cytokine 1994，6(6 )，597-601）。さらに、カルパイン阻害剤が腫瘍細胞の細胞毒作用を示すことも見出された（E．Shiba et al．20th Meeting Int．Ass．Breast Cancer Res.，S endaiJp，1994，25.-29．Sept.，Int．J．Oncol．5(Suppl.)，1994，381）。カルパイン阻害剤の他の可能な用途は、K.K.Wang，Trends in Pharmacol.Sci. ，1994，15，412-8に記載されている。カルパイン阻害剤はこの文献中にすでに記載されている。しかしながら、このカルパイン阻害剤は、主に、不可逆阻害剤であるか又はペプチドの阻害剤である。不可逆阻害剤は一般にアルキル化する物質であり、生体中で非選択的に反応するか又は不安定であるという欠点がある。この阻害剤はしばしば毒性のような不所望な副作用を示し、それにより用途において制限されるか又は使用できない。この不可逆阻害剤は例えばエポキシドＥ６４（E．B.McGowan et al.，Biochem． Biophys．Res．Commun．1989，158，432-5）、α−ハロゲンケトン（H．Anglike r et al.，J．Med．Chem．1992，35，216-20）及びジスルフィド（R．Matueda e t al.，Chem．Lett．1990，191-194）である。システインプロテアーゼ、例えばカルパインの多くの公知の不可逆阻害剤はペプチドのアルデヒドであり、特にジペプチド及びトリペプチドのアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）（S．Mehdi，Tends in Biol ．Sci．1991，16，150-3）及び欧州特許（ＥＰ）第５２０３３６号明細書からの化合物である。同様にペプチドのケトン誘導体もシステインプロテアーゼ、特にカルパインの阻害剤として挙げられている。確かに一方でα位の脱離基が不可逆な阻害の要因であり、他方でカルボン酸誘導体がケト基を活性化するようなケトンだけが有効な阻害剤として挙げられている（M．R．Angelastro et al.，J．Med．Chem．199 0，33，11-13;WO 92/118５0;WO 92/12140;WO 94/00095及びWO 95/00535参照）。しかしながら、このケトアミド及びケトエステルの中で、今までペプチドの誘導体が有効であるとしか記載されていなかった（Zhao Zhao Li et al.，J．Med．Chem．1993，36，3472-8O;S.L．Harbenson et al.，J．Med．Chem．1994，37，2918-29及び上記のM．R．Angelastro et al.参照）。ケトベンズアミドはすでに文献中で公知である。ケトエステルのＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃はＷＯ９１／０９８０１、ＷＯ９４／０００９５及びＷＯ９２／１１８５０に記載されている。同様のフェニル誘導体のＰｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ₃はM．R．Angelastroe et al. ，J．Med．Chem．1990，33，11-13中で弱いカルパイン阻害剤として挙げられている。この誘導体はJ．P．Burkhardt，Tetrahedron Lett.，1988，3433-36にも記載されている。置換されたベンズアミドの重要性は今まで一度も調査されたことはなかった。ＪＰ８１８３７５９、ＪＰ８１８３７６９、ＪＰ８１８３７７１及び欧州特許（ＥＰ）第５２０３３６号明細書には、ジペプチドから誘導されたアルデヒドが記載されており、この場合飽和炭素環式の環、例えばシクロヘキサン、又は飽和複素環式の環、例えばピペリジンがアミノ酸の代わりにこのペプチドの阻害剤中に組み込まれており、それによりカルパイン阻害剤としての新規のアルデヒドが得られている。より改善された作用を有する置換された非ペプチドの複素環式置換ベンズアミド誘導体が見出された。本発明の対象は式Ｉ［式中、置換基及び変数は次の意味を表す：Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＣＯＮＨＲ⁸、ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は−ＳＯ₂−フェニルを表し、Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＣＯＮＨＲ⁸、ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は−ＳＯ₂−フェニルを表すか、又はＲ¹及びＲ²は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−鎖を表し、この鎖は１個又は２個の置換基Ｒ⁶を有していてもよい、Ｒ³は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＮＯ₂又はＮＨ₂を表し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、これはなお１個のフェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル−シクロヘプチル環、インドリル環、ピリジル環又はナフチル環を有していてもよく、この環はそれ自体１個又は２個の基Ｒ⁷で置換されていてもよく、その際、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、− ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は−ＳＯ₂− フェニルを表し、Ｒ⁵は水素、−ＣＯ−ＯＲ⁸、−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、ＣＩ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、Ｒ⁸は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、これはなお１個の基Ｒ¹¹を有していてもよいなお１個のフェニル環及び次の基：で置換されていてもよく、Ｒ¹⁰は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、Ｒ¹²は水素又はＣ₀〜Ｃ₄アルキル鎖を表し、この鎖は１個のフェニル環により置換されていてもよく、この環はそれ自体なお１又は２個の置換基Ｒ¹¹を有していてもよく、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、− ＳＯ₂−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−及び−ＣＨ₂−ＣＯ−を表し、ｎは０、１又は２の数を表し、及びｍは０、１及び２の数を表す］で示される複素環式置換ベンズアミド及びその互変異性形及び異性形ならびに場合によりその生理学的に認容性の塩である。Ｒ⁵が水素を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｍ及びｎが上記の意味を表す請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドが有利である。さらに、Ｒ⁵が−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｍ及びｎが上記の意味を表す請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドが有利である。最後に、Ｒ⁵が−ＣＯ−ＯＲ⁸を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｍ及びｎが上記の意味を表す請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドも有利である。式Ｉの化合物はラセミ体として又はエナンチオマー純粋の化合物として又はジアステレオマーとしても使用することができる。エナンチオマー純粋の化合物が所望の場合、例えば適当な光学活性塩基又は酸を用いて、式Ｉの化合物又はその中間生成物と共に典型的なラセミ分割を実施することにより得られる。他方では、エナンチオマーの化合物は同様に市販の化合物を使用することにより、例えば光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシンを使用することにより製造することもできる。本発明の対象は、式Ｉの化合物に対してメソメリーの、及び互変異性の化合物、例えば式Ｉのケト基がエノール互変異性体として存在するような化合物であもある。新規の化合物Ｉの一部は、塩基性基又は酸性基を含有することができる。この場合、化合物Ｉは生理学的に認容性の塩の形で存在することもでき、これは化合物Ｉを適当な酸又は塩基と反応させることにより得られる。塩基性基を有する本発明による化合物Ｉと塩形成するのに適当な酸は、例えば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸及び硫酸である。適当な塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン及び他のアミンである。本発明によるケトベンズアミドＩの製造は、合成図１、２及び３で示したような多様な方法で行うことができる。カルボン酸エステル１１は、酸又は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて水性媒体中で又は水及び有機溶剤、例えばアルコール又はテトラヒドロフランの混合物中で、室温又は高めた温度、例えば２５〜１００℃で、酸ＩＩＩに変換される。酸ＩＩＩはα−アミノ酸誘導体と結合し、この場合、例えばHouben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，4．Auf l.，E5，Kap．v及びC．R．Larock，Comprehensive Organic Transformations，V CH Publisher，1989，ch．9に記載されている通常の条件が利用される。カルボン酸ＩＩＩは「活性化された」酸誘導体Ｒ’−ＣＯＯＬに変換され、この場合、Ｌは脱離基例えばＣｌ、イミダゾール及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、引き続きアミノ酸誘導体Ｈ₂Ｎ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＯＯＲと反応させて誘導体ＩＶに変換される。この反応は、水不含で不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド中で、−２０〜＋２５℃ の温度で行われる。合成図１一般にエステルである誘導体ＩＶは、上記の加水分解と同様にケトカルボン酸Ｖに変換される。Dakin- West反応と同様の反応において、ケトエステルＩ’が製造され、その際、Zhao Z hao Li et al.，J．Med．Chem.，1993，36，3472-80の方法に従って作業する。この場合、カルボン酸、例えばＶを、高めた温度（５０〜１００℃）で、溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、シュウ酸モノエステルクロリドと反応させ、引き続き、こうして得られた生成物を塩基、例えばナトリウムエタノラートを用いてエタノール中で２５〜８０℃の温度で反応させ、本発明によるケトエステルＩ ’が得られる。このケトエステルＩ’は、上記したように、本発明によるケトカルボン酸に加水分解される。ケトベンズアミドＩ’への転化は、Zhao Zhao Li et al．(上記参照)の方法と同様に行う。Ｉ’中のケト基は、ルイス酸−触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテラートを使用して、不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で、室温で１，２−エタンジチオールを添加することにより保護され、その際、ジチアンが生じる。この誘導体を、アミンＲ³−Ｈを用いて極性溶剤、例えばアルコール中で、０〜８０ ℃の温度で反応させ、その際、ケトアミドＩ（Ｒ⁴＝ＮＲ⁷Ｒ⁸）が生じる。合成図２もう一つの方法が合成図２に示されている。ケトカルボン酸ＩＩＩをアミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＶＩ（ＶＩの製造はS.L．Harbenson et al.，J．Med ．Chem．1994，37，2918-29を参照）と通常のペプチド連結法（Houben-Weyl）を用いて反応させ、その際アミドＶＩＩが生じる。このアルコール誘導体ＶＩＩを酸化して本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉにすることができる。このため、多様な通常の酸化反応（C.R．Larock，Comprehensive Organic Transformations ，VCH Publisher，1989，seite 604 f.参照）、例えばSwern酸化及びSwern類似酸化を使用することができる。ジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄− 錯体を用いて、溶剤、例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で、場合によりジメチルスルホキシドの添加下で、室温又は−５０〜２５℃の温度で（T.T．Tidwell，Synthesis 1990，85 7-70）又は次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S.L．Harbenson et al.,上記参照）を用いて作業するのが有利である。 α−ヒドロキシエステルＶＩＩ（Ｘ＝Ｏ−アルキル）を加水分解してカルボン酸ＶＩＩＩにすることができ、この場合、上記方法と同様に作業するが、有利に水酸化リチウムを用いて水／テトラヒドロフラン混合物中で室温で行うのが有利である。他のエステル又はアミドＸの製造は、既に記載した連結条件下でのアルコール又はアミンとの反応により行うことができる。アルコール誘導体ＩＸを同様に酸化して本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉにすることもできる。式Ｉ（Ｒ⁵＝水素）の本発明によるアルデヒドは、合成図３と同様に製造することができる。安息香酸誘導体ＩＩＩを適当なアミノアルコールＸと連結して相応するベンズアミドＸＩにする。この場合、C.R．Larock，Comprenhensive Orqa nic Transformations，VCH Publisher，1989，Seite 972f.又はHouben-weyl，Me thoden der organischen Chemie，4．Aufl.，E5，Kap．vに記載された通常のペプチド連結法が用いられる。ＩＩＩの「活性化された」酸誘導体を用いて作業するのが有利であり、その際、酸基ＣＯＯＨは基ＣＯＬに変換される。Ｌは脱離基、例えばＣｌ、イミダゾール及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。この活性化された酸を、引き続きアミンと反応させアミドＸＩにする。この反応は、水不含の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で行う。合成図３アルコール誘導体ＸＩを酸化し本発明によるアルデヒド誘導体Ｉにすることができる。このため、多様な通常の酸化反応（C.R．Larock，Comrenhensive Organ ic Transformations，VCH Publisher，1989，Seite 604f.参照）、例えばSwern 酸化及びSwern類似酸化（T.T．Tidwell，Synthesis 1990，857-70）、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（S.L．Harbenson et al.,上記参照）又はDess-Marti n（J．Org．Chem．1983，48，4155）を用いることができる。この場合、不活性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン中で、酸化剤、例えばＤＭＳＯ／ピリジン×ＳＯ₃又はＤＭＳＯ／塩化オキサリルを用いて−５０〜＋２５℃の温度で作業するのが有利である。もう一つは、安息香酸ＩＩＩをアミノヒドロキサム酸誘導体ＸＩＩＩと反応させてベンズアミドＸＩＩＩにすることができる。この場合、ＸＩの製造と同様の反応が実施される。このヒドロキサム誘導体ＸＩＩＩは保護されたアミノ酸ＸＩＩから、ヒドロキシアミンと反応させることによっても得ることができる。この場合、既に記載されたアミド製造方法が利用される。保護基Ｙ²、例えばＢｏｃの脱離は、通常の方法で、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて行う。こうして得られたベンズアミド−ヒドロキサム酸ＸＩＶを還元することにより本発明によるアルデヒドＩに変換することができる。このため、−６０〜０℃の温度で不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はエーテル中で、例えば水素化アルミニウムリチウムを還元剤として使用する。後者の方法と同様に、ベンズアミド−カルボン酸又は酸誘導体、例えばエステル又はアミドＸＶも製造することができ、これらは同様に、還元により本発明によるアルデヒドＩに変換することができる。この方法はR.C．Larock，Comprehen sive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，Seite 619-26に記載されている。カルボン酸エステルＩＩ又はカルボン酸ＩＩＩの合成は一部既に記載されでいるか又は通常の化学的方法を用いて製造することができる。ピリジミジオンＩ（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−）の前駆体ＩＩは相応するイサト酸無水物（C．K．Reddye et al.，Ind.J.Chem.，1987，26B，882参照）から、又は２ −アミノ安息香酸誘導体から直接、フェニルイソシアネート（C.M．Gupta et al .，Ind．J．Chem．1968，6B，621;Czech．128，433(CA 70，115176)参照）との反応の際に製造することができる。ホルムアルデヒド同等物を用いたオルト−アミノベンズアミドの縮合により、同様のピリミドン（Ｉ又はＩＩ、Ｘ＝−ＮＨ＝ＣＨ−参照）が得られる（B．Den is et al.，J.Med.Chem．1985，24，531; H.Suesse et al.，J．Prakt.Chem．1984，326，1027参照）。イミド（Ｘ＝−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−ＣＯ−）はジカルボン酸の相応する無水物から合成することができる（J.M．Chapman et al.，J.Med.Chem．1983，26，2 37;K.Pinney et al.，J．Org．Chem.，1991，56，3125;IY.Imai et al.，Nippon Kagaku Kaishi 1975，2954(CA 84，105522)参照）。フタラジノン（Ｘ＝−ＣＨ＝Ｎ−）はフェニルヒドラジン及びオルト−置換安息香酸誘導体から製造することができる（J．E.Francis et al.，Can.J.Chem．1982，60，１２１４参照）。ラクタム（Ｘ＝−ＣＨ₂−；−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）は例えばイミドから還元により得られる（J．Brewster et al.，J.Org.Chem．1963，28，501;GB 2204579;R.Sat o et al.，Bull．Chem．Soc．Jpn.，1988，61，2238参照）。本発明によるケトベンズアミドＩはシステインプロテアーゼの阻害剤であり、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパインＩ及びＩＩ及びカテプシンＢ又はＬの阻害剤である。ケトベンズアミドＩの阻害作用は、文献中で通常の酵素試験を用いて測定し、その際、作用基準として、酵素活性の５０％を抑制する阻害剤の濃度を測定した（＝ＩＣ₅₀）。部分的にＫ_i値も測定した。ケトベンズアミドＩは、このように、カルパインＩ、カルパインＩＩ及びカテプシンＢの阻害作用に関して測定した。カテプシンＢ試験カテプシンＢ−阻害をS．Hasnain et al.，J.Biol．Chem．1993，268，235-40 の方法と同様に測定した。カテプシンＢ（緩衝液５００μＭ中で５単位に希釈されたヒト肝臓からのカテプシンＢ(Calbiochem)）８８μＬに、阻害剤及びＤＭＳＯから製造された阻害剤溶液２μＬ（最終濃度：１００μＭ-０．０１μＭ）を添加した。このバッチを６０分間室温で前インキュベートし、引き続き１０ｍＭのＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯを有する緩衝液の形）１０μＬの添加により反応を開始させた。この反応を３０分間微量滴定プレートリーダーで４０５ｎｍで追跡した。最大の勾配から引き続きＩＣ₅₀を決定した。カルパインＩ及びＩＩ試験カルバイン阻害剤の阻害特性の試験を、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．５；ＮａＣｌ０．１ｍＭ；ジチオトレイトール１ｍＭ；ＣａＣｌ₂ ０．１１ｍＭを有する緩衝液中で行い、その際、蛍光カルパイン基質のＳｕｃ−Ｌｅｔｕ −Ｔｙｒ−ＡＭＣ（ＤＭＳＯ中２５ｍＭを溶かした、Bachem／スイス国）を使用した（Sasaki et al.，J．Biol．Chem．1984，Vol． 259，12489-12494）。Croall and DeMartino（BBA 1984，Vol 788，348-355）及びGraybill et al．（Bioorg．& Med．Lett．1995，Vol．5，387-392）の方法に従ってヒトμ−カルパインを赤血球から単離した。多様なクロマトグラフィーによる工程（ＤＥＡＥ−セファロース、フェニル−セファロース、Superdex 200及びブルー−セファロース）の後に、＜９５％の純度を有する酵素が得られ、これを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウェスタンブロット分析及びＮ−末端配列決定により評価した。分解生成物の７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光をSpex -Fluorolog蛍光光度計中でλ_ex＝３８０ｎｍ及びλ_em＝４６０ｎｍで追跡した。６０分間の測定範囲において基質の分解は線状であり、１２℃の温度で試験を実施した場合（chatterjee et al．1996，Bioorg．& Med．Chem．Lett.，Vol 6，1 619-1622参照）にカルパインの自己触媒活性は僅かであった。阻害剤及びカルパイン基質は試験バッチ中へＤＭＳＯ溶液として添加され、その際、ＤＭＳＯは２％の最終濃度を越えないようにする。典型的な試験バッチ中には、基質１０μｌ（２５０μｍ最終）及び引き続きμ −カルパイン（２μｇ／ｍｌ最終、つまり１８ｎＭ）１０μｌを、緩衝液を含有する１ｍｌキュベット中に注ぎ込んだ。カルパインにより媒介される基質の分解を１５〜２０分間測定した。引き続き阻害剤（５０又は１００μＭのＤＭＳＯ溶液）１０μｌを添加し、さらに４０分間分解の阻害を測定した。Ｋ_i値を可逆的阻害についての通常の等式をにより決定した、つまりＫ：＝ｌ（ｖ₀／ｖ）−１；その際Ｉ＝阻害剤濃度、ｖ₀＝紫外剤の添加前の初期速度；ｖ_i＝平衡での反応速度を表す。カルパインは細胞内システインプロテアーゼである。カルパインによる細胞内タンパク質の分解を阻害するためには、カルパイン−阻害剤は細胞膜を通過しなければならない。いくつかの公知のカルパイン阻害剤、例えばＥ６４及びロイペプチンは細胞膜を通過するのが困難であり、従って、これらは良好なカルパイン阻害剤であるにもかかわらず細胞に関して不十分な効果を示すにすぎない。改善された膜通過性を有する化合物を見出すことが目的である。カルパイン阻害剤の膜通過性の証明としてヒト血小板を使用した。血小板中のチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパインにより媒介される分解血小板の活性化の後、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインにより分解させた。これをOda et al.，J．Biol．Chem.，1993，vol 1268，12603-12608 により詳細に試験した。その際、ｐｐ６０ｓｒｃの分解はカルパインに対する阻害剤のカルペプチンにより抑制できることが示された。この刊行物に従って、新規物質の細胞有効性を試験した。クエン酸塩を添加した新鮮なヒト血液を１５分間２００ｇで遠心分離した。血小板の濃度の高い血漿をプールし、血小板緩衝剤１：１で希釈した（血小板緩衝剤：ＮａＣｌ６８ｍＭ、ＫＣｌ２．７ｍＭ、ＭｇＣｌ₂×６Ｈ₂Ｏ０．５ｍＭ、ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ０．２４ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ １２ｍＭ、グルコース５．６ｍＭ、ＥＤＴＡ１ｍＭ、ｐＨ７．４）。遠心分離工程及び血小板緩衝液での洗浄工程の後、血小板を１０⁷細胞／ｍｌに調節した。ヒト血小板の単離は室温で行った。試験バッチ中で、単離された血小板（２×１０⁶）を多様な濃度の阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶かした）と共に３７℃で５分間前インキュベートした。引き続き、血小板の活性化をイオノフォアＡ２３１８７１μＭ及びＣａＣｌ₂ ５ｍＭで行った。５分間インキュベートした後、血小板を短時間で１３０００ｒｐｍで遠心分離し、このペレットをＳＤＳ−試料緩衝液中に収容した（ＳＤＳ−試料緩衝液：トリス−ＨＣｌ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ＥＧＴＡ５ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＰＭＳＦ０．５ｍＭ、ロイペプチン５μｇ／ｍｌ、ペプスタチン１０μｍ、グリセリン１０％及びＳＤＳ１％）。このタンパク質を１２％ゲル中で解き、ｐｐ６０ｓｒｃ及びその５２ｋＤａ及び４７ｋＤａの分解生成物をウェスタンブロットにより決定した。使用した多クローン性ウサギ抗体Ａｎｔｉ−Ｃｙｓ− ｓｒｃ（ｐｐ６０c-src）はBiomol Feinchemikalien社(Hamburg)から市販されている。この一次抗体は、ヤギからのＨＲＰ結合した第２抗体（Boehinger Mannhe im，FRG）を用いて検出した。ウェスタンブロットの実施は公知の方法で行った。ｐｐ６０ｓｒｃ分解の定量化はデンシトメトリーにより行い、その際、対照として活性化していない（対照１：分解なし）血小板及びイオノフォア及びカルシウムで処理した血小板（対照２：１００％の分解に相当）を使用した。ＥＤ₅₀値は６０ｋＤａバンドの呈色反応の強度が対照１＋対照２の強度の１／２の値に一致する阻害剤の濃度に相当する。カルパインはアポトーシスによる細胞死において役割があると想定されている（M.K.T．squier et al．J.Cell.Physiol．1994，159，229-237;T．Patelet al ．Faseb Journal 1996，590，587-597）。従って、ヒトセルライン中でのもう一つのモデルにおいて、カルシウムイオノフォアの存在でカルシウムによる細胞死が生じる。カルパイン−阻害剤は細胞中へ達し、カルパインを阻害し、細胞死の発生を抑制する。ＮＴ２細胞中でのカルシウムにより媒介される細胞死ヒトセルラインＮＴ２中で、イオノフォアＡ２３１８７の存在でカルシウムにより細胞死が引き起こされる。１０⁵細胞／ウェルを試験の２０時間前に微量定量プレート中で培養した。この時間の後、細胞を多様な濃度の阻害剤と共に、イオノフォア２．５μＭ及びカルシウム５ｍＭの存在でインキュベートした。この反応バッチに、５時間後にＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ、Boehringer Mannheim）０．０５ｍｌを添加した。光学密度を１７時間後に、製造元の記載通りに、EASY READER EAR 400，Firma SLT社中で測定した。細胞の半分が死滅した光学密度を、阻害剤なしで、イオノフォアの存在で又は不在でインキュベートした両方の測定値から算定した。一連の神経疾患又は生理学的障害の場合、グルタメート活性が高まり、これが中枢神経系（ＺＮＳ）中での過剰興奮又は毒性作用を引き起こす。グルタメートにより媒介される作用を阻害する物質は、従ってこれらの疾患の治療のために使用することができる。グルタメート拮抗剤（これには特にＮＭＤＡアンタゴニストもしくはそのモジュレータ及びＡＭＰＡアンタゴニストが所属する）は神経変性疾患（ハンチントン舞踏病及びパーキンソン病）、低酸素、無酸素又は虚血による神経毒障害、例えば発作により生じるような障害に対する薬剤として、又は抗てんかん薬、抗うつ薬及び抗不安薬としても治療用途に適している（Arzneim．Forschung 1990，40，511-514;TIPS，1990，11，334-338及びDr uqs of the Future 1989，14(11)，1059-1071参照）。興奮性アミノ酸（＝ＥＡＡ＝Excitatory Amino Acids）の脳内適用により、短時間で動物の痙攣及び死に到る程度の激しい過剰興奮が誘導される。中枢に作用するＥＡＡアンタゴニストの全身投与、例えば腹膜内投与により、この症状は抑制することができる。中枢神経系のＥＡＡレセプターの過剰な活性化が多様な神経疾患の病理発生において重要な役割を演じているため、生体内でＥＡＡ拮抗作用が検出されたことからこの種のＺＮＳ疾患に対する物質の治療的使用性について推測することができる。これには、特に局在性及び全体的な虚血、外傷、てんかんならびに多様な神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病、パーキンソン病等が数えられる。既に、カルパイン阻害剤は細胞培養中でＥＡＡにより引き起こされる細胞死に対する保護作用を示すことも明らかである（H．Cauer et al.，Brain Research 1993，607，354-356;Yu Cheg and A.Y．Sun，Neurochem．Res．1994，19，1557- 1564）。本願明細書中に記載されたカルパイン阻害剤は、意想外に、ＥＡＡ（例えばＮＭＤＡ又はＡＭＰＡ）により引き起こされる痙攣に対しても有効であり、従って、前記したＺＮＳ疾患において治療上の用途も示唆している。皮質ニューロンに関するグルタメート誘導性細胞死この試験は、Choli D．W.，Maulucci-Gedde M.A．and Kriegstein A.R.，"Glu tamate neurotoxicity in cortical cell culture"，J．Neurosci．1989，7，35 7-368と同様に実施した。１５日のマウス胎児から、半分の皮質を調製し、個々の細胞を酵素（トリプシン）により得た。これらの細胞（グリア及び皮質ニューロン）を２４穴プレート中に接種した。３日後に（ラミニンで被覆されたプレート）又は７日後（オルニチンで被覆されたプレート）をＦＤＵ（５−フルオロ−２−デスオキシウリジン）を用いて有糸分裂処理が実施された。１５日後の細胞試料を、グルタメートの添加（１５分）により細胞死を引き起こした。グルタメートを除去した後、カルパイン阻害剤を添加した。２４時間後に細胞培養上澄液中のラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により細胞の損傷を決定した。式Ｉのベンズアミドはシステイン−プロテアーゼ、例えば、特にカルパインＩもしくはＩＩ及びカテプシンＢもしくはＬの阻害剤であり、従って、カルパイン酵素又はカテプシン酵素の酵素活性の向上と関連する疾患に対抗するために用いることができる。このベンズアミドは、従って、虚血、外傷、クモ膜下出血及び発作により生じる神経変性疾患及び特に脳卒中及び頭骨外傷と見なされる疾患及び神経変性疾患、例えば多発性梗塞−痴呆、アルツハイマー病及びハンチントン病の治療のために、及び心臓虚血による他の心臓の障害、腎虚血による腎臓の障害、骨格筋障害、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により生じる障害、冠状血管痙攣、脳血管痙攣、眼疾患、血管形成術の後の血管の再狭窄の治療のために適している。さらに、式Ｉのベンズアミドは、腫瘍及び腫瘍の転移の化学療法において利用することができ、炎症及びリュウマチ疾患のようなインターロイキン −１血中濃度の向上を引き起こす疾患の治療のために用いられる。本発明による医薬調製物は、通常の医薬助剤の他に、治療上有効量の化合物Ｉを含有する。局所的適用、例えば粉剤、軟膏又はスプレー剤において、作用物質は通常の濃度で含有される。一般にこの作用物質は０．００１〜１重量％、有利に０．０１〜０．１重量％の量で含まれる。内部適用の場合、この調製剤は１回量の形で投与される。１回量において、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇが添加される。この調製剤は毎日１回又は数回の投与の形で、疾患の種類及び程度に応じて投与することもできる。所望の適用形態に応じて、本発明による医薬調製物は作用物質の他に、常用の担持剤及び希釈剤を含有する。外部の局所適用について、調剤学的−工業的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化水素化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エトキシ化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリン及び羊毛脂を使用することができる。内部適用のために、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルク及びポリビニルピロリドンが適している。さらに、酸化防止剤、例えばトコフェロール及びブチル化ヒドロキシアニソール、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、矯味添加剤、安定剤、乳化剤及び離型剤を含有することができる。作用物質の他に調製物中に含まれる物質ならびに調剤学的調製物の製造の際に使用される物質は、毒物学的に懸念がなく、それぞれの作用物質と相容性である。この医薬調製物の製造は、通常の方法、例えば作用物質と常用の担持物質及び希釈剤と混合することにより行われる。この医薬調製物は、多様な適用、例えば経口、腸管外、例えば静脈内注入、皮下、腹膜内及び局所適用に拡張することができる。この調剤形、例えば錠剤、エマルション、注入溶液及び注射溶液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、パウダー及びスプレーが可能である。実施例例１２−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン −１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミドａ）２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミドナフタリン−２，３−ジカルボン酸無水物１０ｇ（５０ｍＭｏｌ）及び３−アミノ−安息香酸エチルエステル８．３ｇ（５０ｍＭｏｌ）をｎ−ブタノール５０ｍｌ中で９０℃で１６時間加熱した。冷却し、引き続き沈殿した沈殿物を吸引濾過した。収量：８．４ｇ（４８％）。ｂ）２−（４−カルボキシフェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミド中間体１ａ７．６ｇ（２２ｍＭｏｌ）をエタノール１００ｍｌ中に溶かし、２Ｍ苛性ソーダ液５０ｍｌを添加した後で室温で撹拌した。この有機溶剤を真空中で除去し、水性残留物を１Ｍ塩酸で酸性にした。その際生じた沈殿物を吸引濾過した。収量：７．２ｇ（１００％）。ｃ）２−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミド無水塩化メチレン５０ｍｌ中の中間体１ｂ２．４ｇ（７．５ｍＭｏｌ）及び（Ｓ）−３−フェニルアラニノール１．１ｇ（７．５ｍＭｏｌ）に、順番にトリエチルアミン１．９ｇ（１８．８ｍＭｏｌ）、ジメチルスルホキシド２５ｍｌ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．３４ｇ（２．５ｍＭｏｌ）を添加した。引き続き０℃で３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチル−カルボ−ジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）１．４ｇ（７．５ｍＭｏｌ）を添加した。全部を０℃で１時間、その後室温で１６時間撹拌した。引き続き、有機溶剤を真空中で除去し、残留物を水５００ｍｌで希釈した。沈殿物を吸引濾過し、クロマトグラフィー（展開剤：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝３／１／１）で精製し、生成物１．０ｇ（３０％）が得られた。ｄ）２−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミド無水ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中の中間体０．８ｇ（１．８ｍＭｏｌ）及びトリエチルアミン０．７３ｇ（７．２ｍＭｏｌ）に、室温で、ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かしたピリジン−三酸化硫黄−錯体１．１５ｇ（７．２ｍＭｏｌ）を添加した。全てを室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水５００ｍｌに注ぎ、生じた沈殿物を吸引濾過した。収量：０．７ｇ（８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝３．０（１Ｈ）、３．３（１Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．１−８４（１３Ｈ）、８．６（２Ｈ）、９．０（１Ｈ）及び９．６（１Ｈ）ｐｐｍ例２６，７−ジメトキシ−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１ −アル−２−イル）カルバモイル−フェニル）−ベンゾピリミジオンａ）６，７−ジメトキシ−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ベンゾピリミジオン無水ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中の２−アミノ−４，５−ジメトキシ− 安息香酸メチルエステル１７ｇ（８０．５ｍＭｏｌ）及びスパチュラ先端量の４ −ジメチルアミノピリジンに、室温で４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート１５．４ｇ（８０．５ｍＭｏｌ）を少しずつ添加した。引き続き、全部を１００℃で１時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を１８０℃に加熱した。この反応混合物を数時間後に結晶化させた。その後、この固形物をアセトンで処理し、吸引濾過した。この固形物をジメチルホルムアミドから再結晶させ、生成物２１．５ｇ（７３％）が得られた。ｂ）３−（４−カルボキシフェニル）−６，７−ジメトキシ−ベンゾピリミジオン中間体２ａ２１．５ｇ（５８ｍＭｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に懸濁させ、水３００ｍｌ中に溶かした水酸化リチウム５．６ｇ（０．３２Ｍｏｌ）を添加した。全てを室温で２時間撹拌した。その後この反応溶液を酢酸１５ｍｌで酸性にし、有機溶剤を真空中で除去した。この場合に生じた沈殿物を吸引濾過し、生成物２０．３ｇ（１００％）が得られた。ｃ）６，７−ジメトキシ−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン −１−オール−２−イル）カルバモイル−フェニル）ベンゾピリミジオン中間体２ｂ２ｇ（５．８ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様にジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドからなる溶剤混合物中で反応させた。収量：２．３ｇ（８３％）。ｄ）６，７−ジメトキシ−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン −１−アル−２−イル）カルバモイル−フェニル）ベンゾピリミジオンこの中間体２．１ｇ（４．４ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に酸化した。収量０．６５ｇ（３５％）。ＭＳ：Ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ⁺）。例３２−（４−メチル−３−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイル−フェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミドａ）２−メチル−５−−ニトロ−Ｎ（−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−２ −イル−３−オール）−ベンズアミド無水テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の２−メチル−５−ニトロ安息香酸５ｇ（２７．６ｍＭｏ１）及びトリエチルアミン４．２ｍｌ（３０．４ｍＭｏｌ）に０ ℃で、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中に溶かしたクロロギ酸エチルエステル２．６ｍｌ（２７．６ｍＭｏｌ）を滴加した。仝てを室温で１時間撹拌した。その後で、（Ｓ）−３−フェニルアラニノール４．２ｇ（２７．６ｍＭｏｌ）を添加し、全てを室温で１６時間撹拌した。引き続き濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エステルと水との間に分配した。有機相をなお炭酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸及び新たに水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで処理し、吸引濾過した。中間体７．５ｇ（８７％）が得られた。ｂ）５−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−２− イル−３−オール）−ベンズアミド中間体３ａ６．３ｇ（２０ｍＭｏｌ）をエタノール／テトラヒドロフラン（３／１）２００ｍｌ中に溶かし、パラジウム／炭素（１０％）０．５ｇを添加した後に水素化した。その後に濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をなおエーテルで処理し、吸引濾過した。収量：４．９ｇ（８６％）。ｃ）２−（４−メチル−３−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイル−フェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミド中間体３ｂ０．７６ｇ（４ｍＭｏｌ）を例１ａと同様に、ナフタリン−２，３−ジカルボン酸無水物と反応させ、生成物０．５９ｇ（４８％）が得られた。ｄ）２−（４−メチル−３−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイル−フェニル）−ベンゾ［ｇ］フタルイミド中間体３ｃ０．４２ｇ（０．９ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に酸化した。収量：０．３４ｇ（８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２（３Ｈ）、２．８（１Ｈ）、３．４（１Ｈ）、４．７（１Ｈ）、７．１−７．６（８Ｈ）、７．８（２Ｈ）、８．３（２Ｈ）、８．６（２Ｈ）、８．８（１Ｈ）及び９．７（１Ｈ）ｐｐｍ。例４２−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン −１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）メチル−ベンゾ［ｇ］フタルイミドａ）２−（４−エトキシカルボニルフェニル）メチル−ベンゾ［ｇ］フタルイミドＰＥＧ４００２５ｍｌ中の４−アミノメチル安息香酸エチルエステルヒドロクロリド１．７ｇ（１０ｍＭｏｌ）及びトリエチルアミン２．０ｇ（２０ｍＭｏｌ）を室温で１５分間撹拌した。その後、２，３−ナフタリンジカルボン酸無水物２ｇ（１０ｍＭｏｌ）を添加し、全部を２時間に１００℃に加熱した。引き続きこの反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過した。中間体２．３ｇ（６８％）が得られた。ｂ）２−（４−カルボキシフェニル）メチル−ベンゾ［ｇ］フタルイミド中間体４ａ２ｇ（５．８Ｍｏｌ）を例１ｂと同様に鹸化した。収量：１．９ｇ（９８％）。ｃ）２−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）メチル−ベンゾ［ｇ］フタルイミド中間体４ｂ１．３ｇ（４ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様に反応させた。収量：０．６５ｇ（３５％）。ｄ）２−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）メチル−ベンゾ［ｇ］フタルイミド中間体４ｃ０．３３ｇ（０．７ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に酸化した。収量：０．３ｇ（９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ⁺）。例５３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）−ナフト［ｃ］ピリミジオンａ）３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン３−アミノナフトエ酸エチルエステル１．４ｇ（７ｍＭｏｌ）、４−エトキシフェニルイソシアネート１．３４ｇ（７ｍＭｏｌ）及びスパチュラ先端量の４− ジメチルアミノピリジンをテトラヒドロフラン３０ｍｌ中で４時間煮沸還流させた。引き続き、全てを真空中で濃縮し、残留物をエタノールと共に十分に煮沸し、吸引濾過した。収量：１．７ｇ（６７％）。ｂ）３−（４−カルボキシフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン中間体５ａ１．６ｇ（４．４ｍＭｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中に注ぎ、水３０ｍｌ中に溶かした水酸化リチウム０．８ｇ（２８．９ｍＭｏｌ）、２Ｍ苛性ソーダ液１２ｍｌ２ｍｌ及びエタノール３０ｍｌを添加し、室温で１時間撹拌した。この有機溶剤を真空中で濃縮し、残留した水相を希釈し、希塩酸でｐＨ約２〜３の酸性にした。沈殿物を吸引濾過し、生成物１．４ｇ（９６％）が得られた。ｃ）３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン中間体５ｂ１．３ｇ（４ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様に反応させた。収量：１．１ｇｄ）３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン中間体５ｃ０．９ｇ（２ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に酸化した。生成物０．６５ｇ（７２％）が生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．９５（１Ｈ）、３．２（１Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．１−８．１（１Ｈ）、８．７（１Ｈ）、９．０（１Ｈ）、９．６（１Ｈ）及び１１．７（１Ｈ）ｐｐｍ。例６３−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−１ −オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）カルバモイルフェニル）−ナフト［ｃ］ピリミジオンａ）３−（４−（Ｎ−（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３− フェニル−プロパン−２−イル）カルバモイルフェニル）−ナフト［ｃ］ピリミジオン中間体５ｂ１．２ｇ（３．６ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様にＯ−（ｔ−ブチル）−２（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン−１−オール２−イル）−カルバメート（S.L．Harbeson et al.，J．Med．Ch em．1994，37，299918-29)１．１ｇ（３．６ｍＭｏｌ）と反応させた。収量：１．２ｇ（６６％）。ｂ）３（４−（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル −プロパン−２−イル）−カルバモイルフェニル）−ナフト［ｃ］ピリミジオン中間体６ｂ１．１ｇ（２．２ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に酸化した。収量：０．９３ｇ（９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ⁺）。例７８−メチル−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ベンゾピリミジオンａ）３−（４−エトキシカルボニルフェニル）−８−メチル−ベンゾピリミジオン２−アミノ−５−メチル安息香酸メチルエステル２０ｇ（０．１２Ｍｏｌ）を例２ａと同様に４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートと反応させた。収量：３０．１ｇ（７７％）。ｂ）３−（４−カルボキシフェニル）−８−メチル−ベンゾピリミジオン中間体７ａ２９ｇ（８９．４ｍＭｏｌ）を例２ｂと同様に加水分解し、生成物２１．３ｇ（８１％）が得られた。ｃ）８−メチル−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体７ｂ２ｇ（６．８ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様に反応させた。収量１．５ｇ（５２％）が得られた。ｄ）８−メチル−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−フェニル−プロパン−１−アル− ２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体７ｃ１．３ｇ（３．０ｍＭｏｌ）を例２ｄと同様に反応させた。収量：１．２ｇ（９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．４（３Ｈ）、３．０（１Ｈ）、３．４（１Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．０−８．０（１２Ｈ）、９．０（１Ｈ）、９．６（１Ｈ）及び１１．９（１Ｈ）ｐｐｍ。例８３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ベンゾピリミジオンａ）３−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾピリミジオン２−アミノ安息香酸プロピルエステル１９ｇ（０．１Ｍｏｌ）を例２ａと同様に４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートと反応させ、生成物１２．２ｇ（３２％）が得られた。ｂ）３−（４−カルボキシフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体８ａ３０ｇ（９２．５ｍＭｏｌ）を例２ｂと同様に加水分解した。収量：２５．１ｇ（９２％）。ｃ）３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体８ｂ２ｇ（７．１ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様に反応させた。収量２．６ｇ（８８％）。ｄ）３（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体８ｃ２．３ｇ（５５．４ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に反応させた。収量：１．７ｇ（７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝３．０（１Ｈ）、３．３（１Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．０−８．０（１３Ｈ）、９．０（１Ｈ）、９．７（１Ｈ）及び１１．６（１Ｈ）ｐｐｍ。例９６−メチル−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル− ２−イル）カルバモイルフェニル）ベンゾピリミジオンａ）３−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−メチル−ベンゾピリミジオン２−アミノ−５−メチル安息香酸メチルエステル２０ｇ（０．１２Ｍｏｌ）を例２ａと同様に、４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートと反応させ、生成物３０．１ｇ（７７％）が得られた。ｂ）３−（４−カルボキシフェニル）−６−メチル−ベンゾピリミジオン中間体９ａ３０ｇ（９２．５ｍＭｏｌ）を例２ｂと同様に加水分解した。収量２５．１ｇ（９２％）。ｃ）６−メチル−３（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）ベンゾピリミジオン中間体９ｂ２ｇ（６．８ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様に反応させた。収量：１．２ｇ（４２％）。ｄ）６−メチル−３（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル −２−イル）カルバモイルフェニル）ベンゾピリミジオン中間体９ｃ１．０ｇ（２．３ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に反応させた。収量：０．７３ｇ（７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．４（３Ｈ）、３．０（１Ｈ）、３．３（１Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．０−８．０（１２Ｈ）、９．０（１Ｈ）、９．７（１Ｈ）及び１１．５（広幅）ｐｐｍ。例１０７−クロロ−３（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル−２ −イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオンａ）７−クロロ−３（４−エトキシカルボニルフェニル）−ベンゾピリミミジオン２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル１６ｇ（８６．２ｍＭｏｌ）を例２ａと同様に４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートと反応させ、生成物１２．１ｇ（４１％）が得られた。ｂ）３−（４−カルボキシフェニル）−７−クロロ−ベンゾピリミジオン中間体１０ａ１２ｇ（３４．８ｍＭｏｌ）を例２ｂと同様に加水分解した。収量：１０．１ｇ（９１％）。ｃ）７−クロロ−３（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体１０ｂ２ｇ（６．３ｍＭｏｌ）を例１ｃと同様に反応させた。収量：１．７ｇ（６０％）。ｄ）７−クロロ−３（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アル −２−イル）カルバモイルフェニル）−ベンゾピリミジオン中間体１０ｃ１．３ｇ（２８．９ｍＭｏｌ）を例１ｄと同様に反応させた。収量：１．１ｇ（８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝３．０（１Ｈ）、３．３（１Ｈ）、４．５（１Ｈ）、７．０−８．０（１２Ｈ）、９．０（１Ｈ）、９．７（１Ｈ）及び１１．７（１Ｈ）ｐｐｍ。例１〜１０と同様に製造した：例１１３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−ペント−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン例１２３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−シクロヘキシルプロプ−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン例１３３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−エチルカルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル−フェニル）−ナフト［ｃ］ピリミジオン例１４３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−（１−（２−ピリジル）エチルカルバモイル−１− オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）カルバモイルフェニル）−ナフト［ｃ］ピリミジオン例１５３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニルプロプ−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）−ピラジノ［ｂ］ピリミジオン例１６３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニルプロプ−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）−ジクロロピラジノ［ｂ］ピリミジオン例１７５，７−ジメチル−３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニルプロプ−１−アル −２−イル）カルバモイルフェニル）−ピリジノ［ｂ］ピリミジオン例１８３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−（２−ピリジル）プロプ−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ナフト［ｃ］ピリミジオン例１９３−（４−（Ｎ−（Ｓ）−３−フェニルプロプ−１−アル−２−イル）カルバモイルフェニル）ピリジノ［ｃ］ピリミジオン同様に次のものを製造した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/517 31/517 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/28 25/28 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 239/70 239/70 239/96 239/96 401/12 401/12 475/02 475/02 209/48 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ハンス−イェルクトライバードイツ連邦共和国Ｄ―68782 ブリュールシュペルバーヴェーク１

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、置換基及び変数は次の意味を表す：Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は−ＳＯ₂−フェニルを表し、Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 −ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＳＯ₂−フェニル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は−ＳＯ₂−フェニルを表すか、又はＲ¹及びＲ²は一緒になって、鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、この鎖はなお１又は２個の置換基Ｒ⁶を有していることができ、Ｒ³は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ＮＯ₂、又はＮＨ₂を表し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、このアルキルはなお１個のフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インドリル、ピリジル又はナフチル環を有していてもよく、この環は１個又は２個の基Ｒ⁷で置換されており、その際、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｏ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＣＯＮＨＲ⁸、−ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−ＮＨＳＯ₂ −フェニル、−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又は−ＳＯ₂−フェニルを表し、Ｒ⁵は水素、−ＣＯ−ＯＲ⁸、−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、Ｒ⁸は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、これはなお１個の基Ｒ¹¹を有していてもよいなお１個のフェニル環及び基で置換されていてもよく、Ｒ¹⁰は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、Ｒ¹²は水素又はＣ₀〜Ｃ₄アルキル鎖を表し、この鎖は１個のフェニル環で置き換えられていてもよくこのフェニル環はなお１又は２個の置換基Ｒ¹¹を有していてもよく、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、− ＳＯ₂−、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−及び−ＣＨ₂−ＣＯ−を表し、ｎは０、１又は２を表し、ｍは０、１及び２を表す］で示される複素環置換ベンズアミド及びその互変異性体及び異性体ならびに場合により生理学的に認容性の塩。２．Ｒ⁵が水素を表し、及びＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１記載の意味を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミド。３．Ｒ⁵が−ＣＯ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を表し、及びＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１記載の意味を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミド。４．Ｒ⁵が−ＣＯ−ＯＲ⁸を表し、及びＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１記載の意味を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミド。５．疾患に対抗する際に使用するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミド。６．システインプロテアーゼの阻害剤として使用する医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。７．高められたカルパイン活性を引き起こす疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。８．神経変性疾患及び神経損傷の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。９．虚血、外傷又は大量出血により引き起こされる疾患及び神経損傷の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１０．脳卒中及び頭骨外傷の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１１．アルツハイマー病及びハンチントン病の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１２．てんかんの治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１３．心臓虚血による心臓障害、腎虚血による腎障害、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により生じる障害、冠状血管痙攣、脳血管痙攣、眼疾患及び血管形成術後の血管の再狭窄の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１４．腫瘍又は腫瘍転移の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１５．高められたインターロイキン−１血中濃度を引き起こす疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１６．免疫疾患、例えば炎症及びリュウマチ疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドの使用。１７．請求項１記載の式Ｉの複素環置換ベンズアミドを含有する医薬調製物。