HRP970637A2 - New benzamidoaldehydes and their use - Google Patents

New benzamidoaldehydes and their use

Info

Publication number
HRP970637A2
HRP970637A2 HR19648793.5A HRP970637A HRP970637A2 HR P970637 A2 HRP970637 A2 HR P970637A2 HR P970637 A HRP970637 A HR P970637A HR P970637 A2 HRP970637 A2 HR P970637A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
mmol
benzamide
product
phenylpropan
benzamidoaldehyde
Prior art date
Application number
HR19648793.5A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joerg Treiber
Original Assignee
Hans-Joerg Treiber
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hans-Joerg Treiber filed Critical Hans-Joerg Treiber
Publication of HRP970637A2 publication Critical patent/HRP970637A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Predloženi izum odnosi se na nove benzamidoaldehide i njihovu primjenu za suzbijanje zdravstvenih poremećaja.
Kalpaini su intraceulularni proteolitički enzimi iz skupine cistein proteaza i nađeni su u mnogim stanicama. Kalpaini se aktiviraju s povišenim koncentracijama kalcija, pri čemu postoji razlika između kalpaina I ili mikro-kalpaina, koji se aktivira s mikro-molarnim koncentracijama kalcijevih iona, i kalpaina II ili m-kalpaina, koji se aktivira s m-molarnim koncentracijama kalcijevih iona (P. Johnson. Int. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Danas se još uvijek traže daljnji kalpainski izoenzimi (K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Misli se da kalpaini imaju važnu ulogu u raznim fiziološkim procesima. Oni uključuju cijepanje regulacijskih proteina, kao što je protein kinaza C, citoskeletni proteini kao MAP 2 i spektrin, i mišićni proteini, proteini uključeni u aktivaciju trombocita, proteini uključeni u mitoze i drugi, koje spominju M. J. Barrett et. al., Life Sci. 48, 1991, 1659-69 i K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 15, (1994), 412-9; proteinskog defekta kod reumatoidnog artritisa i neuropeptidnog metabolizma.
Povišene razine kalpaina izmjerene su u različitim patofiziološkim procesima, na primjer: ishemija srca (npr. infarkt miokarda), bubrega ili središnjeg nervnog sistema (npr. udar), upala, mišićna distrofija, katarakti očiju, ozljede središnjeg nervnog sistema (npr. trauma), Alzheimerova bolest (vidi K.K. Wang, gore). Pretpostavlja se da su te bolesti povezane s povišenim intracelularnim razinama kalcija. Poslejdica toga je prekomjerna aktivacija procesa ovisnih o kalciju i nemogućnost daljnjeg podvrgavanja fiziološkoj regulaciji. S tim u skladu, prekomjerna aktivacija kalpaina također može izazvati patofiziološke procese.
Stoga se je smatralo, da se inhibitori enzima kalpaina mogu koristiti za liječenje tih bolesti. To je bilo potvrđeno raznim istraživanjima. Tako su Seung-Chyul Hong et al., Stroke 25(3), (1994), 663-9 i R.T. Bartus et al., Neurological Res. 17, 1995, 249-58, pokazali neuroprotektivno djelovanje inhibitora kalpaina u akutnim neurodegenerativnim poremećajima ili ishemiji, kao što su oni koji nastaju nakon udara. Nakon eksperimentalnih trauma mozga, inhibitori kalpaina poboljšavaju nedostatke sposobnosti pamćenja i nastanka neuromotornih poremećaja (K.E. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, (1996), 3428-3433). C.L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, (1995), 7662-6, su pronašli zaštitno djelovanje inhibitora kalpaina kod oštećenja bubrega zbog hipoksije. Yoshida, Ken Ischi et. al., Jap. Circ. J. 59(1), (1995), 40-8, bili su također u mogućnosti pokazati korisne učinke inhibitora kalpaina nakon srčane ozljede izazvane ishemijom ili reperfuzijom. Budući da inhibitori kalpaina suzbijaju oslobađanje β-AP4 proteina, predložena je moguća upotreba kao terapeutika za Alzheimerovu bolest (J. Higaki et. al., Neuron, 14, (1995), 651-59). Inhibitori kalpaina također inhibiraju oslobađanje interleukina 1α (N. Watanabe tt al., Cytokine 6(6), (1994), 597-601. Pronađeno je, nadalje, da inhibitori kalpaina pokazuju citotoksične učinke na stanice tumora (E. Shiba et al., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl), 1994, 381).
Daljnje moguće upotrebe inhibitora kalpaina spomenute su K.K: Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 15, 1994, 412-9.
Inhibitori kalpaina već su bili opisani u literaturi. Međutim, većina od njih su pretežno ili ireverzibilni inhibitori ili peptidni inhibitori. Ireverzibilni inhibitori su obično alkilacijske tvari i njihov je nedostatak da u tijelu reagiraju neselektivno ili su nestabilni. Stoga ti inhibitori često pokazuju neželjene sporedne efekte, kao što je toksičnost, i stoga je njihova upotreba ograničena ili nisu upotrebljivi. Među ireverzibilne inhibitore spadaju, na primjer, epoksidi E 64 /E. B. McGovan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 158, (1989), 432-5), α-halo-ketoni (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 35, (1992), 216-20) ili disulfidi (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
Mnogi poznati reverzibilni inhibitori cistein proteaze, kao kalpain, su peptidni aldehidi ili ketoni, posebno dipeptidni i tripeptidni aldehidi, kao na primjer Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, tends in Biol. Sci. 16, (1991), 150-3) i spojevi iz EP 520336. Pod fiziološkim uvjetima, peptidni aldehidi često imaju nedostatak da su oni nepostojani zbog velike reaktivnosti, (J. A. Fehrenz i B. Castro, Synthesis 1983, 676-78), da se mogu brzo metabolizirati, da imaju nisku topivost u vodi (važno za intravensku apliakciju) ili da polako prolaze kroz stanične membrane, kao što je krvno-moždana pregrada i stanične membrane neurona (kalpain je intracelulrni enzim i svaki inhibitor mora prodrijeti u stanice). Stoga, napoznatiji peptidni inhibitor MDL 28170, AK 275 i AK 295 (Seung-Chuyl Hong et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 14 (1994), 537-544) su bili proučavani na životinjama, ali su učinci bili opaženi samo kad su tvari bile aplicirane na način koji nije uobičajen na liječenje, na primjer intracerebroventrikularno ili intra-arterijski. Zbog toga je upotreba poznatih peptidnih aldehida ili ketona koji inhibiraju kalpain u liječenju bolesti ograničena ili nije korisna.
Nadalje, učinjeni su napori za razvojem reverzibilnih ne-peptidnih inhibitora kalpaina. Tako JP 8183769, JP 8183771 i EP 520336 opisuju aldehide derivirane od peptida gdje su zasićeni karbociklički prstenovi, na primjer cikloheksani, ili zasićeni keterociklički prstenovi, na primjer piperidini, bili ugrađeni u te peptidne inhibitore zamjenjujući amino kiselinu, dajući nove inhibitore kalpaina.
Nadalje, također su bili opisani spojevi koje su derivirani od strukture
[image]
posebno spojevi gdje aril predstavlja fenilni prsten koji može nositi jednostavne supstituente kao što su alkilni radikali 8WO 95/09838; WO 93/14082; WO/12140; Synthesis 181 (1995); EP 363284; J 59206-344 i DT 2050679). Međutim, kako je bilo pokazano u Synthesis 181 (1995), spojevi u kojima aril predstavlja fenil su samo slabi inhibitori enzima kalpaina. Nije poznato da sli supstituenti na tom fenilnom prstenu utječu na inhibicijsko djelvoanje spojeva.
Cilj predloženog izuma je osigurati nepeptidne benzamidoaldehide koji imaju poboljšano djelovanje.
Mi smo pronašli da se taj cilj može postići s benzamidoaldehidima formule I
[image]
i njihovim tautomernim i izomernim oblicima, i, ako je prikladno, njihovim fiziološki podnošljivim solima,
u kojoj:
R1 je fenil, naftalen, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, kinazolin, kinoksalin, tiofen, benzotiofen, benzofuran, furan ili indol, gdje aromatski ili heteroaromatski prstenovi mogu biti supstituirani sa do tri radikala R4,
R2 predstavlja vodik, klor, brom, fluor, fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s C1-C4-ugljikovodičnim radikalom, NHCO-C1-C4-alkil, -NHCOPh, -NHCO-naftil, -NHSO2-C1-C4-alkil, -COOC1-4-alkil, -CONH2, COOH, -O-C1-C4alkil, -CO-NHC1-C4-alkil, NO2 ili NH2,
R3 predstavlja C1-C6-ugljikovodični radikal, koji također može nositi ciklopropilni, ciklobutilni, ciklopentilni, cikloheksilni, cikloheptilni, indolilni, fenilni, piridinski ili naftilenski prsten, pri čemu prstenovi mogu biti supstituirani redom s jednim ili dva radikala R4, ili on predstavlja radikal -SCH3,
R4predstavlja C1-C4-alkil, -O-C1-C4alkil, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, -NHCO-C1-C4-alkil, -NHCOPh, piridin, -SO2-C1-C4-alkil ili -SO2Ph,
X predstavlja jednu vezu, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)m-S-(CH2)o-, -(CH2)m-SO-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2-(CH2)o-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-, -(CH2)m-CO-(CH2)o-, -(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-, (R5 = H, C1-C4-alkil), -(CH2)m-CONR5-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH-, ili fenil sa ili bez supstitucije s radikalom R2,
n je broj 1 ili 2,
m je broj 0, 1, 2, 3 ili 4, i
o je broj 0, 1, 2, 3 ili 4.
Spojevi formule I mogu se upotrijebiti kao racemati ili kao enantiomerno čisti spojevi ili kao diastereomeri. Ako se žele enantiomerno čisti spojevi, oni se mogu dobiti, na primjer, provedbom klasičnog rastavljanja spojeva formule I ili njihovih intermedijata upotrebom prikladne optički aktivne baze ili kiseline. Alternativno enantiomerni spojevi mogu se proizvesti također i upotrebom komercijalno dostupnih spojeva, na primjer optički aktivnih amino kiselina.
Izum se također odnosi na spojeve koji su mezomerni ili tautomerni u odnosu na spojeve formule I, na primjer one spojeve u kojima je keto skupina u formuli I prisutna kao enolni tautomer.
Neki novi spojevi I mogu sadržavati bazični ili kiselu skupinu. U takovim slučajevima spojevi mogu postojati u obliku njihovih fiziološki podnošljivih soli, koje se mogu dobiti reakcijom spojeva I s prikladnom kiselinom ili bazom.
Prikladne kiseline jesu, na primjer, klorovodična kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mliječna kiselina, fosforna kiselina, octena kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, sukcinska kiselina, malonska kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina i toluensulfonska kiselina.
Prikladne baze jesu, posebno, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijak i jednostavni organski amini.
Prednost se daje benzamidoaldehidima formule I u kojoj R2 predstavlja vodik, C1-C4-alkil, fluor, klor ili brom, R3 predstavlja -CH2-alkil, fluor, klor ili brom, R3 predstavlja -CH2-fenil, koji može biti supstituiran s R4, a svaki od R1, X, n, m i o je definiran kao gore.
Benzamidoaldehidi formule I prema izumu mogu se proizvesti na različite načine, koji su prikladni dolje u shemi sinteze.
Shema sinteza
[image]
Derivati benzojeve kiseline II povezuju se s prikladnim aminoalkoholima III čime se dobiju odgovarajući benzamidoaldehidi IV. U tu svrhu primjenjuju se konvencionalne metode povezivanja peptida, kao što su one navedene u C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VHC Publisher, 1989, str. 972 i dalje, ili u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. izdanje, E5 Poglavlje V. Prednost se daje upotrebi aktivnih kiselinskih derivata II, gdje je kiselinska skupina COOH pretvorena u skupinu COL. L je otpusna skupina, kao na primjer Cl, imidazol i N-hidroksi-benzotriazol. Zatim ta aktivirana kiselina reagira s aminima, čime se dobiju amidi IV. Reakcija se provodi u bezvodnim inertnim otapalima kao što su metilen klorid, tetrahidrofuran i dimetilformamid pri -20 do +25ºC.
Ti derivati alkohola IV mogu se oksidirati u derivate aldehida I u skladu s izumom primjenom uobičajenih reakcija oksidacije (vidi C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VHC Publisher, 1989, str. 604 i dalje), kao što su. na primjer, Swernova i oksidacije slične Swernovoj oksidaciji (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), natrijev hipoklorit/TEMPO (S.L: Harbenson et al., vidi gore) ili Dess-Martinov ragens (J. Org. Chem. 48, (1993), 4155). Reakcije se provode ponajprije u inertnim aprotonskim otapalima, kao što su dimetilformamid, tetrahidrofuran ili metilen klorid, upotrebom oksidacijskih sredstava, kao što je DMSO/piridin ·SO3 ili DMSO/oksalil klorid, pri temperaturi od -50 do +25ºC, ovisno u primijenjenoj metodi (vidi gornju literaturu).
Alternativno, benzojeva kiselina II može reagirati s aminohidroksaminskim kiselinskim derivatom VI čime se dobiju benzamidoaldehidi I. U tu svrhu primjenjuje se isti reakcijski postupak kao za pripravljanje IV. Hidroksamski derivati VI mogu se dobiti iz zaštićenih amino kiselina V reakcijom s hidroksilaminom. Kao i ranije, primjenjuju se ovdje već opisani postupci pripravljanja amida. Zaštitna skupina, na primjer Boc, odcjepljuje se na uobičajen način, na primjer upotrebom trifluoroctene kiseline. Dobivene benzamidohidroksaminske kiseline VII mogu se pretvoriti u aldehide I prema izumu redukcijom, upotrebom, na primjer, litije-aluminijevog hidrida kao redukcijskog sredstva pri –60º do 0ºC u inertnim otapalima kao što su tetrahidrofuran ili ester.
Slično posljednjem postupku se mogu proizvesti benzamidokarboksilne kiseline ili kiselinski derivati IX kao što su esteri ili amidi koji se također redukcijom mogu pretvoriti u aldehide I prema izumu. Ti su postupci opisani u R.C. Larock, Comprehensive Organic Transofrmations, VCH Publisher, 1989, str. 619-26.
Benzamidoaldehidi I su inhibitori cistein proteaza, kao to su kalpain I i II i katepsin B i L i stoga mogu poslužiti za suzbijanje zdravstvenih poremećaja koji su povezani s povišenim djelovanjem enzima kalpaina i/ili enzima katepsina. Predloženi benzamidoaldehidi I mogu se stoga upotrijebiti za liječenje neurodegenerativnih poremećaja koji nastaju nakon ishemije, traume, subarahnoidnog krvarenja i/ili udara, i/ili neurodegenerativnih poremećaja kao što je multipla infarktna demencija, Alzheimerova bolest i/ili Huntingtonova bolest, i/ili nadalje za liječenje ozljeda srca nakon kardijalne ishemije, ozljede bubrega nakon renalne ishemije, ozljede mišića kostura, distrofije mišića, ozljede uzrokovane proliferacijom glatkih mišićnih stranica, koronalnih vazospazmi, cerebralnih vazospazmi, katarakta očiju i/ili restenoza krvnih žila nakon angioplastije. K tome, benzamidoaldehidi I mogu se upotrijebiti u kemoterapiji tumora i njihovih metastaza, i/ili za liječenje bolesti kod kojih dolazi do povišene razine interleukina-1, kao što su upale i/ili reumatski poremećaji.
Inhibicijsko djelovanje ketobenzamida I određeno je primjenom enzimskih ispitivanja općenito opisanih u literaturi, gdje se kao mjeru aktivnosti određuje koncentracija inhibitora pri kojoj je inhibirano 50% aktivnosti enzima (=IC50). Na taj način bili su ispitani benzamidoaldehidi I u pogledu inhibicijskog djelovanja na kalpain I, kalpain II i katepsin B.
Ispitivanje katepsina B
Inhibicija ketapsina B određena je slično metodi koju su opisali S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 268, (1993), 235-40. 2 µl otopine inhibitora, pripravljene od inhibitora i DMSO (krajnje koncentracije: 100 µM do 0,01 µM) dodano je k 88 µl katepsina B (katepsin B iz humane jetre (Calbiochem), razrijeđen na 5 jedinica od 500 µM pufena). Smjesa je prethodno inkubirana 60 minuta pri sobnoj temperaturi (25ºC) i zatim je reakcija pokrenuta dodatkom 10 µl 10 mM Z-Agr-Agr-pNA (u puferu koji je sadržavao 10% DMSO). Reakcija je praćena očitavanjem mikrotitarske ploče pri 405 nM tijekom 30 minuta. Zatim su vrijednosti IC50 određene iz maksimalnih povećanja.
Ispitivanje kalpaina I i II
Inhibicijska svojstva inhibitora kalpaina provedeno je u puferu s 50 mM tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl, 1 mM ditiotreitola; 0,11 mM CaCl2, pri čemu je upotrebljen fluorogenski supstrat kalpaina Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM otopljen u DMSO, Bachem, Švicarska) (Sasaki et al., J. Biol. Chem. 1984, Vol. 259, 12489-12494). Humani µ-kalpain izoliran je iz eritrocita metodom koju su opisali Croall i -DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) i Graybill et al., (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392). Nakon nekoliko stupnjeva kromatografije (DEAE-Sepharose, fenil-Sepharose, Superdex 200 i Blue Sepharose) dobiven je enzim čistoće <95%, u skladu prema SDS-PAGE, Western blot analysis i N-terminlanim sekvencioniranjem. Fluorescencija proizvoda cijepanja 7-amino-4-metilkumarina (AMC) promatrana je pomoću Spex Fluorolog fluorimetra pri λeks = 380 nm i λem = 460 nm. Ako se pokusi provode pri temperaturama od 12ºC, cijepanje supstrata je linearno i autkatalitičko djelovanje kalpaina je nisko tijekom perioda mjerenja od 60 minuta (vidi Chatterjee et al., 1996, Bioorg. 6 Med. Chem. Lett., Vol. 6, 1619-1622). Inhibitori i kaplainski supstrat dodani su u pokusnu mješavinu kao DMSO otopine, pri čemu krajnja koncentracija DMSO-a ne smije biti veća od 2%.
U tipičnoj pokusnoj smjesi, 10 µl supstrata (krajnjih 250 µM) i zatim 10 µl µ-kalpaina (2 µf/ml krajnje koncentracije, tj. 18 nM) doda se u kivetu od 1 ml koja sadrži pufer. Cijepanje supstrata posredovano kalpainom mjereno je 15 do 20 minuta. Zatim je dodano 10 µl inhibitora (50 do 100 µM otopina u DMSO) i mjerenje inhibicije cijepanja nastavljeno je slijedećih 40 minuta. Ki vrijednosti određene su u skladu s uobičajenom jednadžbom za reverzibilnu inhibiciju, tj. Ki = I(v0/vi)-1; gdje I je koncentracija inhibitora, v0 je početna brzina prije dodatka inhibitora; vi je brzina reakcije u ravnoteži.
Za 2-fenil-N-(3-fenil-propan-1-al-2-il)-benzamid (primjer 30) utvrđena je vrijednost Ki od < 0,5 µM. Taj derivat je stoga značajno učinkovitiji nego vrlo blisko srodan N(1-3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid (od M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13).
Kalpainom posredovana degradacija tirocin kinaze pp60src u trombicitima
Nakon aktivacije trombocita, tirozin kinaza pp60src odcijepljena je s kalpainom. To su temeljito ispitali Oda et al. u J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. Pokazalo se da se odcjepljenje pp60src može inhibirati s kalpeptitom, inhibitorom kalpaina. Prema toj publikaciji ispitana je stanična učinkovitost novih tvari. Svježa ljudska krv obrađena je sa citratom i centrifugirana 15 minuta pri 200 g. Plazma obogaćena s trombocitima je skupljena i razrijeđena s trobocitnim puferom (trombocitni pufer: 68 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl2 ·6H2O, 0,24 mM NaH2PO4·H2O, 12 mM NaHCO3, 5,6 mM glukoze, 1mM EDTA, pH 7,4). nakon centrifugiranja i ispiranja upotrebom trombocitnog pufera, trombociti su namješteni na 107 stanica/ml. Izolacija humanih trombocita provedena je pri sobnoj temperaturi.
Trombociti izolirani u pokusu (2 x 106) ponovo su inkubirani s različitim koncentracijama inhibitora (otopljenim u DMSO) 5 minuta pri 37ºC. Zatim su trombociti aktivirani upotrebom 1 µM Ionofora A23187 i 5 mM CaCl2, Nakon 5 minuta inkubacije, trombociti su kratko centrifugirani pri 13000 okr./in i talog je suspendiran u SDS pufer za uzorak (SDS pufer za uzorak: 20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 PMSF, 5 µg/ml leupetina, 10 µm pepstatina, 10% glicerola i 1% SDS-a). Proteini su odvojeni u 12%-tni gel a pp60src i njegov 52 kDa i 47 kDa proizvodi cijepanja su identificirani pomoću Western blottinga. Upotrebljeno poliklonsko zečje antitijelo anti-Cys-src (pp60c-src) dobavljeno je od Biomol Feinchemikalien (Hmburg, Njemačka). To primarno antitijelo dokazano pomoću HRP-povezanog drugog antitijela koze (Boehringer, Mannheim, Njemačka). Wstern blotting analiza provedena je po poznatoj metodi.
Odcjepljenje p60src kvantificirano je denzitometrijski primjenom neaktiviranih (kontrola 1:nema odcjepljenja) i usporedbenih trombocita obrađenih ionoforetski i s kalcijem (kontrola 2: odgovara 100%-tnom odcjepljenju). Vrijednost ED50 odgovara onoj koncentraciji inhibitora gdje intenzitet obojenja reakcije trake 60 kDa odgovara vrijednosti intenziteta kontrole 1 plus kontrola 2 podijeljeno s 2.
Smrt stanica u kortikalnim neuronima inducirana gluramatom
Ispitivanje je provedeno kako su opisali D. W. Shoi, Maulucci-Gedde i A. R. Kriegstein "Glutamate neurotexicity in cortical cell culture", J. Neurosci. 7, 1989, 357-368. Polovice korteksa izrezane su iz 15 dana starih mišjih zametaka, a pojedinačne stanice dobivene su enzimski (tripsin). Te stanice (glia i kortikalni neuroni) inokulirane su u 24-jamične ploče. Nakon 3 dana (ploče prevučene lamininom) ili tjedan dana (ploče prevučene ornitinom) provedena je mitoza obrada u FDU (5-fluor-2-deoksiuridin). 15 dana nakon obrade stanica, smrt stanica izazvana je dodatkom glutamata (15 minuta). Nakon odstranjivanja glutamata, dodani su inhibitori kalpaina. 24 sata kasnije utvrđeno je oštećenje stanica određivanjem laktat dehidrogenaze (LDH) u supernatantu stanične kulture.
Smrt u NT2 stanicama posredstvom kalcijem
Smrt stanice može se inducirati u humanoj staničnoj liniji NT2 (prekurzorske stanice, Stratagene GmbH) s kalcijem u prisutnosti ionofora A 23187. 105 stanica po jamici stavljeno je u mikrotitarske ploče 20 sati prije pokusa. Po isteku tog perioda stanice su inkubirane s različitim koncentracijama inhibitora u prisutnosti 2,5 µmola ionofora i 5 µmolova kalcija. Nakon 5 sati u svaku reakcijsku smjesu dodano je 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Otprilike nakon 17 sati određena je optička gustoća pomoću Easy Reader-a EAR 400 (SLT) sukladno uputama proizvođača. Optička gustoća pri kojoj je pola stanica bilo mrtvo, izračunata je iz dvije kontrole sa stanicama bez inhibitora, koje su bile inkubirane u odsutnosti i u prisutnosti ionofora.
Smatra se da u nizu neuroloških poremećaja, ili psihičkih poremećaja, povećano djelovanje glutamata dovodi do prekomjerne aktivacije ili toksičkih efekata u središnjem nervnom sistemu (CNS).
Tvari koje inhibiraju efekte posredovane gluramatom mogu se stoga upotrijebiti za liječenje tih bolesti. Glutamat antagonisti, koji također uključuje, posebno, NMDA antagoniste ili njihove modulatore i AMPA antagoniste, prikladni su za terapeutsku upotrebu kao lijekovi za neurodegenerativne bolesti (Huntingtonova bolest i Parkinsonova bolest), neurotoksičke poremećaje nakon hipksije, anoksije i ishemije, kao protusredstvo nakon udara, ili čak kao antiepileptici, antidepresanti i anksiolitici (cf. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 i Drugs of Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
Intracerebralno davanje ekcitatorskih amino kiselina (= EEA) inducira tako veliku nad-ekscitaciju koja za kratko vrijeme spazme dolazi do smrti životinja. Ti se simptomi mogu inhibirati sistemskim - na primjer intraperitonealnim davanjem EAA antagonista središnjeg djelovanja. Budući da prekomjerna aktivacija EAA receptora u središnjeg nervnog sistema ima važnu ulogu u patogenezi raznih neuroloških poremećaja, uspostavljen EAA antagonizam in vivo može se gledati kao indikacija terapeutske prikladnosti tvari protiv takovih poremećaja središnjeg nervnog sistema. To između ostalog uključuje fokalne i globalne ishemije, traumu, epilepsiju i razne neurodegenerativne poremećaje kao što je Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest itd.
Već je pokazano da inhibitori kalpaina u staničnim kulturama djeluju također protektivno protiv smrti stanice izazvane s EAA (H. Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheng and A. Y. Suun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Iznenađujuće, inhibitori kalpaina obuhvaćeni ovom patentnom prijavom aktivni su čak protiv spazmi izazavanih s EAA (na primjer NMDA ili AMPA) i stoga ukazuju na terapeutsku upotrebu u gore spomenutim bolestima središnjeg nervnog sistema.
Pored uobičajenih farmaceutskih pomoćnih tvari, pripravci lijeka prema izumu sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja I.
Za lokalnu vanjsku upotrebu, na primjer u puderima, pomastima ili sprejevima, aktivni spojevi mogu biti prisutni u uobičajenim koncentracijama. U pravilu, količine aktivnih spojeva kreću se od 0,001 do 1 mas. %, ponajprije do 0,01 do 0,1 mas. %.
U slučaju interne upotrebe, pripravci se daju u pojedinačnim dozama. U pojedinačnoj dozi daje se od 0,1 do 100 mg po kg tjelesne težine. Pripravak se može dati u jednoj ili u više dnevnih doza, ovisno o naravi i ozbiljnosti bolesti.
Ovisno o željenom načinu davanja, osim aktivnog spoja farmaceutski pripravci prema izumu sadrže uobičajena farmaceutska pomoćna sredstva i dodatke. Za lokalnu vanjsku upotrebu mogu se upotrijebiti farmaceutski pomoćne sredstva kao etanol, izopropanol, etoksilirano ricinusovo ulje, etoksilirano hidrogenirano ricinusovo ulje, poliakrilna kiselina, polietilen glikol, polietilen glikostearat, etoksilirani masni alkoholi, parafinsko ulje, parafinski žele i lanolin. Za unutarnju upotrebu prikladna je, na primjer, laktoza, propilen glikol, etnaol, škrob, talk i polivinilpirolidon.
Pripravci mogu nadalje sadržavati antioksidante, kao tokoferol i butilirani hidroksianisol, a također i butilirani hidroksitoluol, dodatke za poboljšanje okusa, stabilizatore, emulgatore i lubrikante.
Spojevi, sadržani u pripravku, dodatno uz aktivni spoj, i tvari koje se upotrebljavaju u proizvodnji farmaceutskih pripravaka, moraju biti toksilokoški bezopasne i kompatibilne s dotičnim aktivnim spojem. Farmaceutski pripravci proizvode se na uobičajen način, na primjer miješanjem aktivnog spoja s drugim uobičajenim pomoćnim tvarima i sredstvima za razrjeđivanje.
Farmaceutski pripravci mogu se dati na razne načine, na primjer oralno, parenteralno, zatim intravenskom infuzijom, subkutano, intraperitonealno i površinski. Mogući su pripravci u obliku tableta, emulzija, infuzijske i injekcijske otopine, paste, pomasti, gelova, kreme, losioni, puderi i sprejevi.
PRIMJERI
Primjer 1
N-(butan-1-al-2-il)-2-(E-2-feniletan-1-il)amido)benzamid
[image]
a) 2-amino-N-butan-1-ol2-ilbenazmid
10,0 g (61 mmol) izatoinskog anhidrida i 11 g (123,6 mmola) 2-amino-1-butanola u 200 ml tetrahidrofurana grije se 8 sati pod refluksom. Tetrahidrofuran se zatim odstrani pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se podijeli između 2M vodene otopine natrijevog hidroksida i etil acetata. Fazu u etil acetatu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 10,5 g (82%) proizvoda.
b) N-(butan-1-ol-2-il)-3-((E-2-fenileten-1-il)-amido)benzamid
1 g (5 mmolova) gornjeg intermedijata 1a i 0,6 g (6 mmolova) trietilamina otopi se u 50 ml tetrahidrofuran. Pri 0ºC otopi se 0,95 g (5,7 mmolova) kinamoil klorida u malo tetrahidrofurana i doda se kap po kap tako da se temperatura održava ispod 5ºC. Smjesu se miješa 1 sat. Reakcijsku smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između 2M vodene otopine natrijevog hidroksida i etil acetata. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Sirov proizvod se prokuha u eteru i zatim se profiltrira s odsisavanjem. Dobiveno je 1,1 g (56%) proizvoda.
c) N-(butan-1-al-2-il)-2-(E(E-2-feniletan-1-il)amido)benzamid
1,1 g (14 mmolova) dimetil sulfoksida otopljenog u 5 ml metilen klorida doda se polako kap po kap k 0,9 g (7 mmolova) oksalil klorida u 25 ml bezvodnog metilen klorida pri temperaturi od -60 do -50ºC. Smjesu se miješa 15 minuta. Zatim se kap po kap doda 2 g (6 mmolova)intermedijata 1b otopljenog u 10 ml metilen klorida, tako da se temperatura održi ispod -50ºC. Zatim se smjesu miješa daljnjih 30 minuta. Zatim se doda 1,5 g (15 mmolova) trietilamina i smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se ispere s vodom i organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se obradi s eterom i profiltrira s odsisavanjem. Dobiveno je 0,4 g (20%) proizvoda.
MS: m/e = 336 (M+).
Primjer 2
N-(butan-1-al-2-il)-2-((2-naftil)amido)benzamid
[image]
a) N-(butan-1-ol-2-il)-2-((2-naftil)amido)benzamid
1 g (4,8 mmola) intermedijata 1a i 0,95 g (5 mmolova) 2-naftoil klorida reagiralo je po metodi iz postupka 1b. Dobiveno je 1,05 g (62%) proizvoda.
b) N-(butan-1-al-2-il)-2-((2-naftil)amido)benzamid
0,9 g (2,5 mmola) intermedijata 2a oksidirano je po metodi iz postupka 1c upotrebom diemtil sulfoksid/oksalil klorida. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/aceton = 17/3), dobiveno je 78 mg (9%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,0 (3H); 1,6-2,0 (2H); 4,3 (1H); 7,2-8,8 (11H); 9,0 (1H); 9,7 (1H) i 12,1 (1H) ppm.
Primjer 3
N-(butan-1-al-2-il)-3-((2-naftil)amido)benzamid
[image]
a) N-(3-etoksikarbonilfenil)-2-naftoilamid
6,6 ml trietilamina, pri 0-5ºC, 9 g (47,5 mmolova) 2-naftoil klorida otopljenog u 50 ml tetrahidrofurana doda se uzastopce k 7,5 g (45,5 mmolova etil 3-aminobenzoata otopljenog u 150 ml tetrahidrofurana. Smjesu se miješa pribl. 1 sat. Smjesu se zatim profiltrira i ostatak se zgusne pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se pomiješa s eterom i profiltrira još jednom uz odsisavanje. Dobiveno je 9,3 g (64%) proizvoda.
b) 3-(2-naftilamino)benzojeva kiselina
9,0 g (28 mmolova) proizvoda 3a otopi se u 100 ml tetrahidrofuran i pomiješa s 2,7 g (113 mmolova) litijevog hidroksida otopljenog u 50 ml vode. Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije (pribl. 6 sati). Zatim se tetrahidrofuran odstrani pod smanjenim tlakom i dobivenu vodenu fazu se zakiseli s 2M solnom kiselinom. Talog se odfiltrira odsisavanjem. Dobiveno je 7,8 g (95%) proizvoda.
c) N-(butan-1-ol-2-il)-3-((2-naftil)amido)benzamid
Pri 0ºC, 0,8 g (7,7 mmolova) etil kloroformata, otopljenog u malo tetrahidrofuran, doda se kap po kap k 2 g (6,9 mmolova) intermedijata 3b i 0,8 g (7,9 mmolova) trietilamina otopljenog u 50 ml bezvodnog tetrahidrofurana. zatim se pri -20ºC do -10ºC doda kap po kap 0,6 g (6,7 mmolova) 2-aminobutanola. Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se tetrahidrofuran odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Proizvod se prokuha s eterom i profiltrira uz odsisavanje. Dobiveno je 1,5 g (58%) proizvoda.
d) N-(butan-1-al-2-il)-3-((2-naftil)amido)benzamid
1,3 g (3,5 mmola) intermedijata 3c oksidira se metodom postupka 1c upotrebom dimetil sulfoksid/oksalil klorida. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/aceton = 1/1) dobiveno je 0,24 g (18%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,0 (3H); 1,6-2,0 (2H); 4,2 (1H); 7,3-8,8 (10H); 8,9 (1H); 9,4 (1H) i 10,5 (1H) ppm.
Primjer 4
(S)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-3-((2-piridil)aminobenzamid
[image]
a) (S)-2-amino-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
Ovaj spoj proizveden je metodom iz postupka 1 a od 5 g (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola i izatonskog anhidrida. Dobiveno je 3,6 g proizvoda.
b) (S)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-3-(piridil)aminobenzamid
1,0 g (3,7 mmola) intermedijata 4a otopi se u 25 ml piridina i pri 0ºC miješa se kratko vrijeme s 0,7 g (3,9 mmola) nikotinoil hidroklorida. Reakcijsku smjesu se miješa više sati (DC kontrola). Smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveni sirov proizvod (pribl. 2 g) upotrebljava se kao takav za slijedeće reakcije.
c) (S)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-2-((3-piridil)aminobenzamid
2 g intermedijata 4b oksidira se metodom iz postupka 1c upotrebom diemtil sulfoksid/oksalil klorida. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/aceton = 1/1) dobiveno je 0,17 g proizvoda.
MS: m/e = 373 (M+).
Primjer 5
(S)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-2-(naftil)amidobenzamid
[image]
a) (S)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-2-(naftil)amidobenzamid
1,5 g (5,6 mmola) intermedijata 4a reagira s 1,2 g (6,3 mmola) naftoil klorida po metodi iz postupka 4b. Dobiveno je 1,4 g (58%) proizvoda.
b) (S)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-2-(naftil)amidobenzamid
1,2 g (4,7 mmola) intermedijata 5a oksidira se metodom iz postupka 1c upotrebom oksalil klorid/dimetil sulfoksida. Dobiveno je 0,5 g (42%) proizvoda.
MS: m/e = 422 (M+).
Primjer 6
(S)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-3-(naftil)amidobenzamid
[image]
a) (S)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-3-(naftil)amidobenzamid
2 g (6,8 mmola) intermedijata 3b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 3c. Dobiven je 1 g (34%) proizvoda.
b) (S)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-3-(naftil)amidobenzamid
0,9 g (2,1 mmola) intermedijata 6a oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/ceton = 3/1 dobiveno je 0,2 g (22%= proizvoda.
MS: m/e = 422 (M+).
Primjer 7
(S)-2-(2-fenil-1-etil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) (S)-2-(2-fenil-1-etil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
0,3 g (2,2 mmola) N-hidroksibenzotriazola (HOBt) i, zatim, malo po malo, 1,3 g (6,6 mmolova) N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimida (EDC) doda se uzastopce k 1,5 g (6,6 mmolova) 2-(2-fenil-1-etil)benzojeve kiseline, 1,0 g (6,6 mmolova) (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ola i 1,4 ml (9,9 mmolova) trietilamina u 50 ml metilen klorida. Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu razrijedi s etil acetatom i ispere uzastopce dva puta s 2M solnom kiselinom, dva puta s 2M vodenom otopinom natrijevog hidroksida i tri puta s vodom. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se istaloži iz metilen klorid/petrol estera. Dobiveno je 1,85 g (79%) proizvoda.
b) (S)-2-(2-fenil-1-etil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,6 g (4,5 mmola) intermedijata 7a oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom po metodi iz postupka 1c. Dobiveno je 0,7 g (46%) proizvoda.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,8-3,4 (6H); 4,9 (1H); 6,1 (1H); 7,0-7,6 (14H) i 9,8 (1H) ppm.
Primjer 8
(S)-3-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)beznamid
[image]
a) (S)-3-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)beznamid
2 g (8,8 mmola) 3-benzoilbenzojeve kiseline reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 3c. Dobiveno je 2,5 g (79%) proizvoda.
b) (S)-3-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)beznamid
2 g (5,6 mmola) intermedijata 8a osidira se metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/metanol 10:1) dobiveno je 1,2 g (61%) proizvoda.
MS: m/e = 357 (M+).
Primjer 9
(S)-2-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-2-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
2-benzoilbenzojeva kiselina reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 3c. Dobiveno je 2,6 g (86%) proizvoda.
b) (S)-2-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
2,4 g (6,7 mmola) intermedijata 9a oksidira se s diemtil sulfoksid/oksalil kloridom metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/etil acetat = 20/1) dobiveno je 0,5 g (21%) proizvoda.
MS: m/e = 375 (M+).
Primjer 10
(S)-3-(1-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 3-(1-naftilamido)benzojeva kiselina
Pri 0°C 7,3 g (38 mmolova) 1-naftoil klorida otopljenog u 25 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap k 5 g (36,5 mmolova) 3-aminobenzojeve kiseline i 10 ml (73 mmola) trietilamina u 100 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Smjesa se miješa 1 sat pri 0°C. Smjesu se zatim zgusne pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata i 2M solne kiseline, nakon čega se proizvod izluči kristalizacijom. Dobiveno je 7,8 g (74%) proizvoda.
b) (S)-3-(1-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (3,4 mmola) intermedijata 10a reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, čime se dobije 1,1 g (76%) proizvoda.
c) (S)-3-(1-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1,0 g (2,3 mmola) intermedijata 10b oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom metodom iz postupka 1c. Dobiveno je 0,35 g (35%) proizvoda.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 3,1 (2H); 4,6 (1H); 7,0-8,4 (18H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 11
(S)-4-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 4-(2-naftil)amidobenzojeva kiselina
5 g (36,5 mmolova) 4-amidobenzojeve kiseline reagira s 2-naftoil kloridom metodom iz postupka 10a, čime se dobije 6,6 g (62%) proizvoda.
b) (S)-4-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1 g (3,4 mmola) intermedijata 11a reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, čime se dobije 0,9 g (62%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
0,8 g (1,9 mmola intermedijata 1b oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/metanol = 15/1), dobiveno je 0,4 g (53%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 7,0-8,3 (14H); 8,6 (1H); 9,6 (1H) i 10,6 (1H) ppm.
Primjer 12
(S)-2-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
1,5 g (5,6 mmolova) (S)-2-amino-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamida (intermedijat 4a) reagira s 2-naftil-sulfonil kloridom metodom iz postupka 4b. Dobije se 0,67 g proizvoda.
b) (S)-2-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
0,6 g (1,3 mmola) intermedijata 12a oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/aceton = ̋) dobiveno je 0,4 g proizvoda.
MS: m/e = 458 (M+)
Primjer 13
(S)-1-benzil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-1-benzil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
Pri 0°C, 2,1 g (9,2 mmolova) 2-benzilbenzol klorida otopljenog u malo metilen klorida doda se kap po kap k 1,3 g (8,6 mmolova) (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ola u 35 ml metilen klorida i 20 ml 2M vodene otopine natrijevog hidroksida. Smjesu se miješa otprilike 30 minuta. Organsku fazu se odvoji, osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 2,7 g (91%) proizvoda.
b) (S)-1-benzil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
2 g (5,8 mmolova) intermedijata 13 a oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom metodom iz primjera 1c. Dobiveno je 1,5 g (75%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,8 (1H); 3,3 (1H); 4,0 (2H); 4,5 (1H); 7,0-7,5 (1H); 8,8 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 14
(S)-6-metil-2-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-2-aminometil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
5 g (28,2 mmolova) 5-metilizatonskog anhidrida i 4,3 g (28,5 mmolova (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola u 150 ml tetrahidrofurana grije se pribl. 8 sati pod refluksom. Zatim se smjesu zgusne pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između etil acetata i 2M vodene otopine NaOH. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Taj se ostatak ponovo obradi s eterom, čime se dobije 3,2 g (39%) proizvoda.
b) (S)-6-metil-2-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (7 mmolova) intermedijata 14a reagira s 2-nafotil kloridom po metodi iz postupka 10a. Dobije se 2,7 g (77%) proizvoda.
c) (S)-6-metil-2-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
2 g (4,6 mmola) intermedijata 14b oksidira se s dimetil sulfoksid/trifluoroctenim anhidridom po metodi iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: tetrahidrofuran/toluen/etil acetat = 5/10/5) dobije se 1 g (50%) proizvoda.
MS: m/e = 436 (M+).
Primjer 15
(S)-2-feniloksimetil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-2-feniloksimetil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (8,8 mmolova) 2-feniloksimetilbenzojeve kiseline reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 2,7 g (84%) proizvoda.
b) (S)-2-feniloksimetil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
2 g (5,5 mmolova) intermedijata 15b oksidira se s dimetil sulfoksid/trifluoroctenim anhidratom p metodi iz postupka 3c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/etil acetat = 10/1) dobiveno je 1,6 g (79%) proizvoda.
MS: m/e = 359 (M+).
Primjer 16
(S)-3-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-3-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
3 g (13 mmolova) benzofenon-4-karboksilne kiseline reagira s (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom metodom iz primjera 3c. Dobiveno je 3,2 g (67%) proizvoda.
b) (S)-3-benzoil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
2,4 g (6,7 mmola) intermedijata 1 ̧6b oksidira se s dimetil sulfoksid/trifluoroctenim anhidridom metodom iz postupka 3c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/tetrahidrofuran = 10/1) dobiveno je 0,3 g (13%) proizvoda.
MS: m/e = 357 (M+).
Primjer 17
(S)-2-(E-2-fenil-1-etanil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) etil-2-(E-2-fenil-1-etanil)benzoat
8,9 g (38,9 mmolova) etil 2-brombenzoata, 5,1 g (49,4 mmola) stirena, 0,18 g (0,8 mmola paladijevog diacetata, 0,48 g (1,6 mmola) trio-o-tolilfosfina i 5 g (49,1 mmolova) trietilamina reagira u 90 ml bezvodnog acetonitrila 23 sata pri 100°C. Smjesu se zatim profiltrira i filtrat se razrijedi s etil acetatom, ispere s vodom, osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 10,2 g (100%) proizvoda.
b) 2-(E-2-fenil-1-etanil)-benzojeva kiselina
10 g (39,5 mmolova) intermedijata 17a, zajedno s 3,2 g (79 mmolova) natrijevog hidroksida u 100 ml vode, grije se 10 sati pod refluksom. Smjesu se zatim razrijedi s vodom i ispere s eterom. Vodenu fazu se zakiseli s 1M solnom kiselinom, nakon čega se proizvod istaloži. Dobiveno je 6,2 g (70%) proizvoda.
c) (S)-2-(E-2-fenil-1-etanil)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1,0 g (4,5 mmola) intermedijata 17b i 0,67 g (5,4 mmola) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola regira po metodi iz postupka 7a. Dobiveno je 1,5 g (94%) proizvoda.
d) (S)-2-(E-2-fenil-1-etanil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,5 g (4,2 mmola) intermedijata 17c oksidira se s dimetil sulfoksid/trifluoroctenim anhidridom metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/metanol = 20/1), dobiveno je 0,85 g (58) proizvoda.
MS: m/e = 355 (M+).
Primjer 18
(S)-2-feniletilin-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) Etil-2-feniletinilbenzoat
11,5 g (50,2 mmolova) etil 2-brombenzoata, 6,15 g 60,2 mmolova) fenilacetilena, 0,16 g bis(trifenilfosfino)paladij(II) diklorida i 0,08 g bakrenog(I) jodida u 10 ml bezvodnog trietilamina grije se 6 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi s eterom, ispere s vodom, osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se očisti kromatografijom(sredstvo za ispiranje: n-heptan/etil acetat = 10/1), čime se dobije 11,3 g (91%) proizvoda.
b) 2-feniletinil-benzojeva kiselina
11 g (44 mmola) intermedijata 18a u 100 ml tetrahidrofura pomiješa se sa 4,9 g (88 molova) kalijevog hidroksida otopljenog u 200 ml vode i smjesu se grije 8 sati pod refluksom. Tetrahidrofuranse odstrani pod smanjenim tlakom i tako dobivenu vodenu fazu se ispere s eterom. Vodenu fazu se zakiseli s razrijeđenom solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Nakon sušenja i zgušnjavanja dobiveno je 9,5 g (98%) proizvoda.
c) (S)-2-feniletilin-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
2 g (9 mmolova) intermedijata 18b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, i nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/aceton = 10/1 dobije se 1,2 g (38%) proizvoda.
d) (S)-2-feniletilin-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,0 g (2,8 mmola) intermedijata 18c oksidira se s diemtil sulfoksid/trifluoroctenim anhidridom metodom iz postupka 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: metilen klorid/etil acetat = 10/1), dobiveno je 0,14 g (58%) proizvoda.
MS: m/e = 353 (M+).
Primjer 19
(S)-2-(2-naftilmetoksi)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) Metil 2-(2-naftilmetoksi)benzoat
3,9 g (35 mmolova) kalijevog terc.butoksida doda se malo po malo k 5 g (33 mmola) metil salicilata u 200 ml dimetilformamida). Nakon pribl. 15 minuta doda se 7,3 g (33 mmola) 2-(brom-metil)naftalena i reakcijsku smjesu se grije pribl. 3 sata pri 100°C. zatim se reakcijsku smjesu prelije u led-vodu i proizvod se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 9,15 g (95%) proizvoda.
b) 2-(2-naftilmetoksi)benzojeva kiselina
8 g (3,4 mmola) intermedijata 19a hidrolizira se metodom iz postupka 3b. Dobiveno je 7 g (64%) proizvoda.
c) (S)-2-(2-naftilmetoksi)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
2,45 g (8,8 mmolova) intermedijata 19b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, i nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje; toluen/tetrahidrofuran/trietilamin = 20/10/1) dobije se 1,1 g (28%) proizvoda.
d) (S)-2-(2-naftilmetoksi)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,5 g (3,6 mmola) intermedijata 19c oksidira se s dimetil sulfoksid/trifluoroctenim anhidratom metodom iz postupka 1c. Dobiveno je 1,3 g (87%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,6 (1H); 5,3 (2H); 6,9-8,1 (16H); 8,6 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 20
(S)-4-(2-naftilmetoksi)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) Metil 4-(2-naftilmetiloksi)benzoat
39 g (35 mmolvoa) kalijevog terc.butoksida doda se k 5 g (33 mmola) metil hidroksibenzoata u 200 ml dimetilformamida. Nakon prib. 15 minuta doda se nadalje 7,3 g (33 mmola) 2-(brom-metil)naftalena reakcijsku smjesu se grije pribl. 3 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u led-vodu i proizvod se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 8,4 g (88%) proizvoda.
b) 4-(2-nafilmetoksi)benzojeva kiselina
8 g (3,4 mmola) intermedijata 20a hidrolizira se metodom iz postupka 3b. Dobiveno je 2,3 g (30%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-naftilmetoksi)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
2,3 g (8,3 mmolova) intermedijata 20b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, i dobije se 2,95 g (87%) proizvoda.
d) (S)-4-(2-naftilmetoksi)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,5 g (3,6 mmola) intermedijata 20c oksidira se s diemtil sulfoksid/trifluoroctenim anhidridom metodom iz postupka 1 c.. Dobiveno je 0,96 g (64%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 5,3 (2H); 7,0-8,0 (16H); 8,6 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 21
(S)-4-(2-nafilamido)metil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) 4-(2-naftilamido)metilbenzojeva kiselina
2,5 g (15,5 mmolova) 4-aminometilbenzojeve kiseline i 2-naftoil klorid reagiraju po metodi iz primjera 4b, čime se dobije 2,1 g (42%) proizvoda.
b) (S)-4-(2-nafilamido)metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1,4 g (4,6 mmola) intermedijata 21a reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 3c, čime je dobiveno 1,1 g (55%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-nafilamido)metil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
0,8 g (1,8 mmola) intermedijata iz primjera 21b i 1,0 ml (7,3 mmola) trietilamina otopi se u 10 ml bezvodnog dimetil sulfoksida i pomiješa se s 1,16 g (7,3 mmola) kompleksa sumpornog trioksid-piridina otopljenog u 10 ml dimetil sulfoksida. Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se prelije u vodu i talog se odfiltrira odsisavanjem. Dobiveno je 00,65 g (822%)”2 proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 4,6 (2H); 7,1-8,1 (15H); 8,5 (1H); 8,8 (1H); 9,2 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 22
(S)-3-(2-naftoil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) 3-(2-naftilsulfonamido)benzojeva kiselina
5 g (35,5 mmolova) 4-aminobenzojeve kiseline i 8,3 g (36,5 mmolova) 2-naftilsulfonil klorida reagira po metodi iz primjera 4b, čime se dobije 10,5 g (89%) proizvoda.
b) (S)-3-(2-naftoil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1 g (3,1 mmola) intermedijata 22a reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 7a, čime je dobiveno 1,2 g (86%) proizvoda.
c) (S)-3-(2-naftoil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,0 g (2,2 mmola) intermedijata iz primjera 22 oksidira se s dimetil sulfoksid/oksalil kloridom po metodi iz primjera 1c.
MS: m/e = 458 (M+).
Primjer 23
(S)-2-(2-naftil)amido-4-nitro-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) 2-(2-nafilamido)-4-nitro-benzojeva kiselina
20 g (0,11 mmolova) 2-amino-4-nitrobenzojeve kiseline reagira s 2-naftilbenzoil kloridom po metodi iz primjera 4b, čime se dobije 22,3 g (61%) proizvoda.
b) (S)-2-(2-naftil)amido-4-nitro-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (59,5 mmolova) intermedijata 23a reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 3c, čime je dobiveno 2,5 g (90%) proizvoda.
c) (S)-2-(2-naftil)amido-4-nitro-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,1 g (2,3 mmola) intermedijata iz primjera 23b oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 1,0 g (92%) proizvoda.
MS: m/e = 467 (M+).
Primjer 24
(S)-4-(8-kinolinilsulfonamido)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Etil 4-(8-kinolinilsulfonamido)benzoat
2 g (12 mmolova) etil 4-amino-benzoat reagira s 8-kinolinsulfonil kloridom po metodi iz primjera 10a, čime se dobije 3,5 g (82%) proizvoda.
b) 4-(8-kinolininsulfonamido)benzojeva kiselina
3,3 g (9,3 mmolvoa) intermedijata 24a i 1,6 g (27,8 mmolvoa) kalijevog hidroksida u 100 ml vode grije se 45 minuta pri 95°C. Zatim se smjesu neutralizira s octenom kiselinom i dobiveni talog se odfiltrira odsisavanjem. Dobiveno je 1,7 g (57%) proizvoda.
c) (S)-4-(8-kinolinilsulfonamido)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1,5 g (4,6 mmolova) intermedijata 24b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 7a,čime je dobiveno 1,2 g (58%) proizvoda.
d) (S)-4-(8-kinolinilsulfonamido)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,2 mmola) intermedijata oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,8 g (92%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0-7,3 (7H); 7,5 (2H); 7,7 (3H); 8,2 (1H); 8,4 (2H); 8,7 (1H); 9,1 (1H); 9,5 (1H) i 10,6 (1H) ppm.
Primjer 25
(S)-4-(2-nafil)tiometil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Metil 4-(2-naftil)tiometil)benzoat
16,8 g (0,1 mola) tionaft-2-ola i 21,3 g (0,21 mmola) trietilamina otopi se u 300 ml tetrahidrofuran. Pri 0°C doda se kap po kap otopinu od 24 g (0,1 mola) metil 4-(brom-metil)benzoata u 100 ml tetrahidrofurana. Smjesu se miješa 2 sata i zatim se profiltrira i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se prekristlaizira iz n-heptana, čime se dobije 27,2 g (84%) proizvoda.
b) 4-(2-naftil-tiometil)benzojeva kiselina
25,9 g (42 mola) intermedijata 25a hidrolizira se s 2M etanolnom otopinom natrijevog hidroksida metodom iz primjera 31b. Dobiveno je 11,9 g (96%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-nafil)tiometil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
5,7 g (37 mmolova) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira s 11 g (37 mmolvoa) intermedijata 25b po metodi iz primjera 7a, čime je dobiveno 9,5 g (60%) proizvoda.
d) (S)-4-(2-nafil)tiometil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
5 g (2,3 mola) intermedijata 25c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,9 g (18%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,4 (2H); 4,5 (1H);; 7,0-7,9 (16H); 9,8 (1H) i 10,5 (1H) ppm.
Primjer 26
(S)-2-fenoksi-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-2-fenoksi-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
7,3 g (48 mmolova) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira s 10,7 g (50 mmolova) 2-fenoksibenzojeve kiseline po metodi iz primjera 3c, čime je dobiveno 17,3 g (100%) proizvoda.
b) (S)-2-fenoksi-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
16,1 g (46 mmolvoa) intermedijata 26a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 10,3 g (64%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,5 (2H); 6,7-7,7 (14H); 8,4 (1H) i 9,4 (1H) ppm.
Primjer 27
(S)-4-(2-naftilmetil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Etil 4-(2-naftilmetil)amidobenzoat
10 g (53 mola) naftiloctene kiseline u 150 ml bezvodnog tetrahidrofuran pomiješa se s 9 g (56 mmolova) karbonildiimidazola i smjesu se grije 1 sat pod refluksom. Zatim se doda 8,9 g (3 mmola) etil 4-aminobenzoata i smjesu se grije daljnja 3 sata pod refluksom. Zatim se smjesu zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa sa 600 ml vode, nakon čega se proizvod istaloži. Dobiveno je 16,6 g (92%) proizvoda.
b) 4-(2-naftilmetil)amidobenzojeva kiselina
15,2 g (46 mmolova) intermedijata 27a hidrolizira se s litijevim hidroksidom metodom iz postupka 3b. Dobiveno je 13,7 g (98%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-naftilmetil)amido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
10,3 g (34 mola) intermedijata 27b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 27a, čime je dobiveno 7,9 g (53%) proizvoda.
d) (S)-4-(2-naftilmetil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
7,4 g (17 mmolova) intermedijata 27c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 2,1 g (28%) proizvoda.
MS (ESI): m/e = 436 (M+).
Primjer 28
4-(naft-2-ilsulfoksimetil)-N-((S)-3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) metil 4-(2-naft-2-ilsulfoksimetil)benzoat
Pri 0°C, 25,8 g (42 mola) oksona otopljenog u 300 ml vode doda se kap po kap k 13 g (42 mmola) intermedijata 25a u 850 ml metanola. Smjesu se miješa pribl. 1 sat. Zatim se doda pribl. 1 l vode i istaložen proizvod se odfiltrira odsisavanjem. Dobiveno je 13,2 g (92%) proizvoda.
b) 4-(2-naft-2-ilsulfoksimetil)benzojeva kiselina
12,7 g (39 mmolov1a) intermedijata 28a hidrolizira se s otopinom natrijevog hidroksida u etanol/vodi metodom iz postupka 31b. Dobiveno je 11,5 g (94%) proizvoda.
c) 4-(naft-2-ilsulfoksimetil)-N-((S)-3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
10,2 g (31 mmol) intermedijata 28b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 7a, čime je dobiveno 8,7 g (61%) proizvoda.
d) 4-(naft-2-ilsulfoksimetil)-N-((S)-3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
7,46 g (17 mmolova) intermedijata 27c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 4,2 g (55%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,2 (1H); 4,5 (2H); 7,0-8,1 (16H); 8,8 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 29
(S)-4-(naft-2-il)sulfonilmetil)-N-((S-)-3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-4-(naft-2-il)sulfonilmetil)-N-(fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
Uz hlađenje 5,1 g 55%-tne (16,1 mmolova) 3-klor-perbenzojeve kiseline doda se u malo po malo k 3,45 g (8,1 mmolvoa) (S)-24-(naftil-2-tiometil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamida (interemdijat 25c) u 500 ml metilen klorida. Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku otopinu ispere tri puta s 20%-tnom vodenom otopinom natrijevog sulfata. Organsku fazu se osuši i zgusne po smanjenim tlakom. Dobiveno je 0,5 g (14%) proizvoda.
b) (S)-4-(naft-2-il)sulfonilmetil)-N-((S-)-3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
0,4 g (0,9 mmola) intermedijata 29a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,36 g (88%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 4,9 (2H); 7,0-7,3 (6H); 7,5-7,9 (5H); 8,0-8,3 (4H); 8,4 (1H); 8,8 (1H) i 9,5 1H) ppm.
Primjer 30
(S)-2-fenil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-2-fenil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (10 mmolova) 2-fenilbenzojeve kiseline reagira s (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 3a, čime se dobije 2,1 g (64%) proizvoda.
b) (S)-2-fenil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1,0 g (3 mmola) intermedijata 30a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,4 g (40%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (1H); 3,0 (1H); 4,7 (1H); 5,9 (1H); 6,9-7,7 (14H) i 9,4 (1H) ppm.
Primjer 31
(S)-2-(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Etil 2-(R-2-(naft-2-il)-etan-1-il)-benzoat
29,7 g (0,13 mmola) 2-vinilnaftlena, 25 g (0,16 mola) etil 2-brombenzoata, 2,5 ml (0,16 mola) trietilamina, 0,54 g paladijevog diacetata i 1,44 g trifenilfosfina u 200 ml acetonitrila grije se 20 sati pri 100°C. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u vodu i smjesu se ekstrahira ponovo s etil acetatom. Organsku fazu se zgusne pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu. Dobiveno je 34 g (71%) proizvoda.
b) 2-(E2(naft-2-il)-eten-1-il)-benzojeva kiselina
34 g (11,25 mmola) intermedijata 31a) otopi se u 200 ml tetrahidrofuran i pomiješa se s 9,5 g (168,7 mmolova) 80%-tnog kalijevog hidroksida otopljenog u 150 ml vode. Reakcijsku smjesu se grije 10 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu zakiseli s koncentriranom solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom, osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se pomiješa s malo etil acetata i odfiltrira s odsisavanjem. Dobiveno je 23,8 g (78%) proizvoda.
c) (S)-2-(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (3,6 mmola) intermedijata 31b i 0,55 g (3,6 mmola) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira po metodi iz primjera 3c, čime je dobiveno 1,12 g (75%) proizvoda.
d) (S)-2-(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
0,9 g (2,2 mmola) intermedijata 31c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,57 g (66%) proizvoda.
MS (ESI): m/e = 405 (M+).
Primjer 32
(S)-2-(E-2-(3,4-dimetoksifenil)-eten-1-il)-N-(3-fenil-propan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Etil (E-2-(3,4-dimetoksifenil)-eten-1-il)benzoat
5 g (30,5 mmolova) 3,4 dimetoksistirena reagira s etil 2-brombenzoatom u dimetilformamidu pri 120°C po metodi iz primjera 31a. Dobiveno je 1,2 g (4%) proizvoda.
b) 2-(E-2-(3,4-dimetoksifenil)-eten-1-il)-benzojeva kiselina
7 g (22 mmola) intermedijata 32a) hidrolizira se sa 4M vodenom otopinom natrijevog hidroksida po metodi iz postupka 31b. Dobiveno je 6,2 g (98%) proizvoda.
c) (S)-2-(2-(3,4-dimetoksifenil)-eten-1-il)-N-(3-fenil-propan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (3,5 mmola) intermedijata 32b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 7a, čime je dobiveno 1,3 g (90%) proizvoda.
d) (S)-2-(E-2-(3,4-dimetoksifenil)-eten-1-il)-N-(3fenil-propan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,4 mmola) intermedijata 32c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 1 g (100%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 3,8 (6H), 4,5 (1H); 6,7-7,6 (12H); 7m8 (2H); 8,8 (1H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 33
(S)-6-metil-3-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-2-metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-5-nitrobenzamid
5 g (27,6 mmolova) 2-metil-5-nitrobenzojeve kiseline reagira sa 4,2 g (27,6 mmolova) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola po metodi iz primjera 3c. Dobiveno je 7,5 h (87%) proizvoda.
b) (S)-5-amino-2-metil-N-(3-fenilpropanol-1-ol-2-il)benzamid
6,3 g (20 mmolova) intermedijata 33a otopi se u 150 ml etanola i hidrogenira se nakon dodatka 0,5 g paladij/ugljena (10%). Smjesu se zatim profiltrira i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 4,9 g proizvoda.
c) (S)-6-metil-3-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (3,5 mmola) intermedijata 33b reagira sa 2-naftoil kloridom po metodi iz primjera 3a, čime je dobiveno 1,2 g (78%) proizvoda.
d) (S)-6-metil-3-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,3 mmola) intermedijata 33c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 1 g (100%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,2 (3H); 2,8 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 7,0-8,2 (13H); 8,6 (2H); 8,8 (1H); 7,7 (1H) i 10,5 (1H) ppm.
Primjer 34
(S)-3-metil-4-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) (S)-3-metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-4-nitrobenzamid
5 g (27,6 mmolova) 2-metil-5-nitrobenzojeve kiseline reagira sa 4,2 g (27,6 mmolova) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola po metodi iz primjera 3c. Dobiveno je 7,1 g (87%) proizvoda.
b) (S)-4-amino-3-metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-4-nitrobenzamid
7 g (22,3 mmolova) intermedijata 34a hidrogenira se po metodi iz primjera 33b. Dobiveno je 5,6 g (89%) proizvoda.
c) (S)-3-metil-4-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1 g (3,5 mmola) intermediajta 34b reagira sa 2-naftoil kloridom po metodi iz primjera 3a, čime je dobiveno 1,3 g (83%) proizvoda.
d) (S)-6-metil-4-(2-naftil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1 g (2,3 mmola) intermedijata 34c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,95 g (96%) proizvoda.
MS: (ESI) : m/e = 436 (M+).
Primjer 35
(S)-4-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Etil 4-fenil-sulfonamido-benzoat
5 g (30,3 mmolova) 4-aminobenzoata otopi se u 100 ml piridina i pri 0ºC pomiješa se, kap po kap, sa 4,1 ml (31,8 mmola) benzensulfonil klorida. Smjesu se miješa 3 sata. Zatim se smjesu zgusne smjanjenim tlakom i ostatak se prekristalizira iz etanola. Dobiveno je 7,3 g (85%) proizvoda.
b) 4-fenil-sulfonamidobenzojeva kiselina
7 g (22,9 mmolova) intermedijata 35a hidrolizira se pod refluksom sa 4M vodenom otopinom natrijevog hidroksida po metodi iz primjera 31b. Dobiveno je 5,9 g (94%) proizvoda.
c) (S)-4-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (7,2 mmolova) intermedijata 35b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 7a, čime je dobiveno 1,9 g (65%) proizvoda.
d) (S)-4-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,4 mmola) intermedijata 35c oksiira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,9 g (94%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0-7,9 (14H); 8,7 (1H); 9,5 (1H) i 10,6 (1H) ppm.
Primjer 36
(S)-2-metil-5-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) 2-metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-5-nitrobenzamid
5 g (27,6 mmolova) 2-metil-5-nitrobenzojeve kiseline reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 3c. Dobiveno je 7,5 g (87%) proizvoda.
b) 5-amino-2-metil-N-(3-fenilpropanol-1-ol-2-il)benzamid
6,3 g (20,4 mmolova) intermedijata 36a) hidrogenira se po metodi iz primjera 33b. Dobiveno je 4,9 g (86%) proizvoda.
c) (S)-2-metil-5-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1 g (3,5 mmola) intermedijata 36b reagira sa 2-naftoil kloridom po metodi iz primjera 4b, čime je dobiveno 1,2 g (73%) proizvoda.
d) (S)-2-metil-5-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1 g (2,1 mmola) intermedijata 36c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,65 g (66%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,0 (3H); 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,5 (1H); 6,7-7,5 (8H); 7,6-7,9 (3H); 7,9-8,2 (3H); 8,3 (1h); 8,5 (1H); 9,5 (1H) i 10,3 (1H) ppm.
Primjer 37
(S)-4-metil-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) 3-metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-5-nitrobenzamid
5 g (27,6 mmolova) 3-metil-5-nitrobenzojeve kiseline reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz primjera 3c. Dobiveno je 7,1 g (82%) proizvoda.
b) 4-amino-3-metil-N-(3-fenilpropanol-1-ol-2-il)benzamid
7 g (22,3 mmola) intermedijata 37a hidrogenira se po metodi iz primjera 33b. Dobiveno je 5,6 g (89%) proizvoda.
c) (S)-4-metil-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1,5 g (5,3 mmola) intermedijata 37b reagira sa 2-naftoil kloridom po metodi iz primjera 35b, čime je dobiveno 1,4 g (56%) proizvoda.
d) (S)-4-metil-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,1 g (2,3 mmola) intermedijata 37c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 1,0 g (92%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,1 (3H); 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0-8,2 (13H); 8,2 (2H); 8,7 (1H); 9,5 (1H) i 9,8 (1H); ppm.
Primjer 38
(S)-6-metil-3-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) (S)-6-metil-3-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1 g (3,5 mmola) intermedijata 36b reagira s benzensulfonil kloridom po metodi iz primjera 35a, čime je dobiveno 1,2 g (83%) proizvoda.
d) (S)-6-metil-3-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1 g (2,4 mmola) intermedijata 38c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,8 g proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,0 ((3H); 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,4 (1H); 6,9-7,8 (13H); 8,6 (1H); 9,5 (1H) i 10,2 (1H) ppm.
Primjer 39
(S)-3-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) (S)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-4-nitrobenzamid
5 g (33 mmola) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira sa 6,1 g (33 mmola) 3-nitrobenzoil klorida po metodi iz primjera 10c. Dobiveno je 9,2 g (93%) proizvoda.
b) (S)-4-amino-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-4-nitrobenzamid
9,1 g (30,3 mmola) intermedijata 39a hidrogenira se po metodi iz primjera 33b. Dobiveno je 8,4 g (100%) proizvoda.
c) (S)-3-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1 g (3,7 mmola) intermedijata 39b reagira s benzensulfonil kloridom po metodi iz primjera 35a, čime je dobiveno 0,72 g (48%) proizvoda.
d) (S)-3-fenilsulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
0,6 g (1,5 mmola) intermedijata 39c oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,55 g (93%) proizvoda.
MS: m/e = 408 (M+).
Primjer 40
(S)-4-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-4-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)benzojeva kiselina
4,5 (26,4 mmolova) 2-acetilnaftalena i 4,3 g (26,4 mmolova) metil 4-formilbenzoata otopi se u 100 ml metanola i pomiješa sa 16 ml 4M vodene otopine natrijevog hidroksida. Smjesu se miješa pribl. 1 sat. zatim se doda veliki volumen vode i smjesu se miješa još 72 sata. Zatim se smjesu zakiseli s koncentriranom solnom kiselinom nakon čega nastane talog. talog se odfiltrira uz odsisavanje i prekristalizira iz etanola. Dobiveno je 7,2 g (90%) proizvoda.
b) (S)-4-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1,2 g (7,6 mmola) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira s 2,3 g (7,6 mmolova) intermedijata 40a po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 2,1 g (64%) proizvoda.
c) (S)-4-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
0,7 g (1,65 mmola) intermedijata 40b oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,66 g (92%) proizvoda.
MS: m/e = 433 (M+).
Primjer 41
(S)-3-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 4-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)benzojeva kiselina
4,5 g (26,4 mmolova) 2-acetilnaftalena reagira sa 4 g (26,4 mmolova) 3-formilbenzojeve kiseline po metodi iz primjera 40a. Dobiveno je 7,4 g (93%) proizvoda.
b) (S)-3-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
0,6 g (4 mmola) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira s 1,2 g (4 mmola) intermedijata 41a po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 1,5 g (87%) proizvoda.
c) (S)-3-(E-2-nafto-2-il-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,3 mmola) intermedijata 41b oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,91 g proizvoda.
MS : m/e = 433 (M+).
Primjer 42
(S)-N-(4-metiltio-1-butanol-2-il)-3-(2-naftilsulfonamido)-benzamid
[image]
a) (S)-N-(4-metiltio-1-butanol-2-il)-3-(2-naftilsulfon-amido)benzamid
2 g (3,1 mmola) 3-(2-naftilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijat 22b) reagira sa (S)-2-amino-4-metiltio-1-butanolom po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 1,6 g (59%) proizvoda.
b) (S)-N-(4-metiltio-1-butanol-2-il)-3-(2-naftilsulfon-amido)benzamid
1,0 g (2,5 mmola) intermedijata 42a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,74 g (75%) proizvoda.
MS : m/e = 422 (M+).
Primjer 43
(S)-N-4-(2-naftil)amido-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 2-brom-4-nitro-benzojeva kiselina
75 g (0,35 mola) 2-brom-4-nitrotoluena, 12 ml alikvota od 336 i 39 g (0,47 mola) natrijevog hidrogen sulfata u 1,5 l vode zagrije se na 80°C. Smjesu se dobro promiješa i zatim se malo po malo doda 183 g (1,16 mola) kalijevog permangenata. Zatim se smjesu grije 45 minuta pod refluksom. Smjesu se profiltrira kroz CELITE i filtrat se zgusne na pribl. 700 ml pod smanjenim tlakom. Vodenu otopinu se zakiseli s koncentriranom solnom kiselinom, nakon čega se proizvod istaloži. Dobiveno je 45 g (53%) proizvoda.
b) Etil 2-brom-4-nitro-benzoat
44,5 g (0,18 mola) intermedijata 43a doda se u 450 ml etanola i oprezno se pomiješa sa 45 ml koncentrirane sumporne kiseline. Smjesu se zatim grije 4 sata pod refluksom. Zatim se smjesu prelije u led-vodu i proizvod se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodenom otopinom natrijevog hidrogen sulfata i vodom, osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveno je 50,4 g (100%) proizvoda.
c) Etil 4-nitro-2-(E-2-fenileten-1-il)benzoat
50 g (0,18 mola) intermedijata 43b reagira sa stirenom u dimetilformamidu pri temperaturi refluksa po metodi iz primjera 31a. Dobiveno je 35 g (65%) proizvoda.
d) 4-nitro-2-(E-2-fenileten-1-il)benzojeva kiselina
35 g (0,12 mola) intermedijata 43c hidrolizira se s vodenom otopinom natrijevog hidroksida po metodi iz primjera 31b. Dobiveno je 29 g (92%) proizvoda.
e) (S)-4-nitro-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
5,6 g (37,1 mmolova) (S)-2-amino-3-fenil-1-propanola reagira s 10 g (37,1 mmolova) intermedijata 43d po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 11,3 g (76%) proizvoda.
f) (S)-4-amino-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
10 g (24,9 mola) intermedijata 43e hidrogenira se u 200 ml tetrahidrofurana u prisutnosti 3g Raney nikla. Smjesu se zatim profiltrira i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Prekristalizacijom iz etanola dobiveno je 6,2 g (69%) proizvoda.
g) (S)-N-4-(2-naftil)amido-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (2,7 mmola) intermedijata 43f reagira s 2-naftoil kloridom po metodi iz primjera 10a. Dobiveno je 1,2 g (86%) proizvoda.
h) (S)-N-4-(2-naftil)amido-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1,0 g (1,9 mmola) intermedijata 43g oksidira se po metodi iz primjera 21c. Dobiveno je 0,75 g (76%) proizvoda.
MS : m/e = 524 (M+).
Primjer 44
(S)-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(pentan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(pentan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (6,1 mmola) 3-(2-naftilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijat 22a) reagira s D,L-2-amino-1-pentanolom po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 1,9 g (76%) proizvoda.
b) (S)-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(pentan-1-al-2-il)benzamid
1,3 g (3,2 mmola) intermedijata 44a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 1,3 g (100%) proizvoda).
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,9 (3H); 1,1-1,9 (4H); 4,1 (1H); 7,1-8,1 (10H); 8,3 (1H); 8,6 (1H); 9,4 (1H) i 10,5(1H) ppm.
Primjer 45
3-(2-naftil)sulfonamido-N-(butan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 3-(2-naftil)sulfonamido-N-(butan-1-ol-2-il)benzamid
2 g (6,1 mmola) 3-(2-naftilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijat 22a) reagira sa D,L-2-amino-1-butanolom po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 1,3 g (54%) proizvoda.
b) 3-(2-naftil)sulfonamido-N-(butan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,5 mmola) intermedijata 45a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,55 g proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,0 (3H); 1,7 (1H); 1,9 (1H); 4,1 (1H); 7,1-8,1 (9H); 8,3 (2H); 8,6 (1H); 9,5 (1H) i 10,6 (1H) ppm.
Primjer 46
3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-indol-3-ilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) 3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-indol-3-ilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1 g (3,1 mmola) 3-(2-naftilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijat 22a) reagira s D,L-3-indol-3-il-propan-1-olom po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 0,9 g (60%) proizvoda.
b) 3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-indol-3-ilpropan-1-al-2-il)-benzamid
0,8 g (1,6 mmola) intermedijata 46a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,71 g proizvoda.
MS : m/e = 497 (M+).
Primjer 47
(S)-N-(3-ciklokesilpropan-1-al-2-il)-3-(2-naftil)sulfonamido-benzamid
[image]
a) (S)-N-(3-ciklokesilpropan-1-al-2-il)-3-(2-naftil)sulfonamido-benzamid
1,5 g (4,6 mmola) 3-(2-naftilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijat 22a) reagira sa (S)-2-amino-3-cikloheksilpropan-1-olom po metodi iz primjera 7a. Dobiveno je 1,8 g (77%) proizvoda.
b) (S)-N-(3-ciklokesilpropan-1-al-2-il)-3-(2-naftil)sulfon-amido-benzamid
1,4 g (3 mmola) intermedijata 47a oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 1,35 g (100%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,8-1,9 (13H); 4,2 (1H); 7,0-8,1 (10H); 8,2 (1H); 8,6 (1H); 9,3 (1H) i 10,5 (1H) ppm.
Primjer 48
(S)-4-nitro-2-(E-2-fenil-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
0,4 g (1 mol) (S)-4-nitro-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamida (intermedijat 43e) oksidira se metodom iz primjera 21c. Dobiveno je 0,35 g (88%) proizvoda.
MS : m/e = 400 (M+).
Primjer 49
(S)-4-(2-naftilsulfonamido)metil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 4-(2-naftilsulfonamido)metilbenzojeva kiselina
3,8 g (25 mmolova) 4-(aminometil)benzojeve kiseline reagira s 2-naftalensulfonil kloridom po metodi iz primjera 4b, čime se dobije 6,1 g (72%) proizvoda.
b) (S)-4-(2-naftilsulfonamido)metil-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
3,1 g (9 mmolova) intermedijata 49a reagira sa (S)-2-amino-3-cikloheksilpropan-1-olom po metodi iz primjera 7a, čime se dobije 2,4 g (62%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-naftilsulfonamido)metil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1,6 g (3,6) intermedijata 49b oksidira se metodom iz primjera 21c. Dobiveno je 1,0 g (64%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,3 (1H); 4,02 (1H); 4,5 (1H); 7,0-8,5 (17H); 8,8 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 50
(S)-6-brom-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) Etil 2-brom-5-nitrobenzoat
22,9 (0,1 mol) etil 2-brombenzoata oprezno se doda k 55 ml sumporne kiseline. Pri 0°C doda se kap po kap 16,5 ml kiseline za nitriranje (proizvedene pri 0°C od 5,5 ml 98%-tne dušične kiseline i 11 ml 97%-tne sumporne kiseline) i zatim se smjesu miješa pribl. 1 sat. Zatim se reakcijsku smjesu oprezno prelije u led-vodu. Talog se prekristalizira iz etanola, pri čemu se dobije 17,7 g (64%) proizvoda.
b) Etil 5-amino-2-brombenzoat
10 g (36 mmolova) intermedijata 50a otopi se u 200 ml ledene octene kiseline i zagrije se na 80°C. Oprezno se doda malo pomalo 12 g (21,5 mmola) željeznog praha (burna reakcija). Nastali talog se odfiltrira uz odsisavanje i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Taj se ostatak zakiseli sa solnom kiselinom i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. 6 g Dobiveno je 6 g (68%) proizvoda.
c) Etil 6-brom-3-(2-naftil)sulfonilamido-benzoat
5,5 g (22,5 mmola) intermedijata 50b reagira s 2-naftilsulfonil kloridom po metodi iz primjera 4b. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/etanol = 17/3) dobiveno je 7 g (72%) proizvoda.
d) 6-brom-3-(2-naftil)sulfonilamido-benzojeva kiselina
3 g (6,9 mmolova) intermedijata 50c hidrolizira se po metodi iz primjera 3b. Dobiveno je 2,5 g (89%) proizvoda.
e) (S)-6-brom-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (2,5 mmola) intermedijata 50d reagira sa (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-olom po metodi iz primjera 7a, čime se, nakon kromatografskog čišćenja (sredstvo za ispiranje: etil acetat/n-heptan = 2/1) dobije 0,87 g (87%) proizvoda.
f) (S)-6-brom-3-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
0,72 g (1,3 mmola) intermedijata 50e oksidira se po metodi iz primjera 21c, čime se dobije 0,6 g (86%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,5 (1H; 7,0-8,1 (12H); 8,4 (1H); 8,9 (1H); 9,6 (1H) i 10,8 (1H) ppm.
Primjer 51
(S)-4-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
a) Etil 4-(2-naftilsulfonamido)benzoat
10 g (60,5 mmolova etil 4-aminobenzoata i 13,7 g (60,5 mmolova) 2-naftilsulfonil klorida reagira po metodi iz postupka 4b,, čime se dobije 13,6 g (64%) proizvoda.
b) 4-(2-naftilsulfonamido)benzojeva kiselina
13,2 g (37,1 mmolova) intermedijata 51a hidrolizira se s litijevim hidroksidom po metodi iz postupka 4b, čime se dobije 11,1 g (95%) proizvoda.
c) (S)-4-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)-benzamid
1,5 g (4,6 mmola) intermedijata 51b reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, čime se dobije 1,7 g (81%) proizvoda.
d) (S)-4-(2-naftil)sulfonamido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid
1,4 g (3 mmola) intermedijata 22b oksidira se s dimetil sulfoksid/trifluoroctenim anhidridom po metodi iz primjera 1c. Nakon čišćenja kromatografijom (sredstvo za ispiranje: toluen/aceton = 1/1) dobije se 0,12 g proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0-8,1 (14H); 8,4 (2H); 8,6 (1H); 9,5 (1H) i 11,7 (1H) ppm.
Primjer 52
(S)-2-(2-naftilmetil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) 4,4-dimetil-2-(2-naft-2-il-hidroksimetil)fenil)-2-oksazolin
Pri -78°C otopinu od 104 ml 1,6M butil litij doda se polako kap po kap k 25 g (0,14 mmola) 4,4-diemtil-2-fenil)-2-oksazolina i 0,1 g trifenilmetana u 400 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Smjesu se miješa 1 sat. Zatim se smjesu pusti zagrijavati na -30°C i kap po kap doda se otopinu od 20,3 g (0,13 mola) 2-naftaldehida u 200 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Nastavi se miješati još pribl. 1 sat pri -20 do -30°C. Zatim se reakcijsku smjesu pusti zagrijavati na sobnu temperaturu i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Ostatak se uvede u led vodu i ekstrahira s etereom. Organsku fazu se osuši i zgusne pod smanjenim tlakom. Taj se ostatak očisti kromatografijom (sredstvo za ispiranje: n-heptan/aceton = 40/3), čime se dobije 25,3 g (54%) proizvoda.
b) 3-naft-2-ilftalid
22 g (66 mmolova) intermedijata 52a grije se 2 sata pod refluksom u mješavini od 250 ml etanola i 100 ml 1M solne kiseline. Zatim se etanol odstrani pod smanjenim tlakom i dobiveni talog se odfiltrira odsisavanjem. Dobiveno je 16,4 g (95%) proizvoda.
c) 2-naft-3-il-benzojeva kiselina
16 g (61,5 mmola) intermedijata 52b otopi se u mješavini od 100 ml tetrahidrofurana i 250 ml etanola i hidrogenira se nakon dodatka 5 g paladij/barijevog sulfata. Zatim se smjesu profiltrira i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se prekristalizira iz toluena, čime se dobije 13,6 (85%) proizvoda.
d) (S)-2-(2-naftilmetil)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (3,8 mmola) intermedijata 51c reagira sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom po metodi iz postupka 7a, čime se dobije 1,2 g (80%) proizvoda.
e) (S)-2-(2-naftilmetil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
1 g (2,5 mmola) intermedijata 51d oksidira se po metodi iz primjera 1c. Dobiveno je 1,0 g (89%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,8 (1H); 3,2 (1H); 4,1 (12H); 4,4 (1H); 7,0-8,0 (16H); 8,8 (1H) i 9,4 (1H) ppm.
Primjer 53
(S)-4-acetamido-2-(E-2-fenil-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benazmid
[image]
a) (S)-acetamido-2-(E-2-fenil-1-etenil)-N-(3-fenil-propan-1-ol-2-il)benzamid
1 g (2,7 mmola) (S)-4-amino-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamida (intermedijat 43f) suspendira se u 50 ml tetrahidrofurana i pomiješa s 0,25 ml (2,7 mmola) octenog anhidrida pri 100°C. Smjesu se miješa 16 sati. Reakcijsku smjesu se zatim zgusne pod smanjenim tlakom i ostatak se prekristalizira iz etanola. Dobiveno je 0,78 g (71%) proizvoda.
b) (S)-4-acetamido-2-(E-2-fenil-1-etenil)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benazmid
0,65 g (1,6 mmola) intermedijata 53a oksidira se s [lacuna] po metodi iz primjera 21c. Dobiveno je 0,5 g (77%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,6 (12); 7-7,7 (14H); 8,0 (1H); 8,8 (1H); 9,7 (1H) i 10,1 (1H) ppm.
Primjer 54
(S)-3-(8-kinolinilsulfonamido)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
a) (S)-3-(8-kinolinilsulfonamido)-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamid
1,2 g (4,6 mmola) (S)-4-amino-N-(3-fenilpropan-1-ol-2-il)benzamida (intermedijat 39b) reagira s 8-kinolinsulfonil kloridom po metodi iz primjera 10a. Dobiven je 1 g proizvoda.
b) (S)-3-(8-kinolinilsulfonamido)-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
0,9 g (1,95 mmoal) intermedijata 54a oksidira se s po metodi iz primjera 21c. Dobiveno je 0,69 g (77%) proizvoda.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,2 (1H); 4,3 (1H); 7,0-7,9 (11H); 8,2 (1H); 8,3 (1H); 8,5 (!H); 8,7 (1H); 9,1 (1H); 9,5 (1H) i 10,2 (1H) ppm.
Slično gornjim primjerima proizvedeni su slijedeći spojevi prema izumu.
Primjer 55
(S)-4-(2-fluor-4-piridilfenil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
1H-NMR (CF3-COOD) : δ = 3,2 (2H); 4,8 (1H); 6,7 (1H); 7,2-8,4 (14H); 9,0 (2H) i 11,8 (1H) ppm.
Primjer 56
(S)-2-fluor-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-4-(4-piridil)-benzamid
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 3,3 (2H); 4,95 (1H); 7,2-7,6 (10H); 8,2 (1H); 8,7 (1H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 57
N-(butan-1-al-2-il)-3-(8-kinolinil)sulfonamidobenzamid
[image]
MS: m/e = 441 (M+).
Primjer 58
N-(butan-1-al-2-il)-4-(8-kinolinil)sulfonamidobenzamid
[image]
MS: m/e = 397 (M+).
Primjer 59
3-(8-kinolinil)sulfonamido-N-(pentan-1-al-2-il)benzamid
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,3 (3H); 1,75 (2H); 2,0 (2H); 4,7 (1H); 6,55 (1H); 7,2-7,7 (6H); 8,0 (1H) 8,3 (2H); 8,7 (široko); 9,1 (1H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 60
4-(8-kinolinil)sulfonamido-N-(pentan-1-al-2-il)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,2 (3H); 1,4 (2H); 1,75 (2H); 4,1 (1H); 7,15 (2H); 7,5-7,8 (1H); 8,3 (1H); 8,4-8,7 (3H); 9,1 (1H); 9,3 (1H) i 10,5 (1H) ppm.
Primjer 61
N-(pentan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-iletan-1-il)benzamid hidroklorid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,9 (3H); 1,4 (2H); 1,6 (1H); 1,8 (1H); 4,4 (1H); 7,3-8,5 (9H); 8,7 (1H); 8,9 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 62
(S)-N-(4-metilpentan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-iletan-1-il)benzamid hidroklorid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,9 (3H); 1,5-1,9 (3H); 4,4 (1H); 7,4-8,2 (9H); 8,4 (1H); 8,8 (1H); 9,0 (1H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 63
(S)-N-(4-metiltiobutan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-iletan-1-il)benzamid hidroklorid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,0 (1H); 2,3 (1H); 2,55 (3H); 2,7-3,0 (2H); 4,4 (1H); 7,5-8,5 (10H); 8,8 (1H); 9,2 (1H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 64
N-(butan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-ileten-1-il)benzamid hidroklorid
[image]
MS: m/e = 294 (M+).
Primjer 65
(S)-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-iletan-1-il)-benzamid
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 3,3 (2H); 5,05 (1H); 6,55 (1H); 6,9-7,8 (13H); 8,5 (2H) i 9,8 (1H) ppm.
Primjer 66
(S)-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)-2-(E-2-piridil)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 3,0 (1H); 3,3 (1H); 4,5 (1H); 7,1 (1H); 7,25 (3H); 7,35 (1H); 7,9-8,2 (6H); 8,7 (1H); 9,0 (1H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 67
(S)-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-ileten-1-il)-benzamid
[image]
1H-NMR (CF3-COOD) : δ = 3,25 (1H); 3,4 (1H); 4,9 (1H); i 7,2-8,8 (16H) ppm.
Primjer 68
(S)-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)-3-(3-piridilsulfonamido)-benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9 (1H); 3,05 (1H); 4,6 (1H); 7,0-7,7 (13H); 8,8 (1H) i 10,0 (1H) ppm.
Primjer 69
(S)-2-metil-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)-5-(3-piridilsulfonamido)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ =2,0 (3H); 2,8 (1H); 3,25 (1H); 4,5 (1H); 6,9-7,4 (7H); 7,6 (1H); 8,1 (1H); 8,6-8,9 (3H); 9,6 (1H) i 10,5 (1H) ppm.
Primjer 70
N-(butan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-iletan-1-il)benzamid
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,0 (3H); 1,8 (1H); 2,1 (1H); 4,8 (1H); 6,5 (1H); 6,9-7,9 (6H); 8,5 (2H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 71
(S)-4-metansulfonamido-2-(E-2-fenileten-1-il)-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)benzamid
[image]
MS: m/e = 448 (M+).
Primjer 72
6-metil-N-(pentan-1-al-2-il)-3-(3-piridilsulfonamido)benzamid
[image]
MS: m/e = 375 (M+).
Primjer 73
(S)-N-(3-fenilprop-1-al-2-il)-4-(piridil)benzamid
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 3,35 (2H); 5,0 (1H); 6,8 (1H); 7,2-7,9 (11H); 8,7 (2H) i 9,75 (1H) ppm.
Primjer 74
N-(pentan-1-al-2-il)-2-(2-piridilmetoksi)benzamid x metan-sulfonska kiselina
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 0,9 (3H); 1,3 (2H); 1,7 (1H); 1,9 (1H); 4,7 (1H); 5,3 (2H); 7,0-7,9 (6H); 8,2 (1H); 8,6 (1H); 8,9 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 75
N-(pentan-1-al-2-il)-2-(3-piridilmetoksi)benzamid x metansulfonska kiselina
[image]
MS: m/e = 312 (M+).
Primjer 76
N-(pentan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-4-ileten-1-il)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,0 (3H); 1,4 (2H); 1,7 (1H); 2,1 (1H); 4,5 (1H); 6,5 (1H); 6,9-7,8 (6H); 8,5 (2H) i 9,7 (1H) ppm.
Primjer 77
N-(butan-1-al-2-il)-2-(4-piridilmetoksi)benzamid
[image]
1H-NMR (CDCl3) : δ = 0,8 (3H); 1,7 (1H); 2,0 (1H); 4,7 (1H); 5,25 (2H); 7,0-7,6 (5H); 8,2 (1H); 8,3 (1H); 8,6 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 78
N-(heksan-1-al-2-il)-2-(E-2-pirid-2-ileten-1-il)-benzamid hidroklorid
[image]
MS: m/e = 322 (M+).
Primjer 79
(S)-4-(kinolin-2-il)tiometil-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)-benzamid x fumarna kiselina
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 22,8-3,0 (1H); 3,2-3,4 (1H); 4,5 (1H); 4,6 (2H); 6,6 (2H); 7,0-8,2222222 (13H); 8,8 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 80
4-(kinolin-il)tiometil-N-(3-pentan-1-al-il)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,9 (3H); 1,2-1,9 (4H); 4,2 (1H); 4,7 (2H); 7,3-8,2 (10G); 8,8 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 81
2-(2-kinolinilmetoksi)-N-(pentan-1-al-2-il)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,7 (3H); 1,2 (2H); 1,3-1,8 (2H); 4,3 (1H); 5,5 (2H); 7,0-8,0 (9H); 8,4 (1H); 8,8 (1H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 82
N-(3-pentan-1-al-2-il)-4-(7-trifluormetoksikinolin-4-il)-tiometilbenzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 0,9 (3H); 1,2-1,9 (4H); 4,2 (1H); 4,6 (2H); 7,6 (3H); 7,9 (3H); 8,3 (2H); 8,8 (2H) i 9,5 (1H) ppm
Primjer 83
(S)-4-(E-2-izonikotinoil-1-etenil)-N-(3fenilpropan-1-al-2-il)benzamid x fumarna kiselina
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,7-3,0 (2H); 4,2 (1H); 6,7 (2H); 7,25 (5H); 7,75-8,1 (8H); 8,3 (2H); 8,8 (2H) i 9,5 (1H) ppm.
Primjer 84
(S)-4-metoksi-3-(E-2-fenil-1-etenil)amido-N-(3-fenilpropan-1-al-2-il)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 2,9-3,1 (1H); 3,25 (1H); 4,0 (3H); 4,5 (1H); 7,1-7,7 (14H); 8,6 (1H); 8,8 (1H); 9,5 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primjer 85
4-(E-2-izonikotinoil-1-etenil)-N-(pentan-1-al-2-il)-benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,0 (3H); 1,25-2,0 (4H); 4,3 (1H); 7,9-8,2 (8H); 8,9 (2H); 9,0 (1H) i 9,6 (1H) ppm.
Primejr 86
(S)-4-metoksi-3-(E-2-fenil-1-etenil)amido-N-(pentan-1-al-2-il)benzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,0 (3H); 1,25-2,0 (4H); 4,0 (3H); 4,25 (1H); 7,1-7,75 (10H); 8,6 (1H); 8,75 (1H) i 9,5 (1H) ppm.

Claims (16)

1. Benzamidoaldehid formule I [image] i njegov tautomerni i izomerni oblik ili njegova fiziološki podnošljiva sol, naznačen time, da R1 predstavlja fenil, naftalen, kinolin, izokinolin, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, kinazolin, kinoksalin, tiofen, benzotiofen, benzofuran, furan ili indol, gdje aromatski ili heteroaromatski prstenovi mogu biti supstituirani sa do tri radikala R4, R2 predstavlja vodik, klor, brom, fluor, fenil koji nije supstituiran ili je supstituiran s C1-C4-ugljikovodičnim radikalom, NHCO-C1-C4-alkil, -NHCOPh, -NHCO-naftil, NHSO2-C1-C4-alkil, -COOC1-C4-alkil, -CONH2, COOH, -O-C1-C4-alkil, -CO-NHC1-C4-alkil, NO2 ili NH2, R3 predstavlja C1-C6-ugljikovodični radikal, koji također može nositi ciklopropilni, ciklobutilni, ciklopentilni, cikloheksilni, cikloheptilni, indolilni, fenilni, piridinski ili naftilenski prsten, pri čemu prstenovi mogu biti supstituirani redom s jednim ili dva radikala R4, ili on predstavlja radikal -SCH3, R4predstavlja C1-C4-alkil, -O-C1-C4alkil, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkil, -NHCO-C1-C4-alkil, -NHCOPh, -NHSO2-Ph, piridin, -SO2-C1-C4-alkil ili -SO2Ph, X predstavlja jednu vezu, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)m-S-(CH2)o-, -(CH2)m-SO-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2-(CH2)o-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-, -(CH2)m-CO-(CH2)o-, -(CH2)m-NR5CO-(CH2)o-,(R5 = H, C1-C4-alkil), -(CH2)m-CONR5-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH-, ili fenil sa ili bez supstitucije s radikalom R2, n je broj 1 ili 2, m je broj 0, 1, 2, 3 ili 4, i o je broj 0, 1, 2, 3 ili 4.
2. Benzamidoaldehid formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da R2 predstavlja vodik, C1-C4-alkil, metoksi, fluor, klor ili brom,
3. R3 predstavlja -CH2-fenil. -CH2-cikloheksil ili -CH2-indolil, koji može biti supstituiran s R4 i svaki od R1, X, n, m i o je definiran kao u zahtjevu 1.
4. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi kao inhibitor cistein proteaza.
5. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi kao inhibitor cistein proteaza kao što su kalpaini i/ili katepsini B i katepsina L.
6. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje zdravstvenih poremećaja uzrokovanih povišenom razinom aktivnosti kalpaina.
7. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje neurodegenerativnih poremećaja i/ili neuronalnih ozljeda.
8. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova protiv onih neurodegenerativnih poremećaja i/ili neuronalnih ozljeda koje su uzrokovane ishemijom, traumom ili velikim krvarenjima.
9. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje cerebralnih ili vaskularnih ozljeda i/ili trauma mozga u lubanji.
10. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje Alzheimerove bolesti i/ili Huntingtonove bolesti.
11. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje epilepsije.
12. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje ozljeda srca nakon miokardijalne ishemije, ozljeda bubrega nakon renalne ishemije, ozljeda mišića kostura, distrofije mišića, ozljeda koje su posljedica poliferacije glatkih mišićnih stanica, koronarne vazospazme, ili cerebralne vazospazme, katarakta očiju i/ili restenoza krvnih žila nakon angioplastije.
13. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje tumora i njegovo metastaziranja.
14. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje bolesti kod kojih dolazi do povišene razine interleukina-1.
15. Upotreba benzamidoaldehida formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijekova za liječenje imunoloških poremećaja kao što su upale i reumatski poremećaji.
16. Pripravak lijeka za peroralnu, parenteralnu ili intraperitonealnu upotrebu, naznačen time, da sadrži najmanje jedan benzamidoaldehid formule I prema zahtjevu 1.
HR19648793.5A 1996-11-26 1997-11-26 New benzamidoaldehydes and their use HRP970637A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19648793A DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1996-11-26 Neue Benzamide und deren Anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970637A2 true HRP970637A2 (en) 1998-10-31

Family

ID=7812713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR19648793.5A HRP970637A2 (en) 1996-11-26 1997-11-26 New benzamidoaldehydes and their use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6251917B1 (hr)
EP (1) EP0944584A1 (hr)
JP (1) JP2001506596A (hr)
KR (1) KR20000057227A (hr)
CN (1) CN1238761A (hr)
AR (1) AR010062A1 (hr)
AU (1) AU742262B2 (hr)
BG (1) BG103433A (hr)
BR (1) BR9713147A (hr)
CA (1) CA2272388A1 (hr)
CO (1) CO4910162A1 (hr)
CZ (1) CZ183399A3 (hr)
DE (1) DE19648793A1 (hr)
HR (1) HRP970637A2 (hr)
HU (1) HUP0000427A3 (hr)
ID (1) ID21781A (hr)
IL (1) IL129603A0 (hr)
NO (1) NO992492D0 (hr)
NZ (1) NZ335542A (hr)
PL (1) PL333505A1 (hr)
RU (1) RU2189973C2 (hr)
SK (1) SK56599A3 (hr)
TR (1) TR199901191T2 (hr)
UA (1) UA51753C2 (hr)
WO (1) WO1998023581A1 (hr)
ZA (1) ZA9710569B (hr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA979327B (en) 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
JP4690545B2 (ja) * 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
SK15062000A3 (sk) * 1998-04-20 2001-05-10 Basf Aktiengesellschaft Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
GB9903861D0 (en) * 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
DE10021246A1 (de) * 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20030031500A (ko) * 2000-06-20 2003-04-21 아테로제닉스, 인코포레이티드 1,3-비스-(치환된-페닐)-2-프로펜-1-온 및 ｖｃａｍ-1매개된 질환을 치료하기 위한 그의 용도
US6545007B2 (en) 2000-11-17 2003-04-08 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
AU2005238291A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
SE0401342D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
MX2011004125A (es) * 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
PE20191153A1 (es) 2016-09-28 2019-09-05 Blade Therapeutics Inc Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos
US11124498B2 (en) 2016-11-23 2021-09-21 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating protease activity
WO2018236913A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
CN114292833A (zh) * 2021-11-30 2022-04-08 上海市农业科学院 从草菇子实体中提取纯化蛋白酶的方法
CN113999832A (zh) * 2021-11-30 2022-02-01 上海市农业科学院 草菇子实体中性蛋白酶、提取纯化方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA897514B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
WO1992012140A1 (en) 1990-12-28 1992-07-23 Georgia Tech Research Corporation Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP3264492B2 (ja) 1992-01-13 2002-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジル置換イミダゾール
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
ES2170104T3 (es) 1993-10-01 2002-08-01 Merrell Pharma Inc Inhibidores de la produccion de proteinas de beta-amiloide.
WO1996039194A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE19648793A1 (de) 1998-05-28
ZA9710569B (en) 1999-05-25
US6251917B1 (en) 2001-06-26
BG103433A (bg) 2000-02-29
BR9713147A (pt) 2000-02-08
CA2272388A1 (en) 1998-06-04
AR010062A1 (es) 2000-05-17
AU5481498A (en) 1998-06-22
WO1998023581A1 (de) 1998-06-04
CO4910162A1 (es) 2000-04-24
EP0944584A1 (de) 1999-09-29
IL129603A0 (en) 2000-02-29
ID21781A (id) 1999-07-22
KR20000057227A (ko) 2000-09-15
TR199901191T2 (xx) 1999-12-21
PL333505A1 (en) 1999-12-20
SK56599A3 (en) 1999-11-08
HUP0000427A2 (hu) 2000-05-28
NZ335542A (en) 2000-07-28
NO992492L (no) 1999-05-25
UA51753C2 (uk) 2002-12-16
CN1238761A (zh) 1999-12-15
HUP0000427A3 (en) 2001-09-28
CZ183399A3 (cs) 1999-08-11
JP2001506596A (ja) 2001-05-22
AU742262B2 (en) 2001-12-20
NO992492D0 (no) 1999-05-25
RU2189973C2 (ru) 2002-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2189973C2 (ru) Новые бензамидоальдегиды
CA2274464C (en) Ketobenzamides as calpain inhibitors
JP4621351B2 (ja) カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
US6172072B1 (en) Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
CA2328438C (en) Heterocyclically substituted amides, their production and their use
HRP20000777A2 (en) New substituted benzamides, their production and use
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
HRP20000788A2 (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
MXPA99004555A (en) Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
MXPA00010908A (en) New heterocyclically substituted amides, their production and their use
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00010149A (en) Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused