SK56599A3 - Benzamidoaldehydes and their use - Google Patents

Benzamidoaldehydes and their use Download PDF

Info

Publication number
SK56599A3
SK56599A3 SK565-99A SK56599A SK56599A3 SK 56599 A3 SK56599 A3 SK 56599A3 SK 56599 A SK56599 A SK 56599A SK 56599 A3 SK56599 A3 SK 56599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
benzamide
product
phenylpropan
formula
Prior art date
Application number
SK565-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Moller
Hans-Jorg Treiber
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK56599A3 publication Critical patent/SK56599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových benzamidoaldehydov a ich použitia na potlačenie chorôb.
Doterajší stav techniky
Calpainy sú intracelulárne proteolytické enzýmy zo skupiny cysteínproteáz a našli sa v mnohých bunkách. Calpainy sa aktivujú zvýšenými koncentráciami vápnika, rozlišuje sa medzi calpainom I alebo μ-calpainom, ktorý sa aktivuje μmolárnymi koncentráciami iónov vápnika, a calpainom II alebo m-calpainom, ktorý sa aktivuje m-molárnymi koncentráciami iónov vápnika (P. Johnson, Int. J .Biochem. 22(8) 1990, 811-22). Teraz boli určené ďalšie izoenzýmy calpainu (K. Suzuki a kol., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 376(9) (1995), 523-9).
O calpainoch sa predpokladá, že hrajú dôležitú úlohu v rozličných fyziologických procesoch. Tieto zahrňujú: štiepenie regulačných proteínov, ako je proteínkináza C, cytoskeletálne proteíny (ako je MAP 2 a spektrín), svalové proteíny, proteíny zúčastňujúce sa na aktivácii krvných doštičiek, proteíny týkajúce sa delenia bunkových jadier a ďalšie, ktoré sú uvedené v M. J. Barrett a kol., Life Sci. 48 (1991), 1659-69 a K. K. Wang a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 15 (1994), 412-9; odbúravanie proteínov pri reumatoidnej artritíde a neuropeptidovom metabolizme.
Zvýšené hladiny calpainu sa zaznamenali pri rozličných patofyziologických procesoch, ako je napríklad ischemická choroba srdca (napríklad infarkt myokardu), obličiek alebo centrálneho nervového systému (napríklad mŕtvica), zápaly, dystrofia svalov, očný zákal, poranenia centrálneho nervového systému (napríklad trauma) a Alzheimerova choroba (pozri K. K. Wang, uvedené vyššie). Dá sa teda predpokladať, že tieto ochorenia súvisia so zvýšením intracelulárnych hladín vápnika. Vzhľadom k tomu, procesy závislé na vápniku sú nadmerne aktivované a nepodliehajú viac fyziologickej regulácii. V súlade s tým, nadmerná aktivácia calpainov môže taktiež spôsobovať patofyziologické procesy.
-2Preto bol vyslovený predpoklad, že inhibítory calpainových enzýmov môžu byť užitočné pri liečení takýchto ochorení. Toto sa potvrdilo pri viacerých štúdiách. Seung-Chyul Hong a koľ, Stroke 25 (3) (1994), 663-9 a R. T. Bartus a kol., Neurological Res. 17 (1995), 249-58, demonštrovali neuroprotektívny účinok inhibítorov calpainu pri akútnych neurodegeneratívnych ochoreniach alebo ischémii, ako sa vyskytuje po mŕtvici. Po experimentálnom poranení mozgu inhibítory calpainu zlepšili vyskytujúce sa nedostatočné funkcie pamäte a neuromotorické ochorenia (K. E. Saatman a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, (1996), 3428-3433). C. L. Edelstein a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92 (1995), 7662-6, pozorovali ochranný účinok inhibítorov calpainu v obličkách poškodených hypoxiou. Yoshida, Ken Ischi a kol., Jap. Circ. J. 59(1) (1995), 40-8, dokázali demonštrovať vynikajúce účinky inhibítorov calpainu po poškodení srdca vyvolanom ischémiou alebo reperfúziou. Keďže inhibítory calpainu inhibujú uvoľňovanie β-ΑΡ4 proteínu, bolo navrhnuté potenciálne použitie ako terapeutického činidla pre Alzheimerovu chorobu (J. Higaki a kol., Neurón, 14 (1995), 651-59). Uvoľňovanie interleukínu-1a je taktiež inhibované inhibítormi calpainu (N. Watanabe a koľ, Cytokine 6(6) (1994), 597-601). Ďalej bolo demonštrované, že inhibítory calpainu vykazujú cytotoxické účinky v nádorových bunkách (E. Shiba a kol. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.), (1994), 381).
Ďalšie možné aplikácie inhibítorov calpainu sú uvedené v K. K. Wang, Trends in Pharmacol.Sci., 15 (1994), 412-8.
Inhibítory calpainu už boli opísané v literatúre. Avšak tieto sú prevažne buď ireverzibilné alebo sú peptidickými inhibítormi. Ireverzibilné inhibítory sú zvyčajne alkylované látky, ktoré sú nevýhodné v tom, že v organizme reagujú neselektívne alebo že sú . nestabilné. Z toho dôvodu tieto inhibítory často vykazujú nežiadúce vedľajšie účinky, ako je toxicita, a ich použitie je týmto obmedzené, alebo sú nepoužiteľné. Ireverzibilné inhibítory zahrňujú napríklad epoxidy E 64 (E. B. McGowan a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 158 (1989), 432-5), α-haloketóny (H. Angliker a kol., J. Med. Chem. 35 (1992), 216-20) a disulfidy (R. Matsueda a kol., Chem. Lett. (1990), 191-194).
-3Mnohé známe reverzibilné inhibítory cysteínproteáz, ako je calpain, sú peptidické aldehydy alebo ketóny, predovšetkým dipeptidické a tripeptidické aldehydy, ako je napríklad Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 16 (1991), 150-3) a zlúčeniny z EP 520 336. Pri fyziologických podmienkach sú peptidické aldehydy napríklad často nevýhodné v tom, že sú nestabilné, vzhľadom na to, že sú reaktívne (J. A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis, 1983, 676-678), že sa môžu rýchlo metabolizovať, že vykazujú malú rozpustnost’ vo vode (dôležité pri intravenóznej aplikácii) alebo že pomaly prechádzajú bunkovými membránami, ako je bariéra krv-mozog a bunkové membrány neurónov (calpain je intracelulárny enzým a akýkoľvek inhibítor musí preniknúť do buniek). Najznámejšie peptidické inhibítory MDL 28170, AK 275 a AK 295 (Seung-Chuyl Hong a kol., Stroke 25(3) (1994), 663-669; R. T. Bartus a kol., J. Cerebral Blood Flow a Metabolism, 14 (1994), 537544) boli farmakologicky skúmané na živočíchoch, ale účinky boli pozorované iba vtedy, ak sa látky aplikovali spôsobom, ktorý sa bežne nepoužíva pri liečení, napríklad intracerebroventrikuláme alebo intra-arteriálne. Použitie známych calpaininhibujúcich peptidických aldehydov alebo ketónov pri liečení chorôb je teda obmedzené alebo nevýhodné.
Ďalej sa uskutočnili pokusy vyvinúť reverzibilné nepeptidické inhibítory calpainu. VJP 8183759, JP 8183769, JP 8183771 a EP 520336 sú opísané aldehydy odvodené od dipeptidov, v ktorých sú namiesto aminokyseliny začlenené do týchto peptidických inhibítorov nasýtené karbocyklické kruhy, napríklad cyclohexány, alebo nasýtené heterocyklické kruhy, napríklad piperidíny, pričom sa získali nové inhibítory calpainu.
Okrem toho boli tiež opísané zlúčeniny, ktoré sú odvodené od štruktúry enyl aryl Q CHO predovšetkým zlúčeniny, v ktorých aryl znamená fenylový kruh, ktorý môže niesť jednoduché substituenty, ako sú alkylové zvyšky (WO 95/09838; WO 93/14082; WO/12140; Synthesis 181 (1995),; EP 363284; J 59206-344 a DT 2050679). Av-4šak, ako je ukázané v Synthesis 181 (1995), zlúčeniny, v ktorých aryl = fenyl sú len slabými inhibítormi enzýmu calpainu. Nie je známe, či substituenty na tomto fenylovom kruhu ovplyvňujú inhibičnú účinnosť zlúčenín.
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nepeptidické benzamidoaldehydy, ktoré majú zlepšenú účinnosť.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že tento predmet sa dá dosiahnuť pomocou benzamidoaldehydov
a ich tautomérnych a izomérnych foriem, a prípadne, ich fyziologicky prijateľných solí, kde:
R1 znamená fenyl, naftalén, chinolín, izochinolín, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, pyridín, pyrimidín, pyrazín, pyridazín, chinazolín, chinoxalín, tiofén, benzotiofén, benzofurán, furán alebo indol, pričom aromatické a heteroaromatické kruhy môžu byť substituované až troma zvyškami R4,
R2 predstavuje vodík, chlór, bróm, fluór, fenyl, ktorý je pripadne substituovaný Ci-C4-uhľovodíkovým zvyškom, -NHCO-C1-C4-alkyl, -NHCOPh, -NHCOnaftyl, -NHSO2-Cw-alkyl, CONH2, COOH, -COO-C^-alkyl, -O-C^-alkyl, -CO-NH-Cw-alkyl, NO2 alebo NH2,
R3 znamená CrC6-uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže prípadne niesť cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, indolylový, fenylový, pyridínový alebo naftylový kruh, pričom samotné tieto kruhy môžu byť substituované jedným alebo dvoma zvyškami R4, alebo znamená -SCH3 zvyšok,
-5R4 predstavuje Ci-C4-alkyl, -O-CrC4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-CrC4-alkyl, -NHCO-CrC4-alkyl, -NHCOPh, -NHSO2-CrC4alkyl, -NHSO2-Ph, pyridín, -SO2-CrC4-alkyl alebo -SO2Ph,
X znamená väzbu, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)m-S-(CH2)o-, -(CH2)mSO-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2-(CH2)o-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CH=CH-, -CH=CHCO-, “(CH2)m-CO-(CH2)o-, -(CH2)m-NR5CO-(CH2)o, -(CH2)m-CONR5(CH2)o- (R5=H,CrC4-alkyl), -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)0-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH- alebo fenyl, ktorý môže byť prípadne substituovaný zvyškom R2, n predstavuje číslo 1 alebo 2,
I m znamená číslo 0,1,2,3 alebo 4 a o znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť ako racemáty alebo ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoizoméry. Ak sa požadujú enantiomérne čisté zlúčeniny, tieto sa môžu získať napríklad uskutočnením klasického racemického rozkladu zlúčenín vzorca I alebo ich medziproduktov s použitím vhodnej opticky účinnej zásady alebo kyseliny. Alternatívne, enantiomérne zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť použitím komerčne dostupných zlúčenín, napríklad opticky aktívnych aminokyselín.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín, ktoré sú mezomérne alebo tautomérne ku zlúčeninám vzorca I, napríklad takých zlúčení, v ktorých ketoskupina vzorca I je prítomná vo forme enoltautoméru.
Niektoré z nových zlúčenín vzorca I môžu obsahovať zásaditú alebo kyslú skupinu. V takýchto prípadoch môžu zlúčeniny jestvovať vo forme svojich fyziologicky prijateľných solí, ktoré sa môžu získať reakciou zlúčenín s vhodnou kyselinou alebo zásadou.
-6Vhodnými kyselinami sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina sírová, kyselina metansulfónová a kyselina toluénsulfónová.
Vhodnými zásadami sú predovšetkým hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak a jednoduché organické amíny.
Výhodné sú benzamidoaldehydy vzorca I, v ktorom R2 znamená atóm vodíka, Ci-C4-alkyl, fluór, chlór alebo bróm, R3 predstavuje CH2-fenyl, ktorý môže byť substituovaný substituentom R4, a R1, X, n, m, a o majú vyššie uvedené významy.
I
Benzamidoaldehydy vzorca I podľa vynálezu sa môžu pripraviť rôznymi spôsobmi, ktoré sú znázornené na nižšie uvedenej reakčnej schéme.
Schéma syntézy
-7IV + η/^οη —oxidácia r\
A.
Ζ-ΗΝ COOH (r’)» yTA JL
/)—CONH-'^OHO
1. NH(CHj)OH
2. Preskupenie ochr. skupín
LÍAIH4
R3
Λ
H2N CON(CHJOH
VI (R jn χζτ=
R1-X
CONH CON(CH3)OH redukcia
VII
ΓΛ
A.... + » (R’), h2n co-y , .χΧ>-Λο.
VIII
IX
Deriváty kyseliny benzoovej vzorca II sa nechajú reagovať s vhodnými aminoalkohoimi vzorca III za vzniku zodpovedajúcich benzamidoaldehydov vzorca IV. Na tento účel sa použijú konvenčné peptidové kopulačné metódy, ako je uvedené napríklad v C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 972f. alebo v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th edition, E5, Chapter V. Výhodné je použitie “aktivovaných derivátov kyseliny vzorca II, v ktorých sa skupina COOH konvertuje na skupinu COL. L znamená odstupujúcu skupinu, ako je napríklad Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol. Táto aktivovaná kyselina sa potom nechá reagovať s amínmi za vzniku amidov vzorca IV. Reakcia sa uskutočňuje v bezvodom inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán a dimetylformamid pri teplote od -20 do +25°C.
-8Tieto alkoholové deriváty vzorca IV sa môžu oxidovať na aldehydové deriváty vzorca I podľa vynálezu s použitím rozličných konvenčných oxidačných reakcií (pozri C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 604 f.) ako napríklad Swernovou oxidáciou a oxidáciou podobnou Swernovej oxidácii (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), chlornanom sodným/TEMPO (S. L. Harbenson a kol., pozri vyššie) alebo Dess-Martinovým reagentom (J. Org. Chem. 48 (1983), 4155). Reakcie sa výhodne uskutočňujú v inertných aprotických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, s použitím oxidačných činidiel, ako je DMSO/pyridín x SO3 alebo DMSO/oxalylchlorid, pri teplote od -50 do +25°C, v závislosti od použitej metódy (pozri vyššie uvedenú literatúru).
I
Alternatívne, kyselina benzoová vzorca II sa môže nechať reagovať s derivátmi kyseliny aminohydroxamovej vzorca VI, čím sa získajú benzamidoaldehydy vzorca
I. Na tento účel sa použije rovnaký reakčný postup ako pri príprave IV. Hydroxamové deriváty vzorca VI sa môžu získať z chránených aminokyselín V reakciou s hydroxylamínom. Rovnako tu sa použijú už opísané spôsoby prípravy amidov. Chrániaca skupina, napríklad Boe, sa odštiepi bežným spôsobom, napríklad použitím kyseliny trifluóroctovej. Výsledné benzamidohydroxamové kyseliny vzorca VII sa môžu konvertovať na aldehydy vzorca I podľa vynálezu redukciou, s použitím napríklad tetrahydrohlinitanu lítneho ako redukčného činidla, pri teplote od -60 do 0°C v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo éter.
Podobne ako v poslednom uvedenom postupe, môžu sa tiež pripraviť benzamidokarboxylové kyseliny alebo deriváty kyselín vzorca IX, ako sú estery alebo amidy, ktoré sa taktiež môžu redukciou konvertovať na aldehydy vzorca I podľa vynálezu. Tieto postupy sú uvedené v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, (1989), str. 619-26.
Benzamidoaldehydy vzorca I sú inhibítormi cysteínproteáz, ako je calpain I a II a catepsin B a L a môžu teda slúžiť na potlačenie chorôb, ktoré sú spojené so zvýšenou enzýmovou aktivitou calpainových enzýmov a/alebo catepsinových enzýmov. Benzamidoaldehydy vzorca I podľa predloženého vynálezu sa teda môžu použiť na liečenie neurodegeneratívnych ochorení, ktoré sa vyskytujú po ischémii,
-9poranení, subarachnoidálnom krvácaní a/alebo mŕtvici, a/alebo neurodegeneratívnych ochoreniach, ako jé viacnásobný infarkt - demencia, Alzheimerova choroba a/alebo Huntingtonova choroba, a/alebo ďalej na liečenie poškodenia srdca po ischemickej chorobe srdca, poškodenia obličiek po renálnej ischémii, poškodenia kostrového svalstva, svalovej dystrofii, poškodenia spôsobeného proliferáciou buniek hladkého svalstva, koronálneho angiospazmu, cerebrálneho angiospazmu, očného zákalu a/alebo restenózy krvných ciev po angioplastii. Okrem toho sa benzamidoaldehydy vzorca I môžu použiť pri chemoterapii nádorov a ich metastáz, a/alebo pri liečení ochorení, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny interleukínu1, ako sú zápaly a/alebo reumatické ochorenia.
Inhibičná aktivita benzamidoaldehydov vzorca Isa stanovila s použitím enzymatických testov, ktoré sa bežne opisujú v literatúre, pričom sa merala aktivita koncentrácie inhibítora, pri ktorej je inhibovaných 50% enzymatickej aktivity (= IC50). Týmto spôsobom sa merala inhibičná účinnosť benzamidoaldehydov vzorca I voči calpainu I, calpainu II a catepsinu B.
Test catepsinu B
Inhibícia catepsinu B sa stanovila podobne ako je opísané v metóde S. Hasnaina a koľ, J. Biol. Chem. 268 (1993), 235-40. 2 μΙ roztoku inhibítora pripraveného z inhibítora a DMSO (konečné koncentrácie: 100 pm až 0,01 pm) sa pridalo k 88 pl catepsinu B (catepsin B z ľudskej pečene) (Calbiochem), zriedilo sa na 5 jednotiek v 500pM pufra. Tento pokus sa predinkuboval počas 60 minút pri laboratórnej teplote (25°C), a reakcia sa potom iniciovala pridaním 10 pl 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v pufre obsahujúcom 10% DMSO). Reakcia sa monitorovala počas 30 minút pri vlnovej dĺžke 405nm v čítači mikrotitračných platničiek. Hodnoty IC50 sa potom stanovili z maximálnych sklonov.
Test calpainu I a ii
Inhibičné vlastnosti inhibítorov calpainu sa skúmali v pufre, ktorý obsahoval 50 mM Tris-HCI, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM ditiotreitolu; 0,11 mM CaCI2l s použitím fluorogénneho substrátu calpainu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM rozpustené v DMSO, Bachem/ Švajčiarsko) (Sasaki a kol. J. Biol. Chem. 1984, Vol. 259, 12489-ΙΟΙ 2494). Ľudský μ-calpain sa izoloval z erytrocytov podobne ako v metódach podľa Croalla a DeMartinoa (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) a Graybilla a kol. (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392). Po niekoľkých chromatografických krokoch (DEAE-Sepharose, Fenyl-Sepharose, Superdex 200 a Blue-Sepharose), sa získal enzým s čistotou > 95%, podľa SDS-PAGE, Western blot analýzy a N-terminálnej sekvenčnej analýzy. Fluorescencia štiepneho produktu 7-amino-4-metylkumarínu (AMC) sa monitorovala vo fluorimetre Spex-Fluorolog pri λβχ = 380 nm a λθω = 460 nm. V priebehu rozpätia merania v čase 60 minút, je štiepenie substrátu lineárne a autokatalytická aktivita calpainu je nízka, ak sa pokusy uskutočňovali pri teplote 12°C (pozri Chatterjee a kol. 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol 6, 1619-1622). Inhibítory a substrát calpainu sa k pokusu pridali forme roztokov v DMSO, pričom konečná koncentrácia DMSO nesmela prekročiť’ 2%.
V typickom pokuse sa 10 μΙ substrátu (250 pm finálny) a potom 10 μΙ μ-calpainu (2 pg/ml finálny, t.j.. 18 nM) pridalo do 1 ml kyvety obsahujúcej pufer. Calpainom sprostredkované štiepenie substrátu sa meralo počas 15 až 20 min. Následne sa pridalo 10 μΙ inhibítora (50 alebo 100μΜ roztoku DMSO) a merala sa inhibícia štiepenia počas ďalších 40 minút. Hodnoty Kj sa stanovili pomocou konvenčných rovníc pre reverzibilnú inhibíciu, t.j. K = I (Vo/Vj) -1; kde I = koncentrácia inhibítora, Vo = počiatočná rýchlosť pred pridaním inhibítora; Vj = rýchlosť reakcie pri rovnováhe.
Pre 2-fenyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid (Príklad 30) sa stanovila hodnota K < 0.5 μΜ. Tento derivát je teda signifikantne účinnejší ako veľmi podobný N-(1-3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid (z M. R. Angelastro a kol., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13).
Calpainom sprostredkovaný rozklad tyrozínkinázy pp60src v krvných doštičkách
Po aktivácii krvných doštičiek sa tyrozínkináza pp60src rozštiepila calpainom. Toto dôkladne preskúmal Oda a kol. v J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. Ukázalo sa, že štiepenie pp60src sa dá inhibovať calpeptinom, inhibítorom calpainu. V súlade s touto publikáciou sa testovala bunková účinnosť nových látok. Čerstvá ľudská krv, ktorá sa upravila s citrátom, sa centrifugovala pri 200 g počas
-1115 minút. Doštičkami obohatená plazma sa spojila a zriedila v pomere 1 :1 tlmivým roztokom doštičiek (tlmivý roztok doštičiek; 68 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 0,5 mM MgCI2x6H2O, 0,24 mM NaH2P04xH20, 12 mM NaHCO3l 5.6 mM glukózy, 1 mM EDTA, pH 7,4). Po jednom kroku centrifugovania a premytia s použitím tlmivého roztoku doštičiek sa doštičky adjustovali na 107 buniek/ml. Izolácia ľudských krvných doštičiek sa uskutočnila pri laboratórnej teplote.
V pokuse sa izolované doštičky (2 x 106) predinkubovali s rozdielnymi koncentráciami inhibítorov (rozpustených v DMSO) pri teplote 37°C počas 5 minút. Doštičky sa následne aktivovali s použitím 1 μΜ lonoforu A23187 a 5 mM CaCI2· Po 5 minútach inkubovania sa doštičky krátko centrifugovali pri 13000 rpm a pelety sa suspendovali v SDS pufre vzoriek (SDS pufer vzoriek; 20 mM Tris-HCI, 5 mM EDTA, 5mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 mg/ml leupeptinu, 10 mm pepstatinu, 10% glycerolu a 1% SDS). Proteíny sa oddelili v 12% géle a pp60src a jeho 52 kDa a 47 kDa štiepne produkty sa identifikovali pomocou metódy Western blotting. Použitá polyklonálna protilátka králika, anti-Cys-src (pp60c_src) sa získala od Biomol Feinchemikalien (Hamburg, NSR). Táto primárna protilátka sa detegovala s použitím HRP-kopulovanej druhej protilátky z kozy (Boehringer Mannheim, NSR). Metóda Western blotting sa uskutočnila s použitím známych metód.
Štiepenie pp60src sa kvantifikovalo denzitometricky s použitím neaktivovanej kontroly (kontrola 1: žiadne štiepenie) a ionoforom a vápnikom upravených doštičiek (kontrola 2: zodpovedá 100% štiepeniu) ako kontrolných vzoriek. Hodnota ED50 zodpovedá takej koncentrácii inhibítora, pri ktorej intenzita farebnej reakcie pásu 60 kDa zodpovedá hodnote intenzity kontroly 1 plus kontroly 2 delenej dvoma.
Glutamátom vyvolaná bunková smrť v kortikálnych neurónoch
Test sa uskutočnil analogicky podľa spôsob D. W. Choi, M. A. Maulucci-Gedde a A. R. Kriegstein, Glutamate neurotoxicíty in cortical celí culture”, J. Neurosci. 7 (1987), 357-368. Hemisféry kortexu sa izolovali z 15-dňových embryí myší a jednotlivé bunky sa získali enzymaticky (trypsín). Tieto bunky (glia a kortikálne neuróny) sa naniesli do 24 jamkových platničiek. Po troch dňoch (laminínom po-12tiahnuté platničky) alebo siedmich dňoch (ornitínom potiahnuté platničky) sa uskutočnila úprava mitóz pri použití FDU (5-fluór-2-deoxyuridín). Po 15 dňoch po preparácii buniek sa vyvolala bunková smrť pridaním glutamátu (15 minút). Po odstránení glutamátu sa pridali inhibítory calpainu. O 24 hodín neskôr sa vyhodnotilo poškodenie buniek stanovením laktátdehydrogenázy (LDH) v supernatante bunkovej kultúry.
Vápnikom sprostredkovaná bunková smrť v NT2 bunkách
V ľudskej bunkovej línii NT2 (prekurzor buniek, Stratagene GmbH) sa môže vyvolať bunková smrť vápnikom v prítomnosti ionoforu A23187. 105 buniek/jamku sa umiestnilo do mikrotitračných platničiek 20 hodín pred experimentom. Po tomto čase sa bunky inkubovali s rozličnými koncentráciami inhibítorov v prítomnosti 2,5 μπιοΙ ionoforu a 5 μιτιοΙ vápnika. Po 5 hodinách sa k pokusu pridalo 0,05 ml XTT (Celí Proliferation Kit II, Boehringer Mannnheim). Približne o 17 hodín neskôr sa stanovila optická hustota s použitím Easy Reader EAR 400 (SLT, podľa špecifikácií výrobcu. Optická hustota, pri ktorej odumrie polovica buniek sa vypočíta z dvoch kontrolných pokusov s bunkami bez inhibítorov, ktoré sa inkubovali v prítomnosti a bez prítomnosti ionoforu.
V sériách neurologických ochorení alebo psychických porúch sa prejavuje zvýšená aktivita glutamátu, čo vedie k nadmernej excitácii alebo k toxickým účinkom v centrálnej nervovej sústave (CNS).
Látky, ktoré inhibujú účinky sprostredkované glutamátom sa môžu teda použiť pri liečení týchto ochorení. Antagonisty glutamátu, ktoré zahrňujú predovšetkým antagonisty NMDA alebo ich modulátory a antagonisty AMPA, sú vhodné na terapeutické použitie ako liečivá pri neurodegeneratívnych ochoreniach (Chorea Huntington a Parkinsonova choroba), neurotoxických ochoreniach po hypoxii, anoxii alebo ischémii, ako sa prejavujú po mŕtvici, alebo tiež ako antiepileptiká, antidepresíva a anxiolytiká (porovnaj Arzneim. Forschung 1990, 40, 511 - 514; TIPS, 1990,11, 334 - 338 a Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
Intracerebrálne podávanie excitačných aminokyselín (= EAA) vyvoláva takú masívnu nadmernú excitáciu, že v rozpätí krátkeho časového obdobia vedie ku
-13kŕčom a k smrti zvierat. Tieto symptómy sa dajú inhibovať pomocou systémového napríklad intraperitoneálneho - podávania centrálne pôsobiacich antagonistov EAA. Keďže nadmerná aktivácia EAA receptorov centrálnej nervovej sústavy hrá dôležitú úlohu pri patogenéze rozličných neurologických ochorení, stanovením EAA antagonizmu in vivo sa dá usudzovať na terapeutickú vhodnosť látok proti takýmto CNS ochoreniam. Tieto okrem iného zahrňujú fokálnu a globálnu ischémiu, traumu, epilepsie a rozličné neurodegeneratívne ochorenia, ako je Chorea Huntíngton, Parkinsonova choroba a iné.
Bolo už ukázané, že inhibítóry calpainu v bunkových kultúrach vykazujú tiež ochranný účinok proti bunkovej smrti aktivovanej pomocou EAA (H. Cauer a kol., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg a A. Y. Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Inhibítóry calpainu obsiahnuté v tejto prihláške sú prekvapujúco účinné dokonca proti kŕčom vyvolaným EAA (napríklad NMDA alebo AMPA) a preto poukazujú na terapeutické použitie pri vyššie uvedených CNS ochoreniach.
Liekové prípravky podľa vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčenín vzorca I spolu s bežnými pomocnými prísadami liečiv.
Na lokálne vonkajšie použitie, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, môže byť účinná látka prítomná v bežných koncentráciách. Účinné zlúčeniny sú vo všeobecnosti prítomné v množstvách od 0,001 do 1% hmotnostné, výhodne od 0,01 do 0,1% hmotnostných.
Pri vnútornom použití sa prípravky podávajú v jednoduchých dávkach, ktoré obsahujú od 0,1 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti. Prípravky sa môžu podávať denne v jednej alebo vo viacerých dávkach, v závislosti od typu a závažnosti ochorenia.
V závislosti od požadovaného spôsobu podávania liekové prípravky podľa vynálezu obsahujú okrem účinnej zlúčeniny zvyčajné nosiče a riedidlá. Na lokálne vonkajšie použitie sú vhodné farmaceutické pomocné látky, ako je etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogénovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykolstearát, etoxylované mastné alko-14holy, parafínový olej, parafínový gél a ianolín. Na vnútorné podávanie je vhodná napríklad laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.
Prípravky môžu ďalej obsahovať antioxidanty, ako je tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a butylovaný hydroxytoluén, prísady, ktoré zlepšujú chutnosť, stabilizátory, emulgačné činidlá a mastivá.
Zlúčeniny, ktoré sa nachádzajú v prípravku okrem účinnej zlúčeniny a zlúčeniny používané pri príprave farmaceutických prípravkov sú netoxické a kompatibilné s príslušnou účinnou zlúčeninou. Liekové prípravky sa vyrábajú konvenčným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej zlúčeniny s ďalšími bežnými nosičmi a riedidlami.
Liekové prípravky sa môžu podávať rozličnými spôsobmi, napríklad perorálne, parenterálne, ako intravenózne pomocou infúzie, subkutánne, intraperitoneálne topicky. Prípravky môžu byť vo forme tabliet, emulzií, roztokov pre infúzie a injekcie, pást, mastí, gélov, krémov, lotion, práškov a sprejov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(Butan-1 -al-2-yl)-2-((E-2-fenyleten-1 -yl)amido)benzamid
a) 2-Amino-N-(butan-1 -ol-2-yl)benzamid
10,0 g (61 mmol) anhydridu kyseliny izatovej a 11 g (123,6 mmol) 2-amino-1butanolu v 200 ml tetrahydrofuránu sa zahrievalo pod refluxom počas 8 hodín. Tetrahydrofurán sa potom odstránil pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok
-15sa rozdelil medzi 2M vodný roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Etylacetátová fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 10,5 g (82%) produktu.
b) N-(Butan-1 -ol-2-yl)-2-((E-2-fenyleten-1 -yl)amido)benzamid g (5 mmol) vyššie uvedeného medziproduktu 1a a 0,6 g (6 mmol) trietylamínu sa rozpustilo v 50 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C sa po kvapkách pridalo 0,95 g (5,7 mmol) cinamoylchloridu rozpustného v malom množstve tetrahydrofuránu takým spôsobom, aby sa teplota udržala pod 5°C. Zmes sa miešala počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi 2M vodný roztok hydroxidu sodného a etylaI cetát. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Tento surový produkt sa povaril vétere a potom sa odfiltroval odsatím. Získalo sa 1,1 g (56%) produktu.
c) N-(Butan-1 -al-2-yl)-2-((E-2-fenyleten-1 -yl)amido)benzamid
1,1 g (14 mmol) dimetylsulfoxidu rozpusteného v 5 ml metylénchloridu sa pomaly po kvapkách pridalo k 0,9 g (7 mmol) oxalylchloridu v 25 ml bezvodého metylénchloridu pri teplote od -60 do -50°C. Zmes sa miešala počas 15 minút. Potom sa po kvapkách pridali 2 g (6 mmol) medziproduktu 1b rozpusteného v 10 ml metylénchloridu takým spôsobom, aby sa teplota udržala pod -50°C. Reakčná zmes sa potom miešala počas ďalších 30 minút. Pridalo sa 1,5 g (15 mmol) trietylamínu a sa zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premyla vodou a organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracoval s éterom a prefiltroval odsatím. Získalo sa 0,4 g (20%) produktu.
MS: m/e = 336 (M*).
Príklad 2
N-(Butan-1-al-2-yl)-2-((2-naftyl)amido)benzamid
a) N-(Butan-1 -ol-2-yl)-2-((2-naftyl)amido)benzamid g (4,8 mmol) medziproduktu 1a a 0,95 g (5 mmol) 2-naftoylchloridu sa nechalo reagovať analogickým postupom ako v príklade 1b. Získalo sa 1,05 g (62%) produktu.
I
b) N-(Butan-1 -al-2-yl)-2-((2-naftyl)amido)benzamid
0,9 g (2,5 mmol) medziproduktu 2a sa oxidovalo analogickým postupom ako v príklade 1c s použitím dimetylsulfoxidu/oxalylchloridu. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo: toluéne/acetón = 17/3) sa získalo 78 mg (9%) produktu.
1H-NMR (d6-DMSO): δ =1,0 (3H); 1,6 - 2,0 (2H); 4,3 (1 H); 7,2 - 8,8 (11 H); 9,0 (1H); 9,7 (1H) a 12,1 (1H) ppm.
Príklad 3
N-(Butan-1-al-2-yl)-3-((2-naftyl)amido)benzamid
a) N-(3-Etoxykarbonylfenyl)-2-naftoylamid
K 7,5 g (45,5 mmol) etylesteru kyseliny 3-aminobenzoovej rozpustenej v 150 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridalo 6,6 ml trietylamínu, a pri teplote 0 až
-175°C, 9 g (47,5 mmol) 2-naftoylchloridu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa miešala počas približne jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a zvyšok sa zahustil pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa spracovala s éterom a znova prefiltrovala odsatím. Získalo sa 9,3 g (64%) produktu.
b) Kyselina 3-(2-naftylamido)benzoová
9,0 g (28 mmol) produktu 3a sa rozpustilo v 100 ml tetrahydrofuránu a nechalo sa reagovať s 2,7 g (113 mmol) hydroxidu lítneho rozpusteného v 50 ml vody. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do ukončenia reakcie (približne 6 hodín). Tetrahydrofurán sa potom odstránil pri zníženom tlaku a výsledná vodná fáza sa okyslila s použitím 2M kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odfiltrovala odsatím. Získalo sa 7,8 g (95%) produktu.
c) N-(Butan-1 -ol-2-yl)-3-((2-naftyl)amido)benzamid
Pri teplote 0°C sa 0,8 g (7,7 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej rozpustenej v malom množstve tetrahydrofuránu po kvapkách pridalo k 2 g (6,9 mmol) medziproduktu 3b a 0,8 g (7,9 mmol) trietylamínu rozpustenom v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Pri teplote -20 až -10°C sa potom po kvapkách pridalo 0,6 g (6,7 mmol) 2-aminobutanolu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Tetrahydrofurán sa potom odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Produkt sa povaril s éterom a prefiltroval odsatím. Získalo sa 1,5 g (58%) produktu.
d) N-(Butan-1 -al-2-yl)-3-(2-naftylamido)benzamid
1,3 g (3,5 mmol) medziproduktu 3c sa oxidovalo analogickým postupom ako v príklade 1c s použitím dimetylsulfoxidu/oxalylchloridu. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : toluén/acetón=1/1) sa získalo 0,24 g (18%) produktu.
’H-NMR (de-DMSO): δ = 1,0 (3H); 1,6 - 2,0 (2H); 4,2 (1 H), 7,3 - 8,8 (10H); 8,9 (1H), 9,4(1 H) a 10,5(1 H) ppm.
-18Príklad 4 (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(3-pyridyl)amidobenzamid
a) (S)-2-Amino-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2yl)benzamid r
Produkt sa pripravil analogickým postupom ako v príklade 1a s použitím 5 g (S)-(-)-2-amíno-3-fenyl-1-propanolu a anhydridu kyseliny izatovej. Získalo sa
3,6 g produktu.
b) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -ol-2-yl)-2-(3-pyridyl)amidobenzamid
1,0 g (3,7 mmol) medziproduktu 4a sa rozpustilo v 25 ml pyridínu a pri teplote 0°C sa miešalo počas krátkeho času s 0,7 g (3,9 mmol) hydrochloridom chloridu kyseliny nikotínovej. Reakčná zmes sa miešala počas niekoľkých hodín (DC kontrola). Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku. Výsledný surový produkt (približne 2 g) sa bez ďalšieho spracovania použil v ďalších reakciách.
c) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)-2-(3-pyridyl)amidobenzamid g medziproduktu 4b sa oxidovalo analogickým postupom ako v príklade 1c s použitím dimetylsulfoxidu/oxalylchloridu. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo: toluén/acetón = 1/1) sa získalo 0,17 g produktu.
MS : m/e = 373 (M+).
Príklad 5 (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(2-naftyl)amidobenzamid
a) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -ol-2-yl)-2-(2-naftyl)amidobenzamid
1,5 g (5,6 mmol) medziproduktu 4a sa nechalo reagovať s 1,2 g (63 mmol) naftoylchloridu analogickým postupom ako v príklade 4b. Získalo sa 1,4 g (58%) produktu.
b) (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(2-naftylamido)benzamid 1,2 g (4,7 mmol) medziproduktu 5a sa oxidovalo analogickým postupom ako v príklade 1c s použitím oxalylchloridu/dimetylsulfoxidu. Získalo sa 0,5 g (42%) produktu.
MS: m/e = 422 (M+).
Príklad 6 (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-3-(2-naftyl)amidobenzamid
CONH
a) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -ol-2-yl)-3-(2-naftylamido)benzamid
2,g (6,8 mmol) medziproduktu 3b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3-fenyl1-propanolom analogickým postupom ako v príklade 3c. Získal sa 1 g (34%) produktu.
-20b) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)-3-(2-naftyl)amidobenzamid
0,9 g (2,1 mmol) medziproduktu 6a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým postupom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : toluén/acetón=3/1) sa získalo 0,2 g (22%) produktu.
MS: m/e = 422 (M+).
Príklad 7 (S)-2-(2-Fenyl-1-etyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-(2-Fenyl-1 -etyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
0,3 g (2,2 mmol) N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a následne 1,3 g (6,6 mmol) N’-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDC) sa postupne pridalo k
1,5 g (6,6 mmol) kyseliny 2-(2-fenyl-1-etyl)benzoovej, 1,0 g (6,6 mmol) (S)-2amino-3-fenylpropan-1-olu a 1,4 ml (9,9 mmol) trietylamínu v 50 ml metylénchloridu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila veľkým objemom etylacetátu a postupne dvakrát premyla s 2M kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s 2M vodným roztokom hydroxidu sodného a trikrát vodou. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyzrážal z metylénchloridu/petroléteru. Získalo sa 1,85 g (79%) produktu.
b) (S)-2-(2-Fenyl-1 -etyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
-21 1,6 g (4,5 mmol) medziproduktu 7a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým postupom ako v príklade 1c. Získalo sa 0,7 g (46%) produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,8 - 3,4 (6H); 4,9 (1H); 6,1 (1H); 7,0 - 7,6 (14H) a 9,8 (1H) ppm
Príklad 8 (S)-3-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-3-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (8,8 mmol) kyseliny 3-benzoylbenzoovej sa nechalo reagovať s (S)-2amino-3-fenyl-1-propanolom analogickým postupom ako v príklade 3c. Získalo sa 2,5 g (79%) produktu.
b) (S)-3-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (5,6 mmol) medziproduktu 8a sa oxidovalo analogickým postupom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : metylénchlorid/metanol = 10 :1) sa získalo 1,2 g (61%) produktu.
MS: m/e = 357 (M*).
Príklad 9 (S)-2-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
Kyselina 2-benzoylbenzoová sa nechala reagovať s (S)-2-amino-3-fenyl-1propanolom analogickým postupom ako v príklade 3c. Získalo sa 2,6 g (86%) produktu.
f
b) (S)-2-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
2,4 g (6,7 mmol) medziproduktu 9a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým postupom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo = toluén/etylacetát = 20/1) sa získalo 0,5 g (21%) produktu.
MS: m/e = 357 (M+).
Príklad 10 (S )-3-( 1 -Naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
CONH
CHO
a) Kyselina 3-(1-naftylamido)benzoová
Pri teplote 0°C sa 7,3 g (38 mmol) 1-naftoylchloridu rozpusteného v 25 ml tetrahydrofuránu po kvapkách pridalo k 5 g (36,5 mmol) kyseliny 3aminobenzoovej a 10 ml (73 mmol) trietylamínu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa miešala pri teplote 0°C počas jednej hodiny. Reakčná
-23zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovú, pričom produkt vykryštalizoval. Získalo sa 7,8 g (74%) produktu.
b) (S)-3-(1-Naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (3,4 mmol) medziproduktu 10a sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, čím sa získalo
1,1 g (76%) produktu.
c) (S)-3-(1-Naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1.0 g (2.3 mmol) medziproduktu 10b sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Získalo sa 0,35 g (35%) produktu.
1H-NMR (CDCIa): δ = 3,1 (2H); 4,6 (1 H); 7,0-8,4 (18H) a 9,6 (1H) ppm.
Príklad 11 (S)-4-(2-Naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 4-(2-naftyl)amidobenzoová g (36,5 mmol) kyseliny 4-aminobenzoovej sa nechalo reagovať s 2-naftoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 10a, pričom sa získalo 6,6 g (62%) produktu.
b) (S)-4-(2-Naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
-241 g (3,4 mmol) medziproduktu 11a sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 0,9 g (62%) produktu.
c) (S)-4-(2-Naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
0,8 g (1,9 mmol) medziproduktu 11b sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : metylénchlorid/metanol = 15/1) sa získalo 0,4 g (53%) produktu.
’H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1 H); 4,5 (1H); 7,0 - 8,3 (14H); 8,6 (1 H); 8,8 (1H); 9,6 (1H) a 10,6 (1 H) ppm.
I
Príklad 12 (S)-2-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
1,5 g (5,6 mmol) (S)-2-amino-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamidu (medziprodukt 4a) sa nechal reagovať s 2-naftylsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 4b. Získalo sa 0,67 g produktu.
b) (S)-2-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
0,6 g (1,3 mmol) medziproduktu 12a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : toluén/acetón = 1/2), sa získalo 0,4 g produktu.
MS: m/e = 458 (M*).
-25Príklad 13 (S)-2-Benzyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-Benzyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
Pri teplote 0°C sa 2,1 g (9,2 mmol) 2-benzylbenzoylchloridu rozpusteného v malom množstve metylénchloridu po kvapkách pridalo k, 1,3 g (8,6 mmol) (S)-2-amino-3-fenylpropan-1-olu v 35 ml metylénchloridu a 20 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa miešala počas približne 30 minút. Organická fáza sa oddelila, vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 2,7 g (91 %) produktu.
b) (S)-2-Benzyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (5,8 mmol) medziproduktu 13a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Získalo sa 1,5 g (75%) produktu.
Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1H); 3,3 (1H); 4,0 (2H); 4,5 (1H); 7,0 - 7,5 (1H);
8,8 (1H) a 9,5(1 H) ppm.
Príklad 14 (S)-6-Metyl-2-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
CHO
-26a) (S)-2-Aminometyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (28,2 mmol) anhydridu kyseliny 5-metylizatovej a 4,3 g (28,5 mmol) (S)-2amino-3-fenyl-1-propanolu v 150 ml tetrahydrofuránu sa zahrievalo na reflux počas približne 8 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 2M vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysušila a znova zahustila pri zníženom tlaku. Tento zvyšok sa potom spracoval s éterom, čím sa získalo 3,2 g (39%) produktu.
b) (S)-6-Metyl-2-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (7 mmol) medziproduktu 14a sa nechalo reagovať s 2-naftoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 10a. Získalo sa 2,7 g (77%) produktu.
c) (S)-6-Metyl-2-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2- yl)benzamid g (4,6 mmol) medziproduktu 14b sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : tetrahydrofurán/toluén/etylacetát = 5/10/5), sa získal 1 g (50%) produktu.
MS: m/e = 436 (M+).
Príklad 15 (S)-2-Fenyloxymetyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-Fenyloxymetyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
-272 g (8,8 mmol) kyseliny 2-fenoxymetylbenzoovej sa nechalo reagovať s (S)-2amino-3-fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 2,7 g (84%) produktu.
b) (S)-2-Fenyloxymetyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (5,5 mmol) medziproduktu 15a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : toluén/etylacetát = 10/1) sa získalo 1,6 g (79%) produktu.
MS: m/e = 359 (M+).
Príklad 16 (S)-4-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid o
a) (S)-4-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (13 mmol) kyseliny benzofenón-4-karboxylovej sa nechalo reagovať s (S)2-amino-3-fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 3,2 g (67%) produktu.
b) (S)-4-Benzoyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
2,4 g (6,7 mmol) medziproduktu 16a sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : toluén/tetrahydrofurán = 10/1) sa získalo 0,3 g (13%) produktu.
MS: m/e = 357 (M+).
-28Príklad 17 (S)-2-(E-2-Fenyl-1-etenyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
N CHO H
a) Etylester kyseliny 2-(E-2-fenyl-1 -etenyl)benzoovej
8,9 g (38,9 mmol) etylesteru kyseliny 2-bromóbenzoovej, 5,1 g (49,4 mmol) styrénu, 0,18 g (0,8 mmol) octanu paladnatého, 0,48 g (1,6 mmol) tri-otolylfosfínu a 5 g (49,1 mmol) trietylamínu sa nechalo reagovať v 90 ml bezvodého acetonitrilu pri teplote 100°C počas 23 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa zriedil s etylacetátom, premyl vodou, vysušil a zahustil pri zníženom tlaku. Získalo sa 10,2 g (100%) produktu.
b) Kyselina 2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzoová g (39,5 mmol) medziproduktu 17a, spolu s 3,2 g (79 mmol) hydroxidu sodného v 100 ml vody sa zahrievalo na reflux počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila vodou a premyla éterom. Vodná fáza sa okyslila s 1M kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa vyzrážal produkt. Získalo sa 6,2 g (70%) produktu.
c) (S)-2-(E-2-Fenyl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
1,0 g (4,5 mmol) medziproduktu 17b a 0,67 g (4,5 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl1-propanolu sa nechalo reagovať analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 1,5 g (94%) produktu.
d) (S)-2-(E-2-Fenyl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
1,5 g (4,2 mmol) medziproduktu 17c sa oxidovalo s dímetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 1 c. Po
-29chromatografickom prečistení (elučné činidlo : metylénchlorid/metanol = 20/1) sa získalo 0,85 g (58%) produktu.
MS: m/e = 355 (M*).
Príklad 18 (S)-2-Fenyletinyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 2-fenyletinylbenzoovej
11,5 g (50,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-brómbenzoovej, 6,15 g (60,2 mmol) fenylacetylénu, 0,16 g dichlorídu bis(trifenylfosfino)paládia(ll) a 0,08 g jodidu meďného v 10 ml bezvodého trietylamínu sa zahrievalo na reflux počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila éterom, premyla vodou, vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatograficky (elučné činidlo : n-heptán/etylacetát = 10/1), čím sa získalo 11,3 g (91%) produktu.
b) Kyselina 2-fenyletinylbenzoová g (44 mmol) medziproduktu 18a v 100 ml tetrahydrofuránu sa zmiešalo so 4.9g (88 mmol) hydroxidu draselného rozpusteného v 200 ml vody a zmes sa zahrievala na reflux počas 8 hodín. Tetrahydrofurán sa potom odstránil pri zníženom tlaku a zostávajúca vodná fáza sa premyla s éterom. Vodná fáza sa okyslila so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala s etylacetátom. Po vysušení a zahustení sa získalo 9,5 g (98%) produktu.
c) (S)-2-Fenyletinyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (9 mmol) medziproduktu 18b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3-fenyl1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo
-301,2 g (38%) produktu po chromatografickom prečistení (elučné činidlo ; toluén/acetón = 10/1).
d) (S)-2-Fenyletinyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (2,8 mmol) medziproduktu 18c sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : metylénchlorid/etylacetát = 10/1) sa získalo 0,14 g (14%) produktu.
MS: m/e = 353 (M+).
Príklad 19
I (S)-2-(2-Naftylmetyloxy)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Metylester kyseliny 2-(2-naftylmetyloxy)benzoovej
3,9 g (35 mmol) terc.butoxidu draselného sa v priebehu krátkeho času pridalo k 5 g (33 mmol) metylesteru kyseliny salicylovej v 200 ml dimetylformamidu. Po približne 15 minútach sa pridalo 7,3 g (33 mmol) 2-(brómmetyl)naftalénu a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100°C počas asi 3 hodín. Reakčná zmes sa potom vliala so ľadovej vody a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 9,15 g (95%) produktu.
b) Kyselina 2-(2-naftylmetyloxy)benzoová g (3,4 mmol) medziproduktu 19a sa hydrolyzovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3b. Získalo sa 7 g (64%) produktu.
-31 c) (S)-2-(2-Naftylmetyloxy)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
2,45 g (8,8 mmol) medziproduktu 19b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa po chromatografickom prečistení (elučné činidlo toluén/tetrahydrofurán/trietylamín = 20/10/1 ).získalo 1,1 g (28%) produktu
d) (S)-2-(2-Naftylmetyloxy)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
1,5 g (3,6 mmol) medziproduktu 19c sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Získalo sa 1,3 g (87%) produktu.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,6 (1H); 5,3 (2H); 6,9 - 8,1 (16H); 8,6(1 H) a 9,6(1 H) ppm.
Príklad 20 (S)-4-(2-Naftylmetyloxy)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Metylester kyseliny 4-(2-naftylmetyloxy)benzoovej
3,9 g (35 mmol) terc.butoxidu draselného sa v priebehu krátkeho času pridalo ku 5 g (33 mmol) metylesteru kyseliny hydroxybenzoovej v 200 ml dimetylformamidu. Po približne 15 minútach sa pridalo ďalších 7,3 g (33 mmol) 2(brómmetyl)-naftalénu a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100°C počas približne 3 hodín. Reakčná zmes sa potom vliala do ľadovej vody a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 8,4 g (88%) produktu.
b) Kyselina 4-(2-naftylmetyloxy)benzoová
-328 g (3,4 mmol) medziproduktu 20a sa hydrolyzovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3b. Získalo sa 2,3 g (30%) produktu.
c) (S)-4-(2-Naftylmetyloxy)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
2,3 g (8,3 mmol) medziproduktu 20b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 2,95g (87%) produktu.
d) (S)-2-(2-Naftylmetyloxy)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1,5 g (3,6 mmol) medziproduktu 20c sa oxidovalo s dimetylsulfoxidom/anhydridom kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 1c. ZísI kalo sa 0,96 g (64%) produktu.
1H-NMR (ds-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 5,3 (2H); 7,0 - 8,0 (16H); 8,6(1 H) a 9,5(1 H) ppm.
Príklad 21 (S)-4-(2-Naftylamido)metyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid o
a) Kyselina 4-(2-naftylamido)metylbenzoová
2,5 g (15,5 mmol) kyseliny 4-aminometylbenzoovej a 2-naftoylchlorid sa nechali reagovať analogickým spôsobom ako v príklade 4b, pričom sa získalo
2,1 g (42%) produktu.
b) (S)-4-(2-Naftylamido)metyl-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
-331,4 g (4,6 mmol) medziproduktu 21a sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 3c, pričom sa získalo 1,1 g (55%) produktu.
c) (S)-4-(2-Naftylamido)metyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
0,8 g (1,8 mmol) medziproduktu 21b a 1,0 ml (7,3 mmol) trietylamínu sa rozpustilo v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa spracovalo s 1,16 g (7,3 mmol) komplexu oxid sírový - pyridín, rozpustenom v 10 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa potom vliala do vody a zrazenina sa odfiltrovala odsatím. Získalo sa 0,65 g (82%) produktu.
I 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H), 4,6 (2H); 7,1 - 8,1 (15H); 8,5 (1H); 8,8 (1H); 9,2 (1H) a 9,6 (1H) ppm.
Príklad 22 (S)-3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 3-(2-naftylsulfonamido)benzoová g (35,5 mmol) kyseliny 3-aminobenzoovej a 8,3 g (36,5 mmol) 2naftylsulfonyl-chloridu sa nechalo reagovať analogickým spôsobom ako v príklade 4b, pričom sa získalo 10,5 g (89%) produktu.
b) (S)-3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (3,1 mmol) medziproduktu 22a sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,2 g (86%) produktu.
c) (S)-3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
-341,0 g (2,2 mmol) medziproduktu 22b sa oxidovalo s dímetylsulfoxidom/oxalylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 1c.
MS: m/e = 458 (M+).
Príklad 23 (S)-2-(2-Naftyl)amido-4-nitro-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 2-(2-naftylamido)-4-nitrobenzoová g (0,11 mmol) kyseliny 2-amino-4-nitrobenzoovej sa nechalo reagovať s 2naftylbenzoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 4b, pričom sa získalo 22,3 g (61%) produktu.
b) (S)-2-(2-Naftyl)amido-4-nitro-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (59,5 mmol) medziproduktu 23a sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 3c, pričom sa získalo 2,5 g (90%) produktu.
c) (S)-2-(2-Naftyl)amido-4-nitro-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1,1 g (2,3 mmol) medziproduktu 23b sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c, pričom sa získalo 1,0 g (92%) produktu.
MS: m/e = 467 (M+).
Príklad 24 (S)-4-(8-Chinolinylsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 4-(8-chinolinsulfonylamido)benzoovej g (12 mmol) etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej sa nechalo reagovať s 8chinolinsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 10a, pričom sa získalo 3,5 g (82%) produktu.
b) Kyselina 4-(8-chinolinsulfonylamido)benzoová
3,3 g (9,3 mmol) medziproduktu 24a a 1,6 g (27,8 mmol) hydroxidu draselného v 100 ml vody sa zahrievalo pri teplote 95°C počas 45 minút. Reakčná zmes sa potom neutralizovala kyselinou octovou a výsledná zrazenina sa odfiltrovala odsatím. Získalo sa 1,7 g (57%) produktu.
c) (S)-4-(8-Chinolinylsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
1.5 g (4,6 mmol) medziproduktu 24b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,2 g (58%) produktu.
d) (S)-4-(8-Chinolinylsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid g (2,2 mmol) medziproduktu sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c, pričom sa získalo 0,8 g produktu.
’H-NMR (de-DMSO): δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0 - 7,3 (7H); 7,5 (2H);
7,7 (3H); 8,2 (1H); 8,4 (2H); 8,7 (1H); 9,1 (1H); 9,5 (1H) a 10,6 (1H) ppm.
Príklad 25
-36(S)-4-(2-Naftyl)tiometyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Metylester kyseliny 4-(2-naftyltiometyl)benzoovej
16.8 g (0,1 mol) tionaft-2-olu a 21,3 g (0,21 mol) trietylamínu sa rozpustilo v 300 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0°C sa po kvapkách pridal roztok 24 g (0,1 mol) metylesteru kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej v 100 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín a potom sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval z n-heptánu, pričom sa získalo 27,2 g (84%) produktu.
b) Kyselina 4-(2-naftyltiometyl)benzoová
25.9 g (42 mmol) medziproduktu 25a sa hydrolyzovalo s 2M etanolovým roztokom hydroxidu sodného analogickým spôsobom ako v príklade 31b. Získalo sa 11,9 g (96%) produktu.
c) (S)-4-(2-Naftyl)tiometyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
5,7 g (37 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu sa nechal reagovať s 11 g (37mmol) medziproduktu 25b analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 9,5 g (60%) produktu.
d) (S)-4-(2-Naftyl)tiometyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (2,3 mmol) medziproduktu 25c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,9 g (18%) produktu.
-37Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,4 (2H); 4,5 (1H); 7,0 - 7,9 (16H); 9,8 (1H) a 10,5(1 H) ppm.
Príklad 26 (S)-2-Fenoxy-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-Fenoxy-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
7,3 g (48 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu sa nechalo reagovať s 10,7 g (50 mmol) kyseliny 2-fenoxybenzoovej analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 17,3 g (100%) produktu.
b) (S)-2-Fenoxy-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
16,1 g (46 mmol) medziproduktu 26a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 10,3 g (64%) produktu.
’H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1 H); 3,2 (1 H); 4,5 (1 H); 6,7 - 7,7 (14H); 8,4 (1 H) a 9,4(1 H) ppm.
Príklad 27 (S)-4-(2-Naftylmetyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 4-(2-naftylmetyl)amidobenzoovej
-3810 g (53 mmol) kyseliny naftyloctovej v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmiešalo s 9 g (56 mmol) karbonyldiimidazolu a zmes sa zahrievala za refluxu počas jednej hodiny. Potom sa pridalo 8,9 g (3 mmol) etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej a zmes sa znova zahrievala za refluxu počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracoval so 600 ml vody, pričom sa vyzrážal produkt. Získalo sa 16,6 g (92%) produktu.
b) Kyselina 4-(2-naftylmetyl)amidobenzoová
15.2 g (46 mmol) medziproduktu 27a sa hydrolyzovalo shydroxidom lítnym analogickým spôsobom ako v príklade 3b. Získalo sa 13,7 g (98%) produktu.
ŕ
c) (S)-4-(2-Naftylmetyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
10.3 g (34 mmol) medziproduktu 27b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 27a. Získalo sa
7,9 g (53%) produktu.
d) (S)-4-(2-Naftylmetyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
7,4 g (17 mmol) medziproduktu 27c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 2,1 g (28%) produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = MS (ESI): m/e = 436 (M+).
Príklad 28
4-(Naft-2-ylsulfoxymetyl)-N-((S)-3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Metylester kyseliny 4-(naft-2-ylsulfoxymetyl)benzoovej
-39Pri teplote 0°C sa 25,8 g (42 mmol) oxónu rozpusteného v 300 ml vody po kvapkách pridalo k 13 g (42 mmol) medziproduktu 25a v 850 ml metanolu. Reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Potom sa pridal 1 I vody a vyzrážaný produkt sa odfiltroval odsatím. Získalo sa 13,2 g (92%) produktu.
b) Kyselina 4-(naft-2-ylsulfoxymetyl)benzoová
12,7 g (39 mmol) medziproduktu 28a sa hydrolyzovalo s roztokom hydroxidu sodného v zmesi etanol/voda analogickým spôsobom ako v príklade 31b. Získalo sa 11,5 g (94%) produktu.
c) 4-(2-Naftyl)sulfoxymetyl-N-((S)-3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid r
10,2 g (31 mmol) medziproduktu 28b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 8,7 g (61%) produktu.
d) 4-(2-Naftyl)sulfoxymetyl-N-((S)-3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
7,46 g (17 mmol) medziproduktu 27c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 4,2 g (55%) produktu.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,2 (1H); 4,5 (2H); 7,0 - 8,1 (16H); 8,8(1 H) a 9,5(1 H) ppm.
Príklad 29 (S)-4-(Naft-2-yl)sulfonylmetyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-4-(Naft-2-yl)sulfonylmetyl-N-(fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
Za chladenia sa 5,1 g 55%-nej (16,1 mmol) kyseliny 3-chlórperbenzoovej v priebehu krátkeho času pridalo k 3,45 g (8,1 mmol) (S)-4-naftyl-2-tiometyl-40N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamidu (medziprodukt 25c) v 500 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčný roztok sa trikrát premyl 20%-ným vodným roztokom siričitanu sodného. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 0,5 g (14%) produktu.
b) (S)-4-(Naft-2-yl)sulfonylmetyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
0,4 g (0,9 mmol) medziproduktu 29a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,36 g (88%) produktu.
Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 4,9 (2H); 7,0 - 7,3 (6H);
7,5 - 7,9 (5H); 8,0 - 8,3 (4H); 8,4 (1 H); 8,8 (1 H) a 9,5 (1 H) -ppm.
Príklad 30 (S)-2-Fenyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-2-Fenyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (10 mmol) kyseliny 2-fenylbenzoovej sa nechalo reagovať s (S)-2-amino3-fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 3a, pričom sa získalo 2,1 g (64%) produktu.
b) (S)-2-Fenyl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
1,0 g (3 mmol) medziproduktu 30a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,4 g (40%) produktu.
Ή-NMR (CDCIa): δ = 2,9 (1H); 3,0 (1H); 4,7 (1 H); 5,9 (1H); 6,9 - 7,7 (14H) a
9,4 (1H) ppm.
-41 Príklad 31 (S)-2-(E-2-(Naft-2-yl)-eten-1-yl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 2-(E-2-(naft-2-yl)-eten-1 -yl)benzoovej
29,7 g (0,13 mol) 2-vinylnaftalénu, 25 g (0,16 mol) etylesteru kyseliny 2brómbenzoovej, 22,5 ml (0,16 mol) trietylamínu, 0,54 g octanu paladnatého a
1,44 g trifenylfosfínu v 200 ml acetonitrilu sa zahrievalo pri teplote 100°C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa potom vliala do vody a zmes sa opakovane extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil chromatograficky na silikagéle. Získalo sa 34 g (71%) produktu.
b) Kyselina 2-(E-2-(naft-2-yl)-eten-1-yl)benzoová g (112,5 mmol) medziproduktu 31a sa rozpustilo v 200 ml tetrahydrofuránu a spracovalo s 9,5 g (168,7 mmol) 80%-ného hydroxidu draselného rozpusteného v 150 ml vody. Reakčná zmes sa zahrievala na refiux počas 10 hodín. Reakčná zmes sa potom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracoval s malým množstvom etylacetátu a odfiltroval odsatím. Získalo sa 23,8 g (78%) produktu.
c) (S)-2-(E-2-(Naft-2-yl)-eten-1 -yl)-N-(3-fenyipropan-1 -ol-2-yI)benzamid g (3,6 mmol) medziproduktu 31b a 0,55 g (3.6 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1propanolu sa nechalo reagovať analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 1,1 g (75%) produktu.
-42d) (S )-2-(E-2-(Naft—2-y l)-eten-1 -yl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
0,9 g (2,2 mmol) medziproduktu 31c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,57 g (66%) produktu.
MS (ESI): m/e = 405 (M+).
Príklad 32 (S)-2-(E-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-eten-1-yl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
OCH,
a) Etylester kyseliny 2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-eten-1 -yljbenzoovej g (30,5 mmol) 3,4-dimetoxystyrénu sa nechalo reagovať s etylesterom kyseliny 2-brómbenzoovej v dimetylformamide pri teplote 120°C analogickým spôsobom ako v príklade 31a. Získalo sa 1,2 g (4%) produktu.
b) Kyselina 2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-eten-1-yl)benzoová g (22 mmol) medziproduktu 32a sa hydrolyzovalo so 4M vodného roztoku hydroxidu sodného analogickým spôsobom ako v príklade 31b. Získalo sa 6,2 g (98%) produktu.
c) (S)-2-(2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-eten-1 -yl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (3,5 mmol) medziproduktu 32b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 1,3 g (90%) produktu.
d) (S)-2-(E-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-eten-1 -yl)-N-(3-fenyl-propan-1 -al-2yl)benzamid
-431 g (2,4 mmol) medziproduktu 32c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získal sa 1 g (100%) produktu.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 3,8 (6H); 4,5 (1H); 6,9 - 7,6 (12H); 7,8 (2H); 8,8 (1 H) a 9,7 (1 H) ppm.
Príklad 33 (S)-6-Metyl-3-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-benzamid
a) (S)-2-Metyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)-5-nitrobenzamid g (27,6 mmol) kyseliny 2-metyl-5-nitrobenzoovej sa nechalo reagovať so 4,2g (27,6 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1 -propanolu analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 7,5 g (87%) produktu.
b) (S)-5-Amino-2-metyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
6,3 g (20 mmol) medziproduktu 33a sa rozpustilo v 150 ml etanolu a hydrogenovalo sa po pridaní 0,5 g paládium/uhlík (10%). Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získalo sa 4,9 g produktu.
c) (S)-6-Metyl-3-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (3,5 mmol) medziproduktu 33b sa nechalo reagovať s 2-naftoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 3a. Získalo sa 1,2 g (78%) produktu.
d) (S)-6-Metyl-3-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid g (2,3 mmol) medziproduktu 33c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 1,0 g (100%) produktu.
-44Ή-NMR (de-DMSO): δ = 2,2 (3H); 2,8 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1 H); 7,0 - 8,2 (13H); 8,6 (2H); 8,8 (1H); 7,7 (1H) a 10,5 (1H) ppm.
Príklad 34 (S)-3-Metyl-4-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-3-Metyl-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)-4-nitrobenzamid 1 g (27,6 mmol) kyseliny 3-metyl-4-nitrobenzoovej sa nechalo reagovať so 4,2 g (27,6 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 7,1 g (82%) produktu.
b) (S)-4-Amino-3-metyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (22,3 mmol) medziproduktu 34a sa hydrogenovalo analogickým spôsobom ako v príklade 33b. Získalo sa 5,6 g (89%) produktu.
c) (S)-3-Metyl-4-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2- yl)benzamid g (3,5 mmol) medziproduktu 34b sa nechalo reagovať s 2-naftoylchIoridom analogickým spôsobom ako v príklade 3a. Získalo sa 1,3 g (83%) produktu.
d) (S)-3-Metyl-4-(2-naftyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid g (2,3 mmol) medziproduktu 34c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,95 g (96%) produktu.
MS (ESI): m/E = 436 (M+).
Príklad 35 (S)-4-Fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 4-fenylsulfonamidobenzoovej g (30,3 mmol) etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej sa rozpustilo v 100 ml pyridínu apo kvapkách sa pri teplote 0°C zmiešalo so 4,1 ml (31,8 mmol) benzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Zíst kalo sa 7,3 g (85%) produktu.
b) Kyselina 4-fenylsulfonamidobenzoová g (22,9 mmol) medziproduktu 35a sa hydrolyzovalo za refluxu so 4M vodného roztoku hydroxidu sodného analogickým spôsobom ako v príklade 31 b. Získalo sa 5,9 g (94%) produktu.
c) (S)-4-Fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-y!)benzamid g (7,2 mmol) medziproduktu 35b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolol analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 1,9 g (65%) produktu.
d) (S)-4-Fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (2,4 mmol) medziproduktu 35c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,9 g (94%) produktu.
’H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1 H); 7,0 - 7,9 (14H); 8,7 (1H); 9,5(1 H) a 10,6(1 H) ppm.
-46Príklad 36 (S)-2-Metyl-5-(2-naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) 2-Metyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)-5-nitrobenzamid g (27,6 mmol) kyseliny 2-metyl-5-nitrobenzoovej sa nechalo reagovať s (S)2-amino-3-fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 7,5 g (87%) produktu.
b) 5-Amino-2-metyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
6,3 g (20,4 mmol) medziproduktu 36a sa hydrogenovalo analogickým spôsobom ako v príklade 33b. Získalo sa 4,9 g (86%) produktu.
c) (S)-2-Metyl-5-(2-naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (3,5 mmol) medziproduktu 36b sa nechalo reagovať s 2-naftoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 4b. Získalo sa 1,2 g (73%) produktu.
d) (S)-2-Metyl-5-(2-naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid g (2,1 mmol) medziproduktu 36c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,65 g (66%) produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,0 (3H); 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,5 (1H); 6,9 - 7,5 (8H);
7,6 - 7,9 (3H); 7,9 - 8,2 (3H); 8,3 (1 H); 8,5 (1 H); 9,5 (1 H) a 10,3 (1 H) ppm.
Príklad 37 (S)-4-Metyl-3-(2-naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) 3-MetyI-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)-4-nitrobenzamid g (27,6 mmol) kyseliny 3-metyl-4-nitrobenzoovej sa nechalo reagovať s (S)2-amino-3-fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 3c. Získalo sa 7,1 g (82%) produktu.
b) 4-Amino-3-metyl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (22,3 mmol) medziproduktu 37a sa hydrogenovalo analogickým spôsobom ako v príklade 33b. Získalo sa 5,6 g (89%) produktu.
c) (S)-4-Metyl-3-(2-naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
1,5 g (5,3 mmol) medziproduktu 37b sa nechalo reagovať s 2naftoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 35a. Získalo sa 1,4 g (56%) produktu.
d) (S)-4-Metyl-3-(2-naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1,1 g (2,3 mmol) medziproduktu 37c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 1,0 g (92%) produktu.
Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 2,1 (3H); 2,9 (1H); 3,2 (1 H); 4,3 (1 H); 7,0 - 8,2 (13H); 8,2 (2H); 8,7 (1 H); 9,5 (1H) a 9,8 (1 H) ppm.
Príklad 38 (S)-6-Metyl-3-fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
CHO
-48a) (S)-6-Metyl-3-fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (3,5 mmol) medziproduktu 36b sa nechalo reagovať s benzénsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 35a. Získalo sa 1,2 g (83%) produktu.
b) (S)-6-Metyl-3-fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1 -aI-2- yl)benzamid g (2,4 mmol) medziproduktu 38c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0.8 g produktu.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,0 (3H); 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,4 (1H); 6,9 - 7,8 (13H); 8,6 (1H); 9,5 (1H) a 10,2 (1H) ppm.
r
Príklad 39 (S)-3-Fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -ol-2-yl)-4-nitrobenzamid g (33 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu sa nechalo reagovať so 6,1 g (33mmol) 3-nitrobenzoylchloridu analogickým spôsobom ako v príklade 10a. Získalo sa 9,2 g (93%) produktu.
b) (S)-4-Amino-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
9,1 g (30,3 mmol) medziproduktu 39a sa hydrogenovalo analogickým spôsobom ako v príklade 33b. Získalo sa 8.4 g (100%) produktu.
c) (S)-3-Fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
-491 g (3,7 mmol) medziproduktu 39b sa nechalo reagovať s benzénsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 35a. Získalo sa 0,72 g (48%) produktu.
d) (S)-3-Fenylsulfonamido-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
0,6 g (1,5 mmol) medziproduktu 39c sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,55 g (93%) produktu.
MS: m/e = 408 (M+).
Príklad 40 (S)-4-(E-2-Nafto-2-yl-1-etenyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 4-(E-2-Nafto-2-yl-1-etenyl)benzoová
4,5 g (26,4 mmol) 2-acetylnaftalénu a 4,3 g (26,4 mmol) metylesteru kyseliny
4-formylbenzoovej sa rozpustilo v 100 ml metanolu a spracovalo so 16 ml 4M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala počas približne jednej hodiny. Potom sa pridal veľký objem vody a zmes sa miešala počas ďalších 72 hodín. Potom sa zmes okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa vytvorila zrazenina. Zrazenina sa odfiltrovala odsatím a rekryštalizovala z etanolu. Získalo sa 7,2 g (90%) produktu.
b) (S)-4-(E-2-Nafto-2-yl-1 -etenyl)-N-(-3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
1,2 g (7,6 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu sa nechalo reagovať s 2,3 g (7,6 mmol) medziproduktu 40a analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 2,1 g (64%) produktu.
-50c) (S)-4-(E-2-Nafto-2-yl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
0,7 g (1,65 mmol) medziproduktu 40b sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,66 g (92%) produktu.
MS: m/e = 433 (M*).
Príklad 41 (S)-3-(E-2-Nafto-2-yl-1-etenyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 4-(E-2-nafto-2-yl-1-etenyl)benzoová
4,5 g (26,4 mmol) 2-acetylnaftalénu sa nechalo reagovať so 4 g (26,4 mmol) kyseliny 3-formylbenzoovej analogickým spôsobom ako v príklade 40a. Získalo sa 7,4 g (93%) produktu.
b) (S)-3-(E-2-Nafto-2-yl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2- yl)benzamid
0,6 g (4 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu sa nechalo reagovať s 1,2 g (4mmol) medziproduktu 41a analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 1,5 g (87%) produktu.
c) (S)-3-(E-2-Nafto-2-yl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid g (2,3 mmol) medziproduktu 41b sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,91 g produktu.
MS: m/e = 433 (M+).
Príklad 42 (S)-N-(4-Mety,tio-1-butanal-2-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
a) (S)-N-(4-Metyltio-1-butanol-2-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid g (3,1 mmol) kyseliny 3-(2-naftylsulfonamido)benzoovej (medziprodukt 22a) sa nechal reagovať s (S)-2-amino-4-metyltio-1-butanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,6 g (59%) produktu.
b) (S)-N-(4-Metylthio-1-butanol-2-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
1,0 g (2,5 mmol) medziproduktu 42a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,74 g (75%) produktu.
MS: m/e = 442 (M+).
Príklad 43 (S)-4-(2-Naftyl)amido-2-(E-2-fenyleten-1-yl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 2-bróm-4-nitrobenzoová g (0,35 mol) 2-bróm-4-nitrotoluénu, 12 ml Aliquatu 336 a 39 g (0,47 mol) hydrosíranu sodného v 1,51 vody sa zahrialo pri teplote 80°C. Zmes sa intenzívne miešala a v priebehu krátkeho času sa pridalo 183 g (1,16 mol) manganistanu draselného. Reakčná zmes sa potom zahrievala na reflux počas 45 minút. Zmes sa prefiltrovala cez CELÍTE a filtrát sa zahustil na objem približne 700 ml pri zníženom tlaku. Vodný roztok sa okyslil s koncentrovanou
-52kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa vyzrážal produkt. Získalo sa 45 g (53%) produktu.
b) Etylester kyseliny 2-bróm-4-nitrobenzoovej
44,5 g (0,18 mol) medziproduktu 43a sa pridalo k 450 ml etanolu a zmes sa opatrne spracovala so 45 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom zahrievala na reflux počas 4 hodín. Zmes sa následne vliala do ľadovej vody a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodným roztokom hydrosíranu sodného a vodou, vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 50,4 g (100%) produktu.
c) Etylester kyseliny 4-nitro-2-(E-2-fenyleten-1-yl)benzoovej .
g (0,18 mol) medziproduktu 43b sa nechalo reagovať so styrénom v dimetylformamide pri teplote refluxu analogickým spôsobom ako v príklade 31a. Získalo sa 35 g (65%) produktu.
d) Kyselina 4-nitro-2-(E-2-fenyleten-1-yl)benzoová g (0,12 mol) medziproduktu 43c sa hydrolyzovalo s vodným roztokom hydroxidu sodného analogickým spôsobom ako v príklade 31b. Získalo sa 29 g (92%) produktu.
e) (S)-4-Nitro-2-(E-2-fenyleten-1 -yl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid
5,6 g (37,1 mmol) (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanolu sa nechalo reagovať s 10 g (37,1 mmol) medziproduktu 43d analogickým spôsobom ako v príklade 7a. Získalo sa 11,3 g (76%) produktu.
f) (S)-4-Amino-2-(E-2-fenyleten-1 -yl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (24,9 mmol) medziproduktu 43e sa hydrogenovalo v 200 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 3 g Raneyovho nikla. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Rekryštalizácia z etanolu poskytla 6,2 g (69%) produktu.
-53g) (S)-4-(2-Naftyl)amido-2-(E-2-fenyleten-1 -yl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2yl)benzamid g (2,7 mmol) medziproduktu 43f sa nechalo reagovať s 2-naftoylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 10a. Získalo sa 1,2 g (86%) produktu.
h) (S)-4-(2-Naftyl)amido-2-(E-2-fenyleten-1 -yl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2yl)benzamid
1,0 g (1,9 mmol) medziproduktu 43g sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,75 g (76%) produktu.
MS: m/e = 524 (M+).
I
Príklad 44 (S)-3-(2-Naftyl)sulfonylamido-N-(pentan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-3-(2-Naftyl)sulfonylamido-N-(pentan-1 -ol-2-yl)benzamid g (6,1 mmol) kyseliny 3-(2-naftylsulfonamido)benzoovej (medziprodukt 22a) sa nechalo reagovať s D,L-2-amino-1-pentanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,9 g (76%) produktu.
b) (S)-3-(2-Naftyl)sulfonylamido-N-(pentan-1 -al-2-yl)benzamid
1.3 g (3,2 mmol) medziproduktu 44a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 1,3 g (100%) produktu.
’H-NMR (de-DMSO): δ = 0,9 (3H); 1,1 - 1,9 (4H); 4,1 (1H); 7,1 - 8,1 (10H);
8.3 (1 H); 8,6 (1H); 9,4 (1H) a 10,5 (1H) ppm.
-54Priklad 45
3-(2-Naftyl)sulfonylamido-N-(butan-1-al-2-yl)benzamid
a) 3-(2-Naftyl)sulfonylamido-N-(butan-1 -ol-2-yl)benzamid g (6,1 mmol) kyseliny 3-(2-naftylsulfonamido)benzoovej (medziprodukt 22a) sa nechalo reagovať s D,L-2-amino-1-butanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,3 g (54%) produktu.
b) 3-(2-Naftyl)sulfonylamido-N-(butan-1 -al-2-yl)benzamid g (2,5 mmol) medziproduktu 45a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,55 g produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1,0 (3H); 1,7 (1H); 1,9 (1H); 4,1 (1H); 7,1-8,1 (9H); 8,3 (2H); 8,6 (1H); 9,5 (1H) a 10,6 (1H),ppm.
Príklad 46
3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-indol-3-yl-propan-1-al-2-yl)benzamid .NH
a) 3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-indol-3-yl-propan-1-ol-2-yl)benzamid g (3,1 mmol) kyseliny 3-(2-naftylsulfonamido)benzoovej (medziprodukt 22a) sa nechal reagovať s D,L-3-indol-3-yl-propan-1-olom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 0,9 g (60%) produktu.
-55b) 3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-indol-3-yl-propan-1-al-2-yl)benzamid
0,8 g (1,6 mmol) medziproduktu 46a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,71 g (90%) produktu.
MS: m/e = 497 (M*).
Príklad 47 (S)-N-(3-Cyklohexylpropan-1-al-2-yl)-3-(2-naftyl)sulfonamidobenzamid
a) (S)-N-(3-CyklohexyIpropan-1-al-2-yl)-3-(2-naftyl)sulfonamidobenzamid
1.5 g (4,6 mmol) kyseliny 3-(2-naftylsulfonamido)benzoovej (medziprodukt 22a) sa nechal reagovať s (S)-2-amino-3-cyclohexylpropan-1-olom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,8 g (77%) produktu.
b) (S)-N-(3-Cyklohexylpropan-1-al-2-yl)-3-(2-naftyl)sulfonamidobenzamid
1,4 g (3 mmol) medziproduktu 47a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 1,35 g (100%) produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0,8 - 1,9 (13H); 4,2 (1H); 7,0 - 8,1 (10H); 8,2 (1H);
8.6 (1H); 9,3(1H)a10,5(1H) ppm.
Príklad 48 (S)-4-Nitro-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
-56Ο,Ν
0,4 g (1 mmol) (S)-4-nitro-2-(E-2-fenyleten-1-yl)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2yl)benz-amidu (medziprodukt 43e) sa oxidoval analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,35 g (88%) produktu.
MS: m/e = 400 (M+).
Príklad 49 (S)-4-(2-Naftylsulfonamido)metyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Kyselina 4-(2-naftylsulfonamido)metylbenzoová
3,8 g (25 mmol) kyseliny 4-(aminometyl)benzoovej sa nechalo reagovať s 2naftalénsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 4b, Pričom sa získalo 6,1 g (72%) produktu.
b) (S)-4-(2-Naftylsulfonamido)metyl-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
3,1 g (9 mmol) medziproduktu 49a sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3cyklohexylpropan-1-olom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 2,4 g (62%) produktu.
c) (S)-4-(2-Naftylsulfonamido)metyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1,6 g (3,6 mmol) medziproduktu 49b sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 1,0 g (64%) produktu.
-57’H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,0 (2H); 4,5 (1H); 7,0 - 8,5 (17H); 8,8 (1H) a 9,5(1 H) ppm.
Príklad 50 (S)-6-Bróm-3-(2-naftyl)sulfonylamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 2-bróm-5-nitrobenzoovej
22,9 g (0,1 mol) etylesteru kyseliny 2-brómbenzoovej sa opatrne pridalo do 55 ml kyseliny sírovej. Následne sa po kvapkách pri teplote 0°C pridalo 16,5 ml nitračnej kyseliny (pripravenej pri teplote 0°C z 5,5 ml 98%-nej kyseliny dusičnej a 11 ml 97%-nej kyseliny sírovej) a reakčná zmes sa miešala počas približne jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom opatrne vliala do ľadovej vody. Zrazenina sa rekryštalizovala z etanol, čím sa získalo výťažok 17,7 g (64%) produktu.
b) Etylester kyseliny 5-amino-2-brómbenzoovej g (36 mmol) medziproduktu 50a sa rozpustilo v 200 ml ľadovej kyseliny octovej a zahrialo sa na teplotu 80°C. Potom sa opatrne v priebehu krátkeho času pridalo 12 g (21,5 mmol) železného prášku (búrlivá reakcia). Zrazenina, ktorá sa vytvorila, sa odfiltrovala odsatím a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Tento zvyšok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 6 g (68%) produktu.
c) Etylester kyseliny 6-bróm-3-(2-naftyl)sulfonylamidobenzoovej
5,5 g (22,5 mmol) medziproduktu 50b sa nechalo reagovať s 2-naftylsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 4b. Po chromatografickom
-58prečistení (elučné činidlo : toluén/etanol = 17/3) sa získalo 7 g (72%) produktu.
d) Kyselina 6-bróm-3-(2-naftyl)sulfonylamidobenzoová g (6,9 mmol) medziproduktu 50c sa hydrolyzovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3b. Získalo sa 2,5 g (89%) produktu.
e) (S)-6-Bróm-3-(2-naftyl)sulfonylamido-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid g (2,5 mmol) medziproduktu 50d sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenylpropan-1-olom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 0,87 g (87%) produktu, po chromatografickom prečistení (elučné činidlo :
{ etylacetát/n-heptán = 2/1).
f) (S)-6-Bróm-3-(2-naftyl)sulfonylamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
0,72 g (1,3 mmol) medziproduktu 50e sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,6 g (86%) produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,5 (1H); 7,0 - 8,1 (12H); 8,4 (1H); 8,9 (1 H); 9,6 (1H) a 10,8 (1H) ppm.
Príklad 51 (S)-4-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) Etylester kyseliny 4-(2-naftylsulfonamido)benzoovej
-5910 g (60,5 mmol) etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej a 13,7 g (60,5 mmol)
2-naftylsulfonylchloridu sa nechalo reagovať s analogickým spôsobom ako v príklade 4b, pričom sa získalo 13,6 g (64%) produktu.
b) Kyselina 4-(2-naftylsulfonamido)benzoová
13,2 g (37,1 mmol) medziproduktu 51a sa hydrolyzovalo s hydroxidom lítnym analogickým spôsobom ako v príklade 3b. Získalo sa 11,1 g (95%) produktu.
c) (S)-4-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenyIpropan-1-ol-2-yl)benzamid
1,5 g (4,6 mmol) medziproduktu 51b sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,7 g (81%) produktu.
d) (S)-3-(2-Naftyl)sulfonamido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1,4 g (3 mmol) medziproduktu 22b sa oxidovalo so zmesou dimetylsulfoxid/anhydrid kyseliny trifluóroctovej analogickým spôsobom ako v príklade 1c. Po chromatografickom prečistení (elučné činidlo : toluén/acetón = 1/1) sa získalo 0,12 g produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0 - 8,1 (14H); 8,4 (2H); 8,6 (1H); 9,5 (1 H) a 11,7 (1H) ppm.
Príklad 52 (S)-2-(2-Naftylmetyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) 4,4-Dimetyl-2-(2-(naft-2-yl-hydroxymetyl)fenyl)-2-oxazolín
-60Pri teplote -78°C sa 104 ml 1.6M roztoku butyllítia pomaly po kvapkách pridalo ku 25 g (0,14 mol) 4,4-dimetyl-2-fenyl-2-oxazolínu a 0,1 g trifenylmetánu v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Teplota reakčnej zmesi sa potom nechala vystúpiť na -30°C a po kvapkách sa pridal roztok 20,3 g (0,13 mol) 2-naftaldehydu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. V miešaní sa pokračovalo približne jednu hodinu pri teplote -20 až -30°C. Teplota reakčného roztoku sa potom nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vniesol do ľadovej vody a potom sa extrahoval éterom. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Tento zvyšok sa chromatograficky prečistil (elučné činidlo : n-heptán/acetón = 40/3), pričom sa získalo 25,3 g (54%) proI duktu.
b) 3-Naft-2-ylftalid g (66 mmol) medziproduktu 52a sa počas 2 hodín zahrievalo na refiux v zmesi 250 ml etanolu a 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkovej. Etanol sa potom odstránil pri zníženom tlaku a výsledná zrazenina sa odfiltrovala odsatím. Získalo sa 16,4 g (95%) produktu.
c) Kyselina 2-naft-2-yl-benzoová g (61,5 mmol) medziproduktu 52b sa rozpustilo v zmesi 100 ml tetrahydrofuránu a 250 ml etanolu a hydrogenovalo sa po pridaní 5 g paládium/síran bamatý. Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku . Zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu, čím sa získalo 13,6 g (85%) produktu.
d) (S)-2-(2-Naftylmetyl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (3,8 mmol) medziproduktu 51c sa nechalo reagovať s (S)-2-amino-3fenyl-1-propanolom analogickým spôsobom ako v príklade 7a, pričom sa získalo 1,2 g (80%) produktu.
e) (S)-2-(2-Naftylmetyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
-61 1 g (2,5 mmol) medziproduktu 51 d sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získal sa 1,0 g (89%) produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,1 (12H); 4,4 (1H); 7,0 - 8,0 (16H); 8,8(1 H) a 9,4 (1H) ppm.
Príklad 53 (S)-4-Acetamido-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-4-Acetamido-2-(E-2-fenyl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)benzamid g (2,7 mmol) (S)-4-amino-2(E-2-fenyleten-1-yl)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid (medziprodukt 43f) sa suspendoval v 50 ml tetrahydrofuránu a zmiešal sa s 0,25 ml (2,7 mmol) anhydridu kyseliny octovej pri teplote 100°C. Reakčná zmes sa miešala počas 16 h. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 0,78 g (71%) produktu.
b) (S)-4-Acetamido-2-(E-2-fenyl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid
0,65 g (1,6 mmol) medziproduktu 53a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,5 g (77%) produktu.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,9 (1 H); 3,2 (1 H); 4,6 (1 H); 7 - 7,7 (14H); 8,0 (1H);
8,8 (1H); 9,7 (1H) a 10,1 (1H) ppm.
Príklad 54 (S)-3-(8-Chinolinylsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
a) (S)-3-(8-Chinolinylsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid
1,2 g (4,6 mmol) (S)-4-amino-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)benzamid (medziprodukt 39b) sa nechal reagovať s 8-chinolínsulfonylchloridom analogickým spôsobom ako v príklade 10a. Získal sa 1 g produktu.
b) (S)-3-(8-Chinolinylsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
I
0,9 g (1,95 mmol) medziproduktu 54a sa oxidovalo analogickým spôsobom ako v príklade 21c. Získalo sa 0,69 g (77%) produktu.
Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0 - 7,9 (11 H); 8,2 (1 H); 8,3 (1H); 8,5 (1 H); 8,7 (1 H); 9,1 (1H); 9,5 (1H) a 10,2 (1H) ppm.
Podobným postupom ako je opísané vo vyššie uvedených príkladoch sa pripravili ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu:
Príklad 55 (S)-4-(2-Fluór-4-pyridylfenyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
1H-NMR(CF3COOD): δ = 3,2 (2H); 4,8 (1H); 6,7 (1H); 7,2 - 8,4 (14H); 9,0 (2H) a 11,8(1 H) ppm.
-63Príklad 56 (S)-2-Fluór-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-4-(4-pyridyl)benzamid
’H-NMRíCDCb): δ = 3,3 (2H); 4,95 (1 H); 7,2 - 7,6 (10H); 8,2 (1H); 8,7 (1H) a 9,7 (1H) ppm.
Príklad 57
N-(Butan-1-al-2-yl)-3-(8-chinolinyl)sulfonamidobenzamid
MS: m/e = 441 (M+).
Príklad 58
N-(Butan-1-al-2-yl)-4-(8-chinolinyl)sulfonamidobenzamid
i X
N CHO
MS: m/e = 397 (M+).
Príklad 59
3-(8-Chinolinyl)sulfonamido-N-(pentan-1-al-2-yl)benzamid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,3 (3H); 1,75 (2H); 2,0 (2H); 4,7 <1H); 6,55 (1H); 7,2 - 7,7 (6H); 8,0 (1H); 8,3 (2H); 8,7 (široký); 9,1(1 H) a 9,7 (1H) ppm.
Príklad 60
4-(8-Chinolinyl)sulfonamido-N-(pentan-1-al-2-yl)benzamid
N CHO H 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,2 (3H); 1,4 (2H); 1,75 (2H); 4,1 (1H); 7,15 (2H); 7,5 -7,8 (4H); 8,3 (1H); 8,4-8,7 (3H); 9,1 (1 H); 9,3 (1H) a 10,5 (1H) ppm.
Príklad 61
N-(Pentan-1 -al-2-yl)-2-(E-2-pyrid-2-yleten-1 -yl)benzamid hydrochlorid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (3H); 1,4 (2H); 1,6 (1H); 1,8 (1H); 4,4 (1H); 7,3 - 8,5 (9H); 8,7 (1 H); 8,9 (1 H) a 9,6 (1 H) ppm.
Príklad 62 (S)-N-(4-Metylpentan-1 -al-2-yl)-2-(E-2-pyrid-2-yleten-1 -yl)benzamid hydrochlorid
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0,9 (3H); 1,5-1,9 (3H); 4,4 (1 H); 7,4 - 8,2 (9H); 8,4 (1 H); 8,8 (1 H); 9,0 (1H) a 9,7 (1H) ppm.
Príklad 63 (S)-N-(4-Metyltiobutan-1 -al-2-y 1)-2-(E-2-pyrid-2-yleten-1 -yl)benzamid hydrochlorid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,0 (1 H); 2,3 (1 H); 2,55 (3H); 2,7 - 3,0 (2H); 4,4 (1 H); 7,5 -8,5 (10H); 8,8 (1H); 9,2 (1H) a 9,7 (1H) ppm.
Príklad 64
N-(Butan-1 -al-2-yl)-2-(E-2-pyrid-2-yleten-1 -yl)benzamid hydrochlorid
MS: m/e = 294 (M*).
Príklad 65 (S)-N-(3-Fenylprop-1-al-2-yl)-2-(E-2-pyrid-4-yleten-1-yl)benzamid
’H-NMR (CDCI3): δ = 3,3 (2H); 5,05 (1 H); 6,55 (1H); 6,9-7,8 (13H); 8,5 (2H) a 9,8 (1H) ppm.
Príklad 66 (S)-N-(3-Fenylprop-1-al-2-yl)-4-(2-pyridyl)benzamid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,0 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 7,1 (1H); 7,25 (3H); 7,35 (1H);
7,9 - 8,2 (6H); 8,7 (1 H); 9,0 (1 H) a 9,7 (1 H) ppm.
Príklad 67 (S)-N-(3-Fenylprop-1-al-2-yl)-2-(E-2-pyrid-2-yleten-1-yl)benzamid
’H-NMR (CF3COOD): δ = 3,25 (1H); 3,4 (1 H); 4,9 (1H) a 7,2 - 8,8 (16H) ppm.
Príklad 68 (S)-N-(3-Fenylprop-1-al-2-yl)-3-(3-pyridylsulfonamido)benzamid
1H-NMR(d6-DMSO): δ = 2,9 (1 H); 3,05 (1 H); 4,6 (1 H); 7,0 - 7,7 (13H); 8,8 (1H) a 10,0 (1H) ppm.
Príklad 69 (S)-2-Metyl-N-(3-fenylprop-1-al-2-yl)-5-(3-pyrídylsulfonamido)benzamid
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,0 (3H); 2,8 (1 H); 3,25 (1H); 4,5 (1H); 6,9 - 7,4 (7H); 7,6 (1H); 8,1 (1H); 8,6 - 8,9 (3H); 9,6 (1 H) a 10,5 (1 H) ppm.
Príklad 70
N-(Butan-1 -al-2-y l)-2-(E-2-pyrid-2-y leten-1 -yl)benzamid hydrochlorid
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,0 (3H); 1,8 (1H); 2,1 (1H); 4,8 (1H); 6,5 (1H); 6,9 - 7,9 (6H),
8,5 (2H) a 9,7(1 H) ppm.
Príklad 71 (S)-4-Metansulfonamido-2-(E-2-fenyleten-1-yl)-N-(3-fenylprop-1-al-2-yl)benzamid
MS: m/e = 448(M+).
Príklad 72
6-Metyl-N-(pentan-1-al-2-yl)-3-(3-pyridylsulfonamido)benzamid
MS: m/e = 375 (M*).
Príklad 73 (S)-N-(3-Fenylprop-1-al-2-yl)-4-(4-pyridyl)benzamid
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,35 (2H); 5,0 (1 H); 6,8 (1 H); 7,2 - 7,9 (11 H); 8,7 (2H) a 9,75 (1H) ppm.
Príklad 74
N-(Pentan-1-al-2-yl)-2-(2-pyridylmetoxy)benzamid x kyselina metansulfónová
-69x CH jSOjH
CHO 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,9 (3H); 1,3 (2H); 1,7 (1H); 1,9 (1H); 4,7 (1 H); 5,3 (2H); 7,0 -7,9 (6H); 8,2 (1 H); 8,6 (1 H); 8,9 (1 H) a 9,6 (1 H) ppm.
Príklad 75
N-(Pentan-1-al-2-yl)-2-(3-pyridylmetoxy)benzamid x kyselina metansulfónová x CH jSO,H
CHO
MS: m/e = 312 (M+).
Príklad 76
N-(Pentan-1 -al-2-y 1)-2-( E-2-pyrid-4-yleten-1 -yl)benzamid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (3H); 1,4 (2H); 1,7 (1H); 2,1 (1 H); 4,5 (1 H); 6,5 (1H);
6,9 -7,8 (6H); 8,5 (2H) a 9,7 (1 H) ppm.
Príklad 77
N-(Butan-1-al-2-yl)-2-(4-pyridylmetoxy)benzamid
CHO 1H-NMR (CDCb): δ = 0,8 (3H); 1,7 (1H); 2,0 (1H); 4,7 (1H); 5,25 (2H); 7,0 - 7,6 (5H); 8,2 (1H); 8,3 (1H); 8,6 (1H) a 9,6 (1H) ppm.
Príklad 78
N-(Hexan-1 -al-2-yl)-2-(E-2-pyrid-2-yleten-1 -yl)benzamid hydrochlorid
MS: m/e = 322 (M*).
Príklad 79 (S)-4-(Chinolin-2-yl)tiometyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid x kyselina fumarová
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,8 - 3,0 (1 H); 3,2 - 3,4 (1 H); 4,5 (1 H); 4,6 (2H); 6,6 (2H); 7,0 - 8,2 (13H); 8,8 (1H) a 9,5 (1H) ppm.
-71 Príklad 80
4-(Chinolin-2-yl)tiometyl-N-(3-pentan-1 -al-2-yl)benzamid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (3H); 1,2-1,9 (4H); 4,2 (1H); 4,7 (2H); 7,3 - 8,2 (10H); 8,8 (1H) a 9,5 (1H) ppm.
Príklad 81
2-(2-Chinolinylmetoxy)-N-(pentan-1-al-2-yl)benzamid
1H-NMR (ds-DMSO): δ = 0,7 (3H); 1,2 (2H); 1,3-1,8 (2H); 4,3 (1H); 5,5 (2H); 7,0 8,0 (9H); 8,4 (1H); 8,8 (1H) a 9,5 (1H) ppm.
Príklad 82
N-(3-Pentan-1-al-2-yl)-4-(7-trifluórmetylchinolin-4-yltiometylbenzamid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0,9 (3H); 1,2-1,9 (4H); 4,2 (1H); 4,6 (2H); 7,6 (3H); 7,9 (3H); 8,3 (2H); 8,8 (2H) a 9,5 (1H) ppm.
-72Príklad 83 (S)-4-(E-2-lzonikotinoyl-1 -etenyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)benzamid x kyselina fumarová
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,7 - 3,0 (2H); 4,2 (1H); 6,7 (2H); 7,25 (5H); 7,75 - 8,1 (8H); 8,3 (2H); 8,8 (2H) a 9,5 (1H) ppm.
Príklad 84 (S)-4-Metoxy-3-(E-2-fenyl-1-etenyl)amido-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)benzamid
’H-NMR (de-DMSO): δ = 2,9 - 3,1 (1 H); 3,25 (1 H); 4,0 (3H); 4,5 (1 H); 7,1 - 7,7 (14H); 8,6 (1H); 8,8 (1 H); 9,5 (1H) a 9,6 (1H) ppm.
Príklad 85
4-(E-2-lzonikotinoyl-1 -etenyl)-N-(pentan-1 -al-2-yl)benzamid
’H-NMR (de-DMSO): δ = 1,0 (3H); 1,25 - 2,0 (4H); 4,3 (1 H); 7,9 - 8,2 (8H); 8,9 (2H); 9,0 (1H) a 9,6(1 H) ppm.
-73Príklad 86 (S)-4-Metoxy-3-(E-2-fenyl-1-etenyl)amido-N-(pentan-1-al-2-yl)benzamid
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,0 (3H); 1,25 - 2,0 (4H); 4,0 (3H); 4,25 (1H); 7,1 - 7,75 (1 OH); 8,6 (1 H); 8,75 (1 H) a 9,5 (1 H) ppm.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzamidoaldehyd všeobecného vzorca I alebo jeho tautomérne alebo izomérne formy alebo fyziologicky prijateľné soli, kde
    R1 znamená fenyl, naftalén, chinolín, izochinolín, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, pyridín, pyrimidín, pyrazín, pyridazín, chinazolín, chinoxalín, tiofén, benzotiofén, benzofurán, furán alebo indol, pričom aromatické a heteroaromatické kruhy môžu byť substituované až troma zvyškami R4,
    R2 predstavuje vodík, chlór, bróm, fluór, fenyl, ktorý je prípadne substituovaný i
    CrC4-uhľovodíkovým zvyškom, -NHCO-CrC4-alkyl, -NHCOPh, -NHCOnaftyl, -NHSO2-Cw-alkyl -COO-C^-alkyl, CONH2, COOH, -O-Cwalkyl, -CO-NH-Cw-alkyl, NO2 alebo NH2l
    R3 znamená Ci-C5-uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže prípadne niesť cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, indolylový, fenylový, pyridínový alebo naftylový kruh, pričom samotné tieto kruhy môžu byť substituované jedným alebo dvoma zvyškami R4, alebo znamená -SCH3 zvyšok,
    R4 predstavuje CrC4-alkyl, -O-CrC4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2i NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-CrC^alkyl, -NHCOPh, -NHSO2-Cr C4-alkyl, -NHSO2-Ph, pyridín, -SO2-Ci-C4-alkyl alebo -SO2Ph,
    X znamená väzbu, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)m-S-(CH2)o-,
    -(CHzJm-SO-íCHzJo-, -(CH2)m-SO2-(CH2)o-, -CH=CH-, -OC-, -CO-CH=CH, -CH=CH-CO-, -(CH2)m-CO-(CH2)o-, -(CH2)„-NR5C0-(CH
  2. 2)o, (R5=H,C,C4-alkyl), -(CH2)m-CONR5-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)„-, -(CH2)m-75SO2NH-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH- alebo fenyl, ktorý môže byť prípadne substituovaný zvyškom R2, n predstavuje číslo 1 alebo 2, m znamená číslo 0,1, 2, 3 alebo 4 a o znamená číslo 0,1,2, 3 alebo 4.
    , 2. Benzamid vzorca I podľa nároku 1, v ktorom * R2 znamená vodík, Ci-C^alkyl, metoxyskupinu, fluór, chlór alebo bróm,
    R3 predstavuje CH2-fenyl, CH2-cyklohexyl alebo CH2-indolyl, ktoré môžu byť substituované zvyškom R4, a
    R1, X, n, m a o sú definované v nároku 1.
  3. 3. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na potlačenie chorôb.
  4. 4. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 ako inhibítora cysteínproteáz.
  5. 5. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 ako inhibítora cysteínproteáz, ako sú calpainy a/alebo catepsiny B a L.
  6. 6. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie ochorení spôsobených zvýšenými aktivitami cysteínproteázy.
    I
  7. 7. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie neurodegeneratívnych ochorení a/alebo neuronálneho poškodenia.
  8. 8. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv proti takým neurodegeneratívnym ochoreniam a/alebo neuronálnemu poškodeniu, ktoré sú spôsobené ischémiou, traumou alebo masívnou hemorágiou.
    -769. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie cerebrálnych cievnych príhod a/alebo kraniocerebrálnej traumy.
  9. 10. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.
  10. 11. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie epilepsie.
  11. 12. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podlá nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie poškodenia srdca po myokardiálnej ischémii, poškodenia obličiek po renálnej ischémii, poškodenia kostrového svalstva, dystrofii svalstva, poškodenia spôsobeného proliferáciou buniek hladkého svalstva, koronárneho angiospazmu alebo cerebrálneho angiospazmu, zákalu očí a/alebo restenózy krvných ciev po angioplastii.
  12. 13. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie nádorov a ich metastáz.
  13. 14. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie ochorení, pri ktorých sa prejavujú zvýšené hladiny interleukínu-1.
  14. 15. Použitie benzamidoaldehydu vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv na liečenie imunologických ochorení, ako sú zápaly a reumatické ochorenia.
  15. 16. Príprava liečiva na orálne, parenterálne alebo intraoeritoneálne podávanie, obsahujúceho najmenej jeden benzamidoaldehyd vzorca I podlá nároku 1.
SK565-99A 1996-11-26 1997-11-11 Benzamidoaldehydes and their use SK56599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19648793A DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1996-11-26 Neue Benzamide und deren Anwendung
PCT/EP1997/006292 WO1998023581A1 (de) 1996-11-26 1997-11-11 Benzamidoaldehyde und deren anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK56599A3 true SK56599A3 (en) 1999-11-08

Family

ID=7812713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK565-99A SK56599A3 (en) 1996-11-26 1997-11-11 Benzamidoaldehydes and their use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6251917B1 (sk)
EP (1) EP0944584A1 (sk)
JP (1) JP2001506596A (sk)
KR (1) KR20000057227A (sk)
CN (1) CN1238761A (sk)
AR (1) AR010062A1 (sk)
AU (1) AU742262B2 (sk)
BG (1) BG103433A (sk)
BR (1) BR9713147A (sk)
CA (1) CA2272388A1 (sk)
CO (1) CO4910162A1 (sk)
CZ (1) CZ183399A3 (sk)
DE (1) DE19648793A1 (sk)
HR (1) HRP970637A2 (sk)
HU (1) HUP0000427A3 (sk)
ID (1) ID21781A (sk)
IL (1) IL129603A0 (sk)
NO (1) NO992492D0 (sk)
NZ (1) NZ335542A (sk)
PL (1) PL333505A1 (sk)
RU (1) RU2189973C2 (sk)
SK (1) SK56599A3 (sk)
TR (1) TR199901191T2 (sk)
UA (1) UA51753C2 (sk)
WO (1) WO1998023581A1 (sk)
ZA (1) ZA9710569B (sk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199901602T2 (xx) 1996-10-18 1999-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Serin proteazlar�n ve �zel olarak hepatit C vir�s� NS3 proteaz�n�n inhibit�rleri.
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
AU3376699A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP1080083A1 (de) * 1998-04-20 2001-03-07 Basf Aktiengesellschaft Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung
GB9903861D0 (en) * 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
DE10021246A1 (de) * 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
IL153565A0 (en) * 2000-06-20 2003-07-06 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
WO2002040021A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
IL162533A0 (en) 2001-12-19 2005-11-20 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
AU2005238291A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
SE0401342D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
JP2012506386A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１２０受容体アゴニストおよびその使用
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018097999A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating protease activity
US20210347727A1 (en) * 2017-06-23 2021-11-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN113999832A (zh) * 2021-11-30 2022-02-01 上海市农业科学院 草菇子实体中性蛋白酶、提取纯化方法及其应用
CN114292833A (zh) * 2021-11-30 2022-04-08 上海市农业科学院 从草菇子实体中提取纯化蛋白酶的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
JPH06504547A (ja) 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
AU3592493A (en) 1992-01-13 1993-08-03 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
CN1078886C (zh) 1993-10-01 2002-02-06 默里尔药物公司 抑制β－淀粉样蛋白产生的抑制剂
WO1996039194A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US6251917B1 (en) 2001-06-26
HUP0000427A3 (en) 2001-09-28
TR199901191T2 (xx) 1999-12-21
UA51753C2 (uk) 2002-12-16
ZA9710569B (en) 1999-05-25
JP2001506596A (ja) 2001-05-22
EP0944584A1 (de) 1999-09-29
CN1238761A (zh) 1999-12-15
DE19648793A1 (de) 1998-05-28
AU742262B2 (en) 2001-12-20
WO1998023581A1 (de) 1998-06-04
BR9713147A (pt) 2000-02-08
NO992492L (no) 1999-05-25
IL129603A0 (en) 2000-02-29
CZ183399A3 (cs) 1999-08-11
AR010062A1 (es) 2000-05-17
RU2189973C2 (ru) 2002-09-27
HUP0000427A2 (hu) 2000-05-28
ID21781A (id) 1999-07-22
BG103433A (bg) 2000-02-29
NZ335542A (en) 2000-07-28
CA2272388A1 (en) 1998-06-04
CO4910162A1 (es) 2000-04-24
PL333505A1 (en) 1999-12-20
KR20000057227A (ko) 2000-09-15
HRP970637A2 (en) 1998-10-31
NO992492D0 (no) 1999-05-25
AU5481498A (en) 1998-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6251917B1 (en) Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors
JP4099237B2 (ja) カルパインインヒビターとしてのケトベンズアミド
JP4621351B2 (ja) カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
US6630493B1 (en) Heterocyclically substituted amides, their preparation and use
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
KR20010042836A (ko) 신규 치환 아미드, 그의 제조 및 그의 용도
KR20010042837A (ko) 치환된 벤즈아미드, 이의 제조 방법 및 시스테인프로테아제 억제제로서의 용도
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
SK14512000A3 (sk) Substituované amidy, ich príprava a použitie
MXPA99004555A (en) Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
MXPA00010908A (en) New heterocyclically substituted amides, their production and their use
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
MXPA00010149A (en) Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors