CZ20003868A3 - Amidy a jejich použití - Google Patents
Amidy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003868A3 CZ20003868A3 CZ20003868A CZ20003868A CZ20003868A3 CZ 20003868 A3 CZ20003868 A3 CZ 20003868A3 CZ 20003868 A CZ20003868 A CZ 20003868A CZ 20003868 A CZ20003868 A CZ 20003868A CZ 20003868 A3 CZ20003868 A3 CZ 20003868A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- hydrogen
- branched
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 claims description 29
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 9
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 241000208465 Proteaceae Species 0.000 claims 1
- 208000028979 Skull fracture Diseases 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 19
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 17
- -1 E 64 epoxides Chemical class 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 4
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 4
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 4
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPNMPXGWAVKEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylpiperazin-1-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 UPNMPXGWAVKEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121926 Calpain inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100035037 Calpastatin Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010044208 calpastatin Proteins 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKVFEGRVCGZQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-benzylpiperazin-4-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 VSKVFEGRVCGZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZBUJBSNFMSWOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenylpyrrolidin-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1N(CCC1)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 LZBUJBSNFMSWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNOVTJLQAOGAAL-UHFFFAOYSA-N 4-[[benzyl(methyl)azaniumyl]methyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN(C)CC1=CC=CC=C1 DNOVTJLQAOGAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N Z-Val-Phe-H Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCl AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 108010068164 mu-calpain Proteins 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- RFYNAVYPYXLVOM-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(CO)CC1=CC=CC=C1 RFYNAVYPYXLVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZWMRYOAZUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)benzamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(CO)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O RYMZWMRYOAZUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOBXFXVHFELAS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 UBOBXFXVHFELAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical class NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGIPYBIJFPKMIT-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C(N)(=O)C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O)=O PGIPYBIJFPKMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000006021 Dakin-West synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100081489 Drosophila melanogaster Obp83a gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- RIYLNECMTVNMSO-GOTSBHOMSA-N N-succinyl-Leu-Tyr-7-amido-4-methylcoumarin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC(C)C)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 RIYLNECMTVNMSO-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical class O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 108010007877 calpain inhibitor III Proteins 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 108010011767 m-calpain Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MYPGWNLQXWVQBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 MYPGWNLQXWVQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQAHPKYVBWODU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)=O RYQAHPKYVBWODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N n-oxobenzamide Chemical class O=NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LAMIPUJABJZXHG-UHFFFAOYSA-N oxolane;sulfur dioxide Chemical compound O=S=O.C1CCOC1 LAMIPUJABJZXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká amidů obecného vzorce I a jejich tautomemí a
izomemí formy, možné enantiomemí a diastereomemí formy a
rovněž možných fyziologicky snesitelných solí, v nichž mají
proměnné specifický význam.
Description
Předložený vynález se týká nového typu amidů, které představují inhibitory enzymů, zejména cysteinových protéz, jako je calpain (= calcium dependant cysteine proteases) a jeho isoenzymů a cathepsinů, jako například B a L.
Dosavadní stav techniky
Calpainy představují intracelulární, proteolytické enzymy ze skupiny tak zvaných cysteinových proteas a nacházejí se v mnoha buňkách. Calpainy se aktivují zvýšenou koncentrací vápníku, přičemž se rozlišuje mezi calpainem I nebo U-calpainem, který se aktivuje μ-molárními koncentracemi iontů vápníku, a calpainem II nebo m-calpainem, který se aktivuje m-molárními koncentracemi iontů vápníku (P.Johnson, Int.J.Biochem. 1990, 22(8), 811 až 22). Dnes existují ještě další calpainové isoenzymy (K. Suzuki a kolektiv, Biol. Chem. Hoppe-Sey1er, 1995, 376 (9), 523-9).
Předpokládá se, že calpainy hrají důležitou roli v různých fyziologických procesech. K tomu patří štěpení regulačních proteinů jako proteinu kinase C, cytoskeletové proteiny jako MAP 2 a spektrin, svalové proteiny, proteinové destrukce v reumatické arthritis, proteiny při aktivaci destiček, neuropeptidický metabolismus, proteiny v mitose a další, které jsou uvedeny v materiálu M.J.Barretta a kolektivu, Life Sci. 1991, 48, 1659 až 69 a K.K.Wang a kolektiv, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412 až 9.
U různých patofyziologických procesů byla změřena zvýšená hladina calpainu, například při ischemii srdce (například srdeční infarkt), ledvin nebo centrálního nervového systému (například mozková mrtvice), zánětech, svalových dystrophiích, očních kataraktech, poškozeních centrálního nervového systému (například trauma), Alzheimerové nemoci a tak dále (viz K.K. Wang, a.; kolektiv, Trends in Pharmacol . Sci., 1994, 15, 412 až 9). Předpokládá se souvislost těchto onemocnění se zvýšenými a trvalými hladinami intracelulárního vápníku. Tím se přeaktivují procesy závislé na vápníku a nepodléhají fysiologické regulaci. Tím se mohou přeaktivací calpainů uvolnit také patofysiologické procesy.
Proto byl učiněn závěr, že pro léčení těchto nemocí mohou být potřebné výzkumy to potvrdily, calpainu v akutních ischemi ích,
Seung-Chyul inhibitory calpainových enzymů. Různé Tak neuroprotektivní účinek inhibitorů neurodegenerativních nastává po mozkové poškozeních nebo mrtvici, ukázali (3), 663 až 9 jaký
Hong a kolektiv, Stroke 1994, 25 a R.T. Bartus a kolektiv, Neurogical Res. 1995, 17, 249 až 58. Rovněž inhibitory calpainu, zlepšené podle experimentálních zotavení deficitu paměti Saatman a kolektiv, Proč. 3433). C.L. Edelstein 1995, 92, 7662 až 6 calpainu na ledviny mozkových traumat, přinesly a neuromotorických poškození (K.E.
Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428 až a kolektiv, Proč. Natl.A-cad. Sci. USA, nalezl protektivní účinek inhibitorů poškozené hypoxií. Yoshida, Ken Ischi a kolektiv, Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40 až 8 mohou vykázovat příznivé účinky inhibitorů calpainu po kardiálních poškozeních, která vznikla ischemii nebo reperfusí. Poněvadž inhibitory calpainu brzdí uvolňování B-AP4-proteinu, bylo navrženo potenciální použití jako terapeut ikum Alzheimerovy nemoci (J. Higaki a kolektiv, Neuron, 1995, 14, 651 až 59). Uvolnění interleukinu-ΐα se rovněž brání inhibitory calpainu (N. Watanabe a kolektiv, Cytokine 1994, 6(6), 597 až 601). Dále bylo zjištěno, že inhibitory vykazují cytotoxické účinky na buňkách tumoru (E. Shiba a kolektiv, 20th Meeting Int. Ass.Breast Cancer Res., Séndai Jp., 1994, 25. až.' 28. září, Int.‘J. ’ Oncol. 5 (Suppl.), 1994 , 381 ).
Další možná použití inhibitorů calpainu jsou uvedena v
K.K.Wangovi, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412 až 8.
«· ·» * ♦ · « • · '4’
Inhibitory calpainu byly ,iiž v literatuře popsány. Převážně to však jsou buď ireverzibilni nebo peptidické inhibitory. Ireverzibilní inhibitory jsou zpravidla alkylované substance a mají nevýhodu, že v organismu reagují neselektivně nebo jsou nestabilní. Tato inhibitory často vykazují neočekávané vedlejší účinky, jako toxicitu a jsou potom omezeny ve svém použití nebo nepoužitelné. K irevezibilním inhibitorům mohou být počítány například epoxidy E 64 (E.B. Mc Gowan a kolektiv, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432 až 5), α-halogenketony (H. Angliker a kolektiv, J. Med. Chem 1992, 35, 216 až 20) nebo disulfiďy (R. Matsueda a kolektiv, Chem. Lett. 1990, 191 až 194).
Mnoho známých reversibilních inhibitorů cysteinové proteasy jako calpainu představují peptidické aldehydy, zejména dipeptidické a tripeptidické aldehydy, jako například Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150 až 3). Za fysiologických podmínek mají peptidické aldehydy nevýhodu, že jsou na základě velké reaktivity často nestabilní, rychle se mohou metabolisovat a mají sklony k nespecifickým reakcím, účinků (J.A. Fehrentz a B. V JP 08183771 (CA 1996, které mohou být příčinou toxických Castro, Synthesis 1983, 676 až 78). 605307) a v EP 520336 byly jako inhibitory calpainu popsány aldehydy, které jsou odvozeny od 4-piperidinoylamidů a 1-karbony 1-pi peridino-4-yl-amidů. Zde nárokované aldehydy, které jsou odvozeny od heteroaromatických substituovaných amidů obecného vzorce I, však dosud nebyly popsány.
Rovněž peptidické ketonové deriváty jsou inhibitory cysteinové proteasy, zejména calpainu. Tak například u serinové proteasy jsou jako inhibitory známé ketonové deriváty, přičemž ketoskupiny se aktivují skupinou přitahující elektrony .jako CF3. U cysteinové proteasy jsou deriváty aktivované CF3 nebo podobnými skupinami málo účinné nebo neúčinné (M.R. Angelastro a koletiv, J. Med. Chem. 1990, 33, 11 až 13). Překvapivě dosud
4 4 4
9- 4 4 • 4 4 4 • 4 · • 4 4 ·> 4-4
4'
V t
t
4 4 byly u calpainu zjištěny jako účinné inhibitory pouze ketonové deriváty, u nichž jednak stabilní závěrečné a skupiny způsobují ireverzibilní inhibici a jednak derivát kyseliny karboxylové aktivuje ketonové skupiny (viz M.R. Angelastro a kolektiv, viz shora, WO 92/11850, WO 92/12140, WO 94/00095 a WO 95/00535). Avšak z těchto ketoamidů a ketoesterů byly dosud jako účinné popsány pouze peptidické deriváty (Zhaozhao Li a kolektiv, J. Med. Chem. 1993, 36, 3472 až 80, S.L. Harbenson a kolektiv, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918 až 29 a viz shora M.R. Angelastro a kolektiv).
Dále jsou z literatury známé ketobenzamidy. Ve WO '91/09801, WO 94/00095 a WO 92/11850 byl popsán ketoester PhCO-Abu-COOCH2CH3. Analogický fenylový derivát Ph-CONHCH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3 byl v materiálu M.R.Angelastro a kolektiv. J. Med. Chem. 1990, 33, 11 až 13 nalezen jako však jen úzký inhibitor calpainu. Tento derivát je popsán také v materiálu J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433 až 36. Význam substituovaných benzamidů však dosud nebyl zkoumán.
V řadě therapií jako v případě mrtvic se účinná látka aplikuje intravenozně, například jako infuzní roztok. K tomu je potřebné použít substance, zde inhibitory calpainu, které mají dostatečnou rozpustnost ve vo d ě7~ t á*k ž e~s e” m ů ž e—v y-r o bi-t—4$ fm z η í— roztok. Mnoho z popsaných inhibitorů calpainu však má nevýhodu, že vykazuje jen malou nebo žádnou rozpustnost ve vodě a tím nepřichází pro intravenozní aplikace do úvahy. Takovéto účinné látky se mohou aplikovat jen s pomocnými látkami, které musí rozpustnost ve vodě zprostředkovat (viz R.T. Bartus a kolektiv, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537 až 544). Tyto pomocné látky, například polyethylenglykol, mají ale často doprovodné účinky nebo jsou dokonce nesnesitelné. Nepeptidický inhibitor calpainu, který by byl rozpustný ve vodě bez pomocných látek, by byl tedy velmi výhodný. Takový inhibitor dosud nebyl popsán a byl by tak nový.
Bodstata vynálezu i · · · · β ββ e « · · · * · · ·
I·, 1 ' * * * • · *· < · i « β β β • α ·· · <· ·· ·
V předloženém vynálezu jsou popsány nepeptidické aldehydy, estery ‘ kyseliny oxokarboxylové a deriváty ketoamidů. Tyto sloučeniny jsou nové a vykazují překvapivě možnost obdržet zabudováním rigidních strukturních fragmentů nepeptidické inhibitory cysteinových proteas, jako například calpainu. Dále jsou u předložených sloučenin obecného vzorce I, které nesou alespoň jeden alifatický radikál aminu, možné vazby s kyselinami v podobě soli. Mnoho z těchto substancí vykazuje rozpustnost ve vodě jako 0,5 Xní roztok při pH 4 až 5a tím vykazuje požadovaný profil pro intravenosní aplikaci, jaké je potřebná při léčení mrtvic.
substituované
Předmětem předloženého vynálezu jsou amidy obecného v z;o r c e I
a jejich tautomerní a izomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy a rovněž možné fyziologicky snesitelné soli, v nichž mají proměnné následující význam:
¢R1 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, fenyl, naftyl, chinolinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, chinazolyl, chinoxalyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, přičemž kruhy mohou být ještě substituovány až 3 radikály R8,
R2 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený 0-Ci-Ce-alkyl, C2-Ce-alkenyl, C2-Ce-alkinyl, C1-Ce-alkyl-fenyl, C2-C6-alkenyl-fenyl,
C2-Ce-alkinyl-fenyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2 , CN,
COOH, COO-C1-C4-alkyl , NHCO-Ci-C4-alkyl, NHCO-fenyl,
CONHR9, NHSO2-C1-C4-alkyl, NHS02-fenyl, SO2-Ci-C4-alky1 a
SO2-fenyl a ·· 99. - 9 9 <9 t · · « · 9- 99 9 9 · 9 9
Ϊ 9 99 9 9 99 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9 9
*.-*·· 9' 9 ·' · 9.9 9
9 -fcft ·» · · · '· · ··«
R3 představuje NR7R8 nebo kruh jako
R4 značí rozvětvený, nebo nerozvětvený -Ci-Οβ-alkyl, který ještě může nést fenylový, pyridylový, thienylový, cyklohexylový, indonylový nebo naftylový kruh, který může být substituován maxiálně dvěma substituenty R6 ,
R5 ' značí vodík, COOR17 a CO-Z, kde Z značí NR12R13 a
R6 značí vodík, rozvětvený,' nebo nerozvětvený Ci-C4-alkyl, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2 , NH2, CN, COOH, ' COO-C1-C4-alkyl, -NHCO-C1 -C4-alkyl , -NHCO-fenyl, -NHSO2-C1—C4-alkyl, -NHSO2-feny1, -SO2-C1-C4-alkyl a -SO2-fenyl,
R7 značí vodík, přímý, nebo rozvětevný C1-C6-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který ještě může být substituován jedním nebo dvěma substituenty R10,
RB značí vodík, přímý, nebo rozvětvený C1-Ce-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který ještě,může být substituován jedním nebo dvěma substituenty R1 0 ,
R9 značí vodík, rozvětvěný, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, který může nést substituent R1 6 , fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, naftyl, chinolinyl, imidazolyl, který může nést jeden nebo dva substituenty R14,
R10 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený C1-C4-alkyl, • · · · '· · · fe · < · ·· «
• fefe fefe ···
-O-C1-C4-alkyl , OH Cl, F, Br, J, CF3 , NO2 , NH2 , CN, COOH, COO-C1—C4-alkyl, -NHCO-C1-C4-alky1, -NHCO-fenyl, -NHS02-Cir -C4-alkyl, -NHSO2-fenyl , -SO2-C1-C4-alkyl a -SO2-fenyl,
R11 značí vodík, přímý, nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který ještě může být substituován jedním nebo dvěma substituenty R10,
R12 značí vodík, rozvětvený a nerozvětvený Ci-C6-alkyl a
R13 značí vodík, rozvětvený, nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který ještě může nést substituent R10,
R14 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětevný Ci-Ce-alkyl, rozvětvený, nebo nerozvětvený O-C1-Ce-alky1, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1—C4-alkyl nebo představuje dva radikály R14 můstek OC(R15)2O,
V
R15 značí vodík, rozvětvený a nerozvětvený Ci-Cs-alkyl, £
R16 značí fenylový, pyridylový, pyrimidylový, pyridazylový, (·· pyrazylový, pyrrolylový, naftylový, chinolinylový a imidazolylový radikál, který může nést ještě jeden nebo dva substituenty Re ,
A značí -(CH2)ib-, -(CH2 )m-0-(CH2)o-, - ( CH2 )o-S-( CH2 )m - ,
-ÍCH2 )o-S0-(CH2 )m-, - ( CH2 )o-SO2-(CH2 )m - , -CH = CH-, -C = C-,
-CO-CH = CH-, -(CH2 )o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2 )o-,
- ( CH2 )m-CONH-( CH2 )o - , -(CH2)m-NHSO2-CH2)o-, -NH-C0-CH = CH-,
-(CH2)n-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH-, R1-A dohromady také znamená
4 ·· ·« .4 ·· 4 » 4 4 4 4 4' 4 4 · <44 ? .· ·· Λ · · · ·. · ί · 4' 4 4· · 4 44 f 4 »444 4 ·’ 4 4 Β 4
4 4'4 4 4 44 4 4 4 44 4
značí fenyl, pyridin, thiazol a pyrimidin, pyrazin, imidazol a x značí 1, 2 nebo 3 n značí číslo 0, 1 nebo 2 a m, o značí nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3, nebo 4
Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako racemáty, jako čistě enantiomerní sloučeniny nebo jako diastereomery. Jestliže se požadují čistě enantiomerní sloučeniny, mohou se například obdržet tím, že se provádí se sloučeninami vzorce I nebo jejich meziprodukty vhodnými opticky aktivními zásadami nebo kyselinami klasické racemátové štěpení. Jinak se mohou enantiomerní sloučeniny vyrobit rovněž použitím komerčních sloučenin, například opticky aktivních aminokyselin jako fenylalanin, tryptofan a tyrosin.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny mesomerní a tautomerní ke sloučeninám vzorce I, například takové u nichž je jako tautomer aldehydová nebo karbonylová skupina vzorce I.
Dalším předmětem vynálezu jsou fyziologicky snesitelné soli sloučenin vzorce I, které lze získat reakcí sloučenin vzorce I s vhodnou kyselinou nebo zásadou. Vhodné kyseliny a zásady jsou například uvedeny v materiálu Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkháuser Verlag, svazek 10, str. 224 až 285. Mezi ně se například počítají kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová a tak dále, případně hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid draselný a tris.
' .·· ·» »» * » * • · · · · · ·'· · ♦ ·· • · · · · · · · · · « · · · · » · # · · · · • · · · · 4 · · * · • · ·'· ·ί 99 9 ·9 99 9
Výroba amidů vzorce I podle vynálezu, které nesou aldehydové skupiny, může nastat různými cestami, které jsou naznačeny v následujícím schématu syntézy.
Heterocyklické kyseliny karboxylové vzorce II se váží ř vhodnými aminoalkoholy vzorce III na příslušné amidy vzorce IV.
Přitom se používají obvyklé metody peptidické vazby, které jsou například uvedeny v C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 972 a následující, *
nebo v Houben-Weylovi, Methoden der organischen Chemie, 4. vydání, E5, kapitola V. Přednostně se pracuje s aktivovanými deriváty kyselin vzorce II, přičemž skupiny kyseliny COOH se převádí na skupiny COL, L představuje skupiny jako například Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol. Tyto aktivované kyseliny následně reagují s aminy na amidy vzorce IV. Reakce probíhá v bezvodých, inertních rozpouštědlech jako methylenchlorid, tetrahydrofuran a dimethylformamid při teplotách -20 až +25 °C.
Tyto alkoholové deriváty vzorce IV se mohou oxidovat na aldehydové deriváty vzorce I. K tomu se mohou používat různé obvyklé oxidační reakce (viz. C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publischer, 1989, strana 604 ? a následující), jako Swernovy oxidace, nebo oxidace analogické
Swernovým oxidacím (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) t- chlornan sodný/TEMPO (S.L.Harbenson a kolektiv, viz shora) nebo
Dess-Martinova reagence (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155).
Přednostně se zde pracuje v inertních aprotických rozpouštědelech jako dimethylformamid, tetrahydrof uran nebo methylenchlorid s oxidačními prostředky jako DMSO/py x SO3 nebo DMSO/oxalylchlorid při teplotách -50 až +25 °C podle stanoveného postupu (viz shora uvedená literatura).
Alternativně může reagovat kyselina karboxylová vzorce II s deriváty kyseliny aminohydroxamové vzorce VI na benzamidy vzorce VII. Přitom se použije stejné vedení reakce jako u vzorce IV. Hydroxamové deriváty vzorce VI lze obdržet z aminokyselin vzorce V reakcí s hydroxylaminem. Přitom se také
·· ·· φ* φ ·· φ ’· · · » φ φ ·· · · ··
9 99 ν'9 9' {Φ Φ Φ ·Φ
Φ ··'·»· Φ · · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ' φ φ
ΦΦ Φφ Φ· ··· ·· φφ·
- 10 zde používají již popsané způsoby výroby amidu. Odštěpení ochranné skupiny X, například Boc, nastává obvyklou cestou, například kyselinou trifluoroctovou. Takto získané kyseliny £„ amid-hydroxamové vzorce VII se mohou přivést reakcí na aldehydy vzorce I podle vynálezu. Přitom se používá například hydrid r hlinito-1ithný jako redukční činidlo při teplotách -60 až 0 °C v inertních rozpouštědlech jako tetrahydrofuran nebo ether.
Analogicky k posledně uvedenému způsobu se mohou %
vyrobit také karboxylové kyseliny nebo deriváty kyselin, jako ester vzorce IX (Y=COOR', COSR'), které se také mohou redukcí převést na aldehydy vzorce I podle vynálezu. Tyto způsoby jsou uvedeny v materiálu R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 619 až 26.
Výroba heterocyklických substituovaných amidů vzorce I podle vynálezu, které nesou karbonylamidovou nebo karbonylesterovou skupinu, se může provést různými cestami, které jsou uvedeny ve schématech 2 a3synthéz.
Esthery vzorce Ila kyseliny karboxylové se případně mohou převést na kyseliny vzorce II kyselinami nebo zásadami, » jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodnatém médiu nebo ve směsi z vody a organických rozpouštědel
6- jako alkoholy nebo tetrahydrofuran při teplotě okolí nebo při zvýšených teplotách, jako 25 až 100 °C.
, Tyto kyseliny vzorce II se váží s derivátem α-aminokyseliný, přičemž se používají obvyklé podmínky, které jsou například uvedeny v Houben-Weylov i, Methoden der organischen Chemie, 4. vydání, E5, kapitola V a v materiálu C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publisher, 1989, kapitola 9.
Například se karboxylové kyseliny vzorce II převedou na aktivované deriváty kyseliny vzorce lib =Y-COL, přičemž
L představuje skupiny jako například Cl, imidazol ·» » · ♦ « i ě ·· • · « « i · · « « · · · a N-hydroxybenzotriazol , a následně se přídavkem derivátu aminokyseliny H2N-CH(R3)-COOR převedou na derivát vzorce XI. Tato reakce probíhá v bezvodých, inertních rozpouštědlech jako methylenchlorid, tetrahydrofuran teplotách -20 až +25 °C.
Schéma 1
R’-A OR‘
-B —-►
Db
R‘
R· -A (V
R>-A
B — CONHCOOR (R2).
C XI
R'-A
COOR· dimethylformamid při
OH B/S „v
Rt-A n·
R'-A_ <R!>„
R« — CONH Λ
C xn
COOH
C = FP-(C4)XDer i váty XI , analogicky se shora oxokarboxylové kyseliny s Dakin-Westovou reakcí které zpravidla představují ester, se popsanou hydrolýzou převedou na vzorce XII.V reakci analogické se vyrobí karbony1 ester vzorce I', přičemž se pracuje podle postupu od Zhaozhao Li a kolektivu, J. Med. Chem. 1993, 36, 3472 až 80. Přitom se karboxylové kyseliny, jako je oxokarboxylová kyselina vzorce XII, zreagují při zvýšené teplotě (50 až 100 °C) v rozpouštědlech, jako monoesterchloridem kyseliny oxalové se zreaguje zásadou jako ethanolát sodný v ethanolu při teplotách od 25 do 80 °C na karbony1 ester vzorce I'. Karbonylestery vzorce I' se mohou, jak je popsáno shora, hydrolyzovat například na oxokarboxylové kyseliny podle vynálezu .
například tetrahydrofuran, a takto získaný produkt
9 . ·· '·♦ 9 • 9 · 4 · ·'· • ·« · * i·
9 4 9 4 9 .Ο
9 9 4 4 9 -9' '· 9 9 4 ·· '4 4 4 '9
9 ·· • ί· β '« 4
9 9 »· ···
Reakce na karbonylbenzamidy vzorce I' nastává rovněž analogicky s postupem od ZhaoZhao Li a kolektivu (viz nahoře). Karbonylová skupina ve vzorci 1' se podpoří přídavkem 1 , 2-ethandithiolu za katalýzy Lewisovou kyselinou, jako je například bortrifluoridetherát, v inertních rozpouštědlech, jako methylenchlorid, při pokojové teplotě, přičemž se vysráží dithian. Tyto deriváty se zreagují aminy R3-H v polárních rozpouštědlech, jako alkoholy, při teplotách 0 až 80 °C, přičemž se vysráží karbonylamidy vzorce I (R4 = Z nebo NR7R8).
C = R3-(C^)XAlternativní způsob je zobrazen ve schématu 2. Oxokarboxylové kyseliny vzorce II se zreagují deriváty kyseliny aminohydroxykarboxylové vzorce XIII (výroba derivátů vzorce XIII viz S.L. Harbenson a kolektiv, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918 až 29 nebo J.P. Burkhardt a kolektiv, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-3436) způsoby obvyklými pro peptidickou vazbu (viz shora Houben-Wey1), přičemž se vysráží amidy vzorce XIV. Tyto deriváty alkoholu vzorce XIV se mohou oxidovat na deriváty '· .<i '· <·
iii .i Ϊ » '· .rí i i '* Yl ;i i . i
C* · i -« a i >·.· t# * '* · oxokarboxylové kyseliny vzorce . I podle vynálezu. K tomu se mohou použít různé obvyklé oxidační reakce (viz C.R. Larock, Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, následující), jako například Swernovy oxidace, analogické Swernovým oxidacím, přednostně
Comprehensive strany 6 QL nebo oxidace dimethylsulfoxidu s komplexem piridinu a v rozpouštědlech jako methylenchlorid nebo případně za přídavku dimethylsulfoxidu, při nebo při teplotách -50° až
857-70), nebo chlornanu a kolektiv, viz shora).
oxidu siřičitého tetrahydrofuran, pokojové teplotě,
25° (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, sodného s TEMPEM (S.L.Harbenson
Když vzorec XIV představují α-hydroxyestery (X = 0-alkyl), mohou se hydrolyzovat na karboxylové kyseliny vzorce XV, přičemž se postupuje analogicky se shora uvedenými postupy, přednostně se ale používá hydroxid lithný ve směsi vody a tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Výroba jiných esterů nebo amidů vzorce XVI se provádí reakcí s alkoholy nebo aminy za jíž popsaných vazebních podmínek. Derivát alkoholu vzorce XVI se může znovu oxidovat na deriváty kyseliny oxokarboxylové vzorce
Výroba esteru kyseliny karboxylové vzorce II již byla částečně popsána nebo se provádí obvyklými chemickými postupy.
Sloučeniny, u nichž X představuje vazbu, se vyrobí pomocí obvyklé aromatické vazby, například Suzukiho vazbou s deriváty kyseliny borité a halogenidy za katalýzy palladiem nebo vazbou aromatických halogenidů za katalýzy mědí. Radikály přemostěné alkylem (X = -(CH2)m-) λ se mohou vyrobit redukcí analogických ketonů nebo alkylací organického lithia, například ortho-fenyloxazolidinů, nebo jiných organických sloučenin kovu (viz I.M. Dordor a kolektiv, J. Chem. , Soc. Perkin Trans. I, 1 984 , 1247 až 52).
Deriváty přemostěné etherem se vyrobí alkylací příslušných alkoholů nebo fenolů s halogenidy.
jsou dostupné oxidací příslušných « * · * • « ·· « · · · '·. ··'». · '· · ·'*
Λ#' ·' « • « • « • 1 {·· ·'· *>
··*
- 14 Sulfoxidy a sulfony thioetherů.
<►· <?
Sloučeniny přemostěné například Heckovou reakcí a příslušných alkenů a alkinů
Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754 až 59).
alkenem a alkinem z aromatických (viz I. Sakamoto se vyrobí halogenidů a kolektiv, «
<%
Chalkony vznikají kondenzací acetofenonů s aldehydy a mohou se případně převést hydrogenací na analogické alkylové , deriváty.
Amidy a sulfonamidy se vyrobí analogicky se shora popsanými postupy z aminů a derivátů kyselin.
Dialkylaminoalkylové substituenty se obdrží redukční aminací aldehydových derivátů s příslušnými aminy za přítomnosti boranů, jako je komplex BH3 a pyridin nebo Nabhšcn (A.F. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff, K.G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595, A.E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789) .
V předloženém vynálezu používané heterocyklicky substituované amidy vzorce I představují inhibitory cysteinových proteas, zejména cysteinových proteas jako calpainy vzorce I a II a cathepsiny B, případně L.
Inhibiční účinek heterocyklicky substituovaných amidů vzorce I byl zjištěn v literatuře obvyklým enzymatickým testem, přičemž jako míra účinnosti byla zjišťována koncentrace inhibitoru, při níž se inhibovalo 50 X aktivity enzymu ( = IC5o)„, Amidy vzorce I byly takto měřeny z hlediska svého inhibičního účinku u calpainu I, calpainu II a catepsinu B.
i
Test cathepsinem B
Inhibice cathepsinu B byla stanovena analogicky podle
- 15 ·· ·· '·> ·· '♦·<·« > · ·,· > .· ·· <9 · *.· ’· · » « · · · ’· • · · · .· · '· '·· '·· (·'· ·· ',99 ' 99 9 metody S 235-40.
Hasnaina kolektiv, J. Biol. Chem. 1993, 268, _ , K 88 μΐ cathepsinu B (cathepsin B z lidských jater (calbiochem), zředěný na 5 units v 500 μΜ pufru) se přidají 2μ1 roztoku inhibitoru, vyrobeného z inhibitoru a DMSO (koncová
Tato vsázka se inkubuje 60 min následně se přídavkem 10 μΐ 10 10 X DMSO) nastartuje reakce.
koncentrace: 100 μΜ až 0,01 μΜ) při teplotě místnosti (25 °C) a mM Z-Arg-Arg-pNA (v pufru s
Reakce probíhá 30 minut při 405 nM v mikrotitračním snímači.
Z maximálních nárůstů se následně stanoví hodnoty ICso.
Test calpainem I a II
Testování inhibičních vlastností inhibitorů calpainu se provádí v pufru s 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 M NaCl, lmM dithiotreitholu a 0,11 mM CaCl2, přičemž se používá fluorogenní substrát calpainu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM rozpuštěno v DMSO, Bachem/Švýcarsko). Humánní μ-calpain se izoluje z erythrozytenu a po více chromatografických krocích se obdrží enzym s čistotou méně než 95 X, zjištěnou podle SDS-PAGE, Western Blot Analyse a N-terminálním sekvencováním.
7-amino-4-roethylkumarinu (AMC)
Spex-FIuorolog při lambdaex = 380 nm a·lambdaem = 460 nm. Když se provádí pokusy při teplotách 12 °C, je v rozmezí měření po dobu 60 minut štěpení substrátu lineární a autokatalycká aktivita calpainu malá. Inhibitory a substrát calpainu se obdrží v pokusné vsázce jako DMSO roztoky, přičemž DMSO nesmí
Fluorescence produktu štěpení se sleduje ve fluorimetru v konečné koncentraci překročit 2 X,
V pokusné vsázce se do 1 ml kyvety, která obsahuje pufr, vloží 10 μΐ substrátu (nakonec 250 μιη) a následně 10 μΐ μ-calpainu (nakonec 2 Og/ml, to znamená 18 nM). Calpainem zprostředkované štěpení substrátu se měří 15 až 20 min. Následně se přidá 10 μΐ inhibitoru (50 nebo 100 μΜ roztoku DMSO) a po dalších 40 min. se měří inhibice štěpení.
• V '·« :* * '.· β· * * · · « · '· ·'· · · >·.· • « «· '· · .· >'· Γ· .· «··«··· ··’··> ·· ···'« β β β β « · '·· ·β ίββ '··· '· · '♦··
Hodnota Ki se stanoví podle klasické rovnice pro reversní inhibici:
Ki=I/Jvo/vi )-l, přičemž I značí koncentraci inhibitoru, vo značí počáteční rychlost před přídavkem inhibitoru a ví značí reakční rychlost v rovnováze.
Rychlost se vypočítá z v=uvolnění AMC/doba.
Calpain je intracelulární cysteinová proteasa. Inhibitory calpainu musí projít, aby zabránily odbourání intracelulárních proteinů calpainem, membránou buňky. Některé známé inhibitory calpainu, jako například E 64 a leupeptin, překonávají buněčné membrány jen těžko a vykazují proto, ačkoliv představují dobré inhibitory calpainu, jen špatný účinek na buňkách. Cílem proto je nalézt sloučeniny s lepší průchodností membránou. Jako průkaz průchodnosti inhibitorů calpainu membránou se používají humánní destičky.
Odbourání tyrosinkinasy pp60src v destičkách, zprostředkované calpainem
Po aktivaci destiček se štěpí tyrosinkinasa pp60src calpainem. Toto bylo podrobně prověřeno Ódou a kolektivem v J. Biolog. Chem., 1993, svazek 268, 12603 až 12608. Přitom se ukázalo, že štěpení pp60src se může zabránit calpeptinem, inhibitorem calpainu. Buněčná efektivita substancí byla testována na základě této publikace. Čerstvá lidská krev smíchaná s citrátem byla 15 minut odstřeďována při 200 g. Čisté plasma bylo zředěno v poměru 1:1 pufrem (pufr: 68 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2x6H2O, 0,24 mM NaH2PO4xH2O, 12 mM NaHC03 , 5,6 mM glukosy, lmM EDTA, pH 7,4). Po odstředění a praní pufrem se nastaví koncentrace destiček na 107 buněk/ml. Izolace humánních destiček nastala u RT.
V testovací vsázce byly isolované destičky (2xl08) inkubovány s různou koncentrací inhibitorů (rozpuštěných .-«f - ·
| 44 | 44' | (4 4 | 44 · | ||||
| 4 | 4 | 4 4 | 4 4' | 44 | 4 | 4 | 4 4 ' |
| 4 | 4 | 4· | 4 4 | 14 | 4 | 4 | |
| 4 | |||||||
| 4 | 4 | 4 '· | O « | .4 | 4 | 4 | |
| ‘4 4 | 4 4 | Í4 4 | • 4 4 | '4 4 | 4 4 4 |
v DMSO) 5 min při teplotě 37 °C. Následně nastala aktivace destiček 1 μΜ ionoforu A23187 a 5 mM CaCl2. Po 5 minutách inkubace byly destičky krátce při 13000 rpm odstředěny a pelety vloženy do SDS zkušebního pufru (SDS zkušební pufr: 20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 Ug/ml leupeptinu, 10 um/ml pepstatinu, 10 % glycerinu a 1 X SDS). Proteiny byly odděleny ve 12 Xním gelu a idetifikovány pp60src a jeho štěpné produkty 52-kDa a 47-kDa. Použitá polyklonální králičí antitělíska Anti-Cys-src (pp60c-rc) se získala od firmy Biomol Feinchemikalien, Hamburg. Toto primární antitělísko se prokazovalo HRP vázaným druhým antitělískem z kozy (Boehringer Mannheim, SRN). Toto se provedlo známými metodami.
Kvantifikace štěpení pp60src se provedla densimetricky, přičemž jako kontroly se použily neaktivované destičky (kontrola 1: žádné štěpení) a destičky ošetřené ionoforem a vápníkem (kontrola 2: odpovídá 100 X štěpení). Hodnota EDso odpovídá koncentraci inhibitoru, , při které se intenzita barevné reakce redukuje o 50 X.
Smrt. buněk na corticalním neuronu indukovaná glutamatem
Test byl proveden jako u Choi D. W., Maulucci-Gedde M.A. a Kriegstein A. R. ( 1987) Glutamate neutotoxici ty in cortical cel1 culture, J. Neurosci, 1989, 7, 357-368.
Z 15 dní starého myšího embrya byly preparovány poloviny cortexu a enzymaticky (trypsin) získány jednotlivé buňky. Tyto buňky (g1i a a cortikalní neurony) se odsají na 24 desek. Po třech dnech (desky převrstvené lamininem) nebo sedmi dnech (desky převrstvené ornithinem) se pomocí FDU (5-fluor-2-desoxyuridin) provede ošetření mitosou. 15 dní po preparaci buněk byla přídavkem glutamatu (15 min) vyvolána smrt buněk. Po oddělení glutamatu se přidají calpainové inhibitory. 24 hodin později se zjišťuje stanovením laktátové dehydrogenace (LDH) v přebytku buněčné kultury poškození buněk.
• ·
Zjistilo se, že calpain hraje roli také v apoptotické smrti buněk (M.K.T. Squier a kolektiv, J. Cell. Physiol. 1994, kolektiv, Faseb Journal 1996, 590, dalším modelu vyvolána smrt buněk vápníkové ionofory. Aby se zabránilo
59, 229-237, T ,587-597 ).. Proto vápníkem vyvolané
Patel a hýla v za přítomnosti smrti buněk, musí inhibitory calpainu pokračovat do buněk a zde inhibovat calpain.
Vápníkem zprostředkovaná smrt buňky v buňkách NT2
V humánních buňkách NT2 se vápníkem za přítomnosti ionoforu A23187 vyvolá smrt buněk. 105 buněk bylo umístěno 20 hodin před pokusem na mikrotitrační desky. Po této časové prodlevě inkubovány K reakční byly buňky s za pří tomnos t i vsázce bylo po různými koncentracemi inhibitorů 2,5 uM ionoforu a 5 mM vápníku. 5 h přidáno 0,05 ml XTT (Cell
Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota se stanovila přibližně 17 h později Reader EAR 400 firmy SLT. Optická polovina buněk, se vypočítá z podle údajů výrobce v Easy hustota, při které odumřela obou kontrol buňkami bez inhibitorů, které byly přítomnosti ionoforu.
inkubovány za přítomnosti bez
LI řady neurologických nemocí nebo psychických poškození vzniká,) í zvýšené aktivity glutamatu, které vedou ke stavu buzení nebo toxickým efektům v centrálním nervovém systému (ZNS). Glutamat zprostředkovává svoje účinky prostřednictvím různých receptorů. Dva z těchto receptorů se klasifikují podle specifických antagonistů NMDA-receptoru a AMPA-receptoru. Efekty zprostředkované antagonisty proti glutamatu se mohou použít k léčení těchto nemocí, zejména k terapeutickému neurodegenerativním a Parkinsonova nemoc, anoxii nebo a traumatu, prostředky Hunt i gtonova proti nemoc hypox i i, mrtvici Ar z ne i m.
použití jako nemocem, jako neurotoxickým poškozením po ischemii, proti stavům jaké nastávají po nebo také jako antiepileptika (viz
Forschung 1990, 40, 511 až 514, TIPS, 1990, 11, 334 až 338
9 '·
9 9 9 tt
9 e '9<9 9'9 9
- 19 a Drugs of the Future 1989, 14, 1059 až 1071).
Ochrana proti cerebrálnímu přeregulování excitovanými aminokyselinami { NMDA^_,__r.espe_ktive AMPA-antagonismus na myši) «·
Intracerebrální aplikací excitovaných aminokyselin (EAA - excitatory amino acids) se indukuje tak značné buzení, že v krátkém čase vede ke křečím a ke smrti zvířete. Systémovými, například intraperitonálními, dávkami centrálně působících účinných látek (EAA antagonistů) lze tyto symptomy inhibovat. Poněvadž excesivní aktivace EAA receptorů centrálního nervového systému hraje v patogenezi různých neurologických onemocnění významnou roli, může se z prokázaného EAA antagonismu usuzovat na možnou therapeutickou použitelnost substancí proti takovýmto ZNS onemocněním. Jako míra pro účinnost substancí byla stanovena hodnota EDso, při níž je 50 % zvířat při stanovené dávce buď NMDA nebo AMPA v předchozí dávce měřící substance bez symptomu.
<r
Heterocyklicky substituované amidy I představují inhibitory derivátů cysteinu, jako calpain I, případně II, a cathepsin B, případně L a mohou sloužit k léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou enzymatickou aktivitou calpainů nebo cathepsinu. Předložené amidy vzorce I se tak mohou použít k léčení neurodegenerativních nemocí, které vznikají po ischemii, traumatu, subarachnoidalních krváceních a mrtvici, a neurodegenerativních nemocí jako infarkt-dementia, Alzeheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a epilepsie, a dále k léčení poškození srdce po kardiálních ischemiích, poškození ledvin po renalních ischemiích, poškození kosterních svalů, distrofií svalů, poškození, která vznikají proliferaci buněk hladkých svalů, koronárního vasospasmenu, cerebrálního vasospasmenu, kataraktů očí, po angioplastii. Vedle toho mohou být amidy vzorce I potřebné při chemotherapii tumorů a jejich mezastáz a slouží k léčení nemocí, u nichž vzniká zvýšená hladina interleukinu-1, jako zánětů a reumatických onemocnění.
·>· ·· Μ · · · · · 4 · 44 · · « · · .· * · >
4 4 · · · ·· »· ·· • *· · • 4 · · ·· • · '4 ' 9 • · * · ·
Ο 4 β
444 44 «4
- 20 Léčebné přípravky podle vynálezu obsahují vedle obvyklých pomocných prostředků therapeuticky účinné množství sloučenin vzorce I.
jr ....... - .....
Pro lokální vnější použití, například v pudru, masti nebo spreji, mohou být účinné látky obsaženy v obvyklých koncentracích. Zpravidla jsou účinné látky obsaženy v množství
0,001 až 1 hmotn. %, přednostně 0,001 až 0,1 hmotn. %.
Při vnitřním použití se preparáty podávají v jednotlivých dávkách. Jednotlivá dávka obsahuje na kilogram tělesné hmotnosti 0,1 až 100 mg. Přípravky mohou být podávány denně podle druhu a závažnosti onemocnění v jedné nebo více dávkách.
Podle požadovaného typu aplikace obsahují léčebné přípravky podle vynálezu vedle účinné látky obvyklé nosné látky Pro lokální vnější použití se mohou použít pomocné látky jako ethanol, isopropanol, ricinový olej, oxethylizovaný hydrogenizovaný kyselina polyakrylová, polyethylenglykol, a rozpouštědla farmaceutické oxethyli zovaný ricinový olej, polyethylenglykostearat, ethoxy1 izované mastné alkoholy, parafinový olej, vaselina a vlnový tuk. Pro vnitřní použití jsou vhodné například mléčný cukr, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyvinylpyrrolidon.
Rovněž se mohou používat antioxidační činidla jako tokoferol a butylizovaný hydroxyani sol a rovněž butylizovaný hydroxytoluen, přísady zlepšující chuť, stabilizační prostředky, emulgační prostředky a prostředky pro ulehčení polknutí .
Látky obsažené v přípravku vedle účinné látky a rovněž látky používané při výrobě farmaceutických prostředků musí být toxikólogicky nezávadné a musí být snesitelné s účinnou látkou.
Výroba léčebných přípravků se provádí obvyklou cestou, například smícháním účinné látky s ostatními obvyklými nosnými ·'· • > · · • · · ·
9 9 9
9 9 9
99 • 9 9 9· ·
999 9 999
9 9 9 9 · • » e e e · ·
9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 99
- 21 látkami a rozpouštědly.
Léčebné přípravky se mohou podávat různými aplikačními postupy, například perorálně, parenteralně jako intravenosně infusí, subkutanně, intraperitonealně a topicky. Přípravek tak může být v podobě tablet, emulsí, infusních a injekčních roztoků, past, mastí, gelů, krémů, lotionů, pudrů a sprejů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 <?
N-(3-fenylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny 2 - ((4-fenylpiperazin-1-yl)methyl)benzoové
a) Methylester kyseliny 2-(4-fenylpiperazin-1-ylmethyl)benzoové
10,0 g methylesteru kyseliny 2-chlormethylbenzoové, 15 g uhličitanu draselného, 8,8 g fenylpiperazinu a špička špachtle 18-krone-6 se ohřívaly ve 200 ml DMF 5 hodin při 100 °C a následně se 60 hodin míchalo při teplotě okolí. Přebytečný uhličitan draselný se odfiltroval, filtrát se koncentroval a oddělil se zbytek mezi vodou a octanem ethylu. Po usušení organické fáze přes síran hořečnatý a koncentrování rozpouštědla se získalo 16,8 g (100 X) produktu.
b) Kyselina 2-(4-feny1pi peraz i η-1-ylmethy1)benzoová
16,8 g mez is1oučeniny la bylo dáno do 150 ml THF a rozpuštěno 1,7 g LiOH ve 150 ml vody při teplotě okolí. Kalný roztok se vyčistil přídavkem 10 ml MeOH. Reakční směs byla 12 teplotě okolí a hydrolyzována ekvimolárním směs byla koncentrována na sušinu a methanolu /toluolu. Po oddělení
15,2 g hodin míchána při množstvím 1 M HCl. Reakční zbytek se absorboval v rozpouštědla se získalo obsahujícího sůl.
(86 %) produktu ještě
·· ·* ·> *
Φ » r · · * ·· • Φ ·· · · » • 9 9 · 9 9 9 9.
9 9 9 9 9 9 ·· *'· ··*· «· * • 9 99
9 · • · · • 9 · >< ·· ·
c) Ν-(3-fenylpropan-l-ol-2-yl)amid kyseliny 2((4-feny1piperizin-1-yl)methyl)benzoové
3,0 g mezisloučeniny lb a 3 ml triethylaminu byly dány do 50 ml DMF. Bylo přidáno 5 g síranu sodného a 30 min se míchalo. Při 0 °C se po sobě přidalo 1,5 g fenylalaninolu, 1,4 g HOBT a 2,1 g EDC a následně se přes noc míchalo při teplotě okolí. Reakční směs se třepala v destilované vodě, alkalicky se nastavila NaHC03, sytila se NaCl a třikrát se extrahovala 100 ml methylenchloridu. Organické fáze byly dvakrát prány vodou a sušeny síranem hořečnatým. Po koncentraci rozpouštědla se získalo 2,5 g (59 Z) produktu.
d) N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-fenylpiperazin-l-yl)methyl)benzoové
2,3 g mezisloučeniny lc bylo dáno za přítomnosti 2,4 g triethy1ami nu do 50 ml DMSO a přidalo se 2,5 g komplexu SO3 s pyridinem. Přes noc se míchalo při pokojové teplotě. Vsázka se zatřepala do 250 ml destilované vody, alkalicky se nastavila pomocí NaHC03 , sytila se NaCl, extrahovala se 100 ml methylench1oridu a sušila se síranem hořenatým. Po koncentraci rozpouštědla se zbytek rozpustil v THF a pomocí HC1 v dioxanu se vysrážel hydrochlorid. Usazenina se odsála a vícekrát se prala etherem, přičemž se získalo 1,9 g (71 Z) produktu.
1H-NMR (ds-DMSO): δ = 2,9 (2H), 3,0-3,3 (8H), 4,1-4,5 (2H), 4,7 (1H), 6,8-7,7 (14H), 9,3 (1H), 9,8 (1H) ppm.
Příklad 2
N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzoové
a) Methylester kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-l-yl)methyl ) benzoové • I ie·
- 23 • · · ·
9 9 9 * '· - · * • · · ♦
10,0 g methylesteru kyseliny 2-chlormethylenbenzoové a 9,6 g N-benzylpiperazinu bylo analogicky s příkladem la zreagováno při 100 °C ve 200 ml DMF v přítomnosti 15 g uhličitanu draselného, přičemž se získalo 17,6 g (100 X) produktu.
•« · • · · · • 9 · t : :
·· ··
b) Kyselina 2-((4-benzylpiperizin-l-yl)methyl)benzoová
17,5 g mezisloučen iny 2a ve 150 ml THF bylo hydrolyzováno analogicky podle příkladu lb 1,6 g LiOH ve 150 ml vody, přičemž se získalo 9,1 g (54 X) produktu.
c.) N-(-fenylpropan-1-ol-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazi η-1-y1)methyl)benzoové
Ke 3,0 g meziproduktu 2b bylo analogicky s příkladem lc přidáno 60 ml DMF s 3 ml triethylaminu, 1<5 g fenylalaninolu, 1,3 g HOBT a 2,0 g EDC, přičemž se získalo 2,0 g (46 X) produktu.
d) N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-l-yl)methyl)benzoové
1,5 g příkladem ld ve 1,9 g komplexu meziproduktu 2c se oxidovalo 40 ml DMSO v přítomnosti 2,3 ml SO3 s pyridinem ve 20 ml DMSO získaly 0,4 g (21 X) produktu ve formě fumarátu.
analogicky s triethylaminu , přičemž se
1H-NMR · (de-DMSO): δ = 2,1-2,3 (8H), 2,9-3,0 (1H), 3,3-3,6 (6H), 4,5 (1H), 6,6 (2H), 7,1-7,7 (14H), 9,7 (1H), 10,3 (1H) ppm.
Příklad 3
Ν-(1-karbamoyl-1-oxo-3-feny1propan-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzy1pipera z i η-1-y11methy1)benz00vé
a) Ν-(1-karbamoy1-1-oxo-3-fenylpropan-2-y1)amid kyseliny 2-((4»--0; ,<·.
• · · · · • · · · . β · · · · '· · · · · · ·» ·· β· ·
’ · β β
I ί • ·
-benzylρi pera z i η-1-yl)methy1)benzoové
K 1,5 g meziproduktu lb bylo analogicky s příkladem 151 lc přidáno 40 ml, DMF s 0,7 ml triethylaminu, 1,0 g hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-2-hydroxy-4? -feny1máse1né, 0,6 g HOBT a 0,9 g EDC, přičemž se získalo 0,8 t g (38 %) produktu.
b) N-(1-karbamoy1-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiper i z i η-1-yl)methy1)benzoová
0,7 g mezisloučeniny 3a se oxidovalo analogicky s příkladem ld ve 20 ml DMSO za přítomnosti 0,8 g triethylaminu pomocí 0,7 g komplexu SO3 s pyridinem, přičemž se získalo 0,1 g (18 %) produktu ve formě volných zásad.
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,3 (4H), 2,8-3,5 (8H), 5,3 (IH) , ,6,7-7,5 (16H), 7,8 (IH), 8,1 (IH), 10,3 (IH) ppm.
Příklad 4
N-(1-karbamoyl-1-oxo-3-feny1propan-2-y1)amid kyseliny 2-(4-((3-methylfenyl)piperazin-l-yl)methyl)benzoové ř a) Methylester kyseliny 2-(4-((3-methy1feny1)pi peraz i η-1-y1)» methy1)benzoové ϋ-·
4,0 g methylesteru kyseliny 2-chlormethylbenzoové a
4,4 g · 3-methylfenylpiperazi nu se ohřívaly ve 200 ml DMF v přítomnosti 4,5 g uhličitanu draselného 3 hodiny při 140 °C, Reakční směs se vytřepala ve vodě a, třikrát se extrahovala octaném-, ethylu. Spojené organické fáze se třikrát praly nasyceným roztokem kuchyňské soli, sušily se pomocí síranu hořečnatého a koncentrovaly se, přičemž se získalo 6,5 g (92 %) produktu.
b) Kyselina 2-(4-((3-methy1feny1)piperazin-l-y1)methy1)benzoová
- 2 5 •· ·· »· · * · · · · φ ·· > » · · · · · .» · · » e · '· · • , · · · >· · ·· '· * · · · 9 9 9 9 9
5,9 g meziproduktu 4a se rozpustilo v 75 ml THF a analogicky s příkladem lb se hýdrolyzovalo 0,9 g LiOH v 75 ml vody, přičemž se získalo 2,9 g {51 X) produktu.
c) N-(l-karbamoyl-l-ol-3-fenylpropan-2-y1)amid kyseliny 2-(4-{(3-methylfenyl)piperazin-l-yl)methyl)benzoové
1,8 g mezisloučeniny 4b se dalo analogicky s příkladem lc do 50 ml DMF v přítomnosti 2,7 ml triethylaminu a postupně se přidalo 0,8 g HOBT, 1,3 g hydrochloridu amidu kyseliny 3-amino-2-hydroxy-4-fenylmáselné a 1,2 EDC, přičemž se získalo
1,4 g {50 X) produktu.
d) N-(1-karbamoy1-1-oxo-3-feny1propan-2-yl)amid kyseliny2-(4-((3-methylfeny1)piperazi η-1-yl)methyl)benzoové .
1,2 g mezisloučeniny 4c se rozpustilo analogicky s příkladem ld ve 30 ml , DMSO a v přítomnosti 1,5 ml triethylaminu se oxidovalo s 1,6 g komplexu SO3 s pyridinem, přičemž se získalo 1,0 g (83 X) produktu.
MS:m/e = 484 (M+)
Příklady 5 a 6 byly synthetizovány analogicky s příkladem 1.
Příklad 5
Fumarát N-(3-feny1propan-1-al-2-yl)amidu kyseliny 3-((4-fenylpiperazi η-1-yl)methyl)benzoové , ,
ΠΙ-NMR (de-DMSO): δ = 2,5 (4H), 2,9 (1H), 3,2 (4H), 3,3 (1H), 3,7 (2H), 4,5 (1H), 6,6 (2H), 6,75 (1H), 6,9 (2H), 7,2 (2H), 7,2-7,3 (5H), 7,45 (1H), 7,55 (1H), 7,75 (1H), 7,9 (2H), 8,9 (1H), 9,7 (1H) ppm.
Příklad 6 ί· · o • · · • fe · '9 • · ‘fe /· · • fefe fefe • · fe
N-(3-fenylpropan-1-al-2-y1)amid kyseliny 3-((4-(2-tert-butyl-4-trifluormethylpyrimidin-5-yl)homopiperazin-l-yl)methyl)benzoové >
MS:m/e = 568 (M++1)
Příklad 7
N-(3-feny1propan-1-al-2-y1)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxomethylen)benzyl-N-methylaminomethyl)benzoové
a) Kyselina 4-(N-{3,4-dioxomethylen)benzyl-N-methylaminomethyl)benzoová
11,5 g N—(3, 4-dioxomethylen)benzyl-N-methylaminu se dalo do 15,5 g triethylaminu a přidalo se 15,0 g kyseliny 4-brommethylbenzoové ve 100 ml THF. Reakční směs se krátce ohřívala k refluxu a následně se 15 hodin míchala při teplotě okolí. Po odfiltrování soli byl koncentrován matečný louh, zbytek se rozpustil v octanu ethylu a pral se vodou. Vodnatá fáze se nastavila alkalicky a víckrát se extrahovala octanem ethylu, přičemž se získalo 6,6 g (32 %) produktu jako bílé pevné látky.
b) N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxomethylen ) benzyl -N-me thy lam i nome thyl ) benzoové
4,4 g mezisloučeniny 5a se dalo analogicky s příkladem lc do 50 ml DMF v přítomnosti 2,9- ml trimethylaminu a po sobě se přidalo 1,8 g HOBT, 2,0 g' fenylalaninu a 2,8 g EDO, přičemž se získalo 2,3 g (40 %) produktu·.
c) N-(3-feny1propan-1-al-2-y1)amid kyseliny (N-(3,4-dioxomethylen ) benzyl -N-me thy laminomethyl ) benzoové
2,0 g meziproduktu 5b se rozpustilo analogicky s příkladem ld v .60 ml DMSO a v přítomnosti 1,8 ml triethylaminu ·· ·· • · · • · · · • · « e e e • · » «
··
*· · se oxidovalo 2,1 g komplexu SO3 s pyridinem, přičemž se získalo
1,3 g (68 %) produktu.
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2,9 (3H), 3,2 (2H), 4,3-4,9 (5H), 6,1 (2H), 6,6 (1H), 6,9 (3H) , 7,2-7,4 (5H), 7,8 (2H), 8,25 <2H) ppm.
MS:m/e = 430 (M+ )
Příklady 8 až 28 jsou analogické s příkladem 7
Příklade
N-(3-fenylpropan-l-al-2-yl)amid, kyseliny 4-(N-benzy1-N-methy1aminometyl)benzoové
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2,9 (3H), 3,2 (2H), 4,3-5,0 (5H), 6,7 (1H), 7,25-7,5 (8H), 7,55 (2H), 7,8 (2H), 8,2 (2H) ppm.
MS:m/e = 386 (M+)
Příklad 9
N-(3-fenyIpropan-1-al-2-y1)amid kyseliny 4-(N-(4-methoxy)benzy1-N-methylam inometyl)benzoové
1H-NMR (CF3COOD): δ = 2,9 (3H), 3,3 (2H), 4,0 (3H), 4,3-4,9 (5H), 6,7 (1H), 7,1-7,4 (7H), 7,5 (2H), 7,8 (2H), 8,2 (2H) ppm.
MS:m/e = 416 (M+)
Příklad 10
N-(3-butan-1-a 1-2-y1)amid kyseliny 4-{N-benzyl-N-methylaminometyl)benzoové
1H-NMR (CF3COOD): δ = 1,1 (3H), 1,6 (2H), 2,0 (3H), 2.9 (3H), » · ·· • · · » β β β ο ** ··
• · · 'β 9-9 • •β ·* ·
- 28 4,3-4,5 (3Η), 4,7 (1Η), 4,8 (1Η), 6,6 (1Η), 7,3-7,6 (5Η), 7,8 (2Η), 8,3 (2Η) ppm.
MS:m/e = 338 (Μ+)
Příklad 11
Ν-{3-butan-1-al-2-y1)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxymethylen)benzy1-N-methylam inometyl)benzoové
1H-NMR (CFaCOOD): δ = 1,1 (3H), 1,6 (2H), 1,9 (2H), 2,9 (3H), 4,25-4,6 (4H), 4,75 (1H), 6,1 (2H), 6,6 (1H), 6,9 (3H), 7,8 (2H), 8,3 (2H) ppm.
MS:m/e = 382 (M+)
Příklad 12
N-(3-butan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(4-methoxy)benzyl-N-methylam inomety1)benzoové
MS:m/e = 382 (M+)
Příklad 13
N-(3-cyklohexylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxymethylen)benzyl-N-methylaminometyl)benzoové
1H-NMR (CF3COOD): δ = 1,0-2,0 (13H), 2,9 (3H), 4,3-4,9 (4H),
6,1 (2H), 6,6 (1H), 6,9 (3H), 7,8 (2H), 8,3 (2H) ppm.
MS:m/e = 436 (M+)
Příkladl4
N-(3-cyklohexylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(4-benzy1-N-methylaminomethyl)benzoové
Φ· · · ·· 9 • · · · » · Μ
Φ · · · · <· · • · Φ · · · · * •φ, 9 '9 · » ·&· ·
(. · 9 9' 9 9 9 9 9
- 29 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1,0-1,8 (13Η), 2,1 (3Η), 3,4 (2Η), 3,5 (2Η), 4,3 (1Η), 7,1-7,4 (5Η), 7,5 (2Η), 7,8 (2Η), 8,8 (1Η), 9,5 (1Η) ppm.
Příklad 15
Ν-(3-cyklohexylpropan-l-al-2-y1)amid kyseliny 4-(N-(4-methoxy)benzyl-N-methylaminomethyl)benzoové
1H-NMR (CDCls):δ=1,0-1,8 (13H), 2,1 (3H), 3,4 (2H), 3,5 (2H), 3,7 (3H), 4,3 (1H), 6,8 (2H), 7,25 (2H), 7,5 (2H), 7,9 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
Příklad 16
N-(3-cyklohexylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-((2-fenylpyrrolid-l-yl)methyl)benzoové
MS:m/e = 420 (M+)
Př í klad 17
N-(3-butan-l-al-2-y1)amid kyseliny 4-(f2-fenylpyrrolid-1-yl)methyl)benzoové
MS:m/e = 364 (M+)
Příklad 18
N-(3-fenylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-((2-fenylpyrrolid-l-yl)methyl)benzoové .MS:m/e = 412 (M+)
Příklad 19
N-(3-cyklohexylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-di• ··· • · ♦ • · · » * · | · « · « · e © . 9 · I 9 · · 9
9 '9 9' 9 9 999 9 9. 9 9
- 30 (2H), 2,8 (2H), 3,3 (2H), 7,0 (2H) , 7,4 hydrochinolin-l-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,0-1,9 (13H), 2,0 (2H), 4,5 (2H), 4,8 (1H), 6,4 (1H), 6,5 (2H) , 7,8 (2H), 9,7 (1H) ppm.
MS:m/e = 404 (M*)
Příklad 20
N-(3-fenylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny chino1 in-1-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1,9 (2H), 2,75 (2H), 2,9 (1H), 3,4 (2H) ,
4,4 (1H), 4,5 (2H), 6,3 (2H), 6,8 (2H), 7,1-7,25 (5H), 7,3 (2H), 7,7 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS:m/e = 398 (M*)
Příklad 21
N-(3-butan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydrochinolin-1-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0,9 (3H), 2,2-2,0 (6H), 2,7 (2H), 3,3 (2H), 4,2 (1H), 4,5 (2H), 6,4 (2H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H) , 9,5 (1H) ppm.
MS:m/e = 350 (M*)
4-((1,2,3,4-dihydroPříklad 22
N-(3-cyklohexy1-1-a1-2-y1)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydroisochinolin-2-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0,9-1,8 (13H), 2,7-2,9 (4H), 3,6 (2H), 3, 75 (2H), 4,4 (1H), 6,9-7,1 (4H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), . ·· 4 4 . «· 4 ·'· . * • 4 4 4 « 4 44 4 4 · · • 4 · ». 4 4 ' '· 4 4 4 4 4
6 β 4 4 » 4 4 · » 4 '4 4 4 4 ·'» .4.4 4 4 4 44«
9.5 (1H) p p m .
MS:m/e = 404 (M+)
Příklad 23
N-(3-fenylpropan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydroisochinolin-2-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,7 (2H), 2,8 (2H), 2,9 (1H), 3,2 (1H),
3.5 (2H), 3,7 (2H), 4,5 (1H), 6,9-7,1 (4H), 7,2-7,3 (5H), 7,5 (2H), 7,75 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS:m/e = 398 (M*)
Příklad 24
Hydrochlorid N-(3-butan-1-al-2-y1)amidu kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydroisochinolin-2-yl)methy1)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ =0,9 (3H), 1,2-2,0 (4H), 3,0 (1H),, 3,3 (2H), 3,6 (1H), 4,1-4,6 (5H), 7,2 (4H), 7,8 (2H), 8,0 (2H), 9,0 (1H), 9,5 (1H), 11,75 Í1H) ppm.
Pří klad 25
N-(3-cyk1ohexylpropan-1-al-2-y1)amid kyseliny 4-((6,7-dimethoxy-1,2,3,4-dihydroisochinolin-2-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ = 0,9-1,9 (13H), 2,7 (4H), 3,4 (2H), 3,6 (3H), 3,65 (2H), 3,7 (3H), 4,3 (1H), 6,5 (1H), 6,6 Í1H), 7,5 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS:m/e = 464 (M+)
Příklad 26 • * · · ·’« ' « ·· · « · ' 4 '*'· · · »·
·· >:···' ·« ··
N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-((6,7-dimethoxy-1,2,3,4-dihydroisochinolin-2-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ = 2,7 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,6 (6H),
3.7 (2H), 4,5 (1H), 6,6 (1H), 6,7 (1H), 7,2.7,3 (5H), 7,4 (2H),
7.8 (2H), 8,9 (1H), 9,6 (1H) ppm.
MS:m/e = 458 (M+ )
Příklad 27
N-(3-butan-l-al-2-yl)amid kyseliny 4-((6,7-dimethoxy-l,2,3,4-di hydro i soch i no 1in-2-yl)methyl)benzoové
1H-NMR (de-DMSO): δ =0,9 (3H), 1,4 (1H), 1,5-1,8 (2H) , 2,7 (4H), 3,4 (2H), 3,7 (3H), 3,75 (3H), 3,8 (2H), 4,3 (1H), 6,6 (1H),. 6,7 (1H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H) , 9,5 (1H) ppm .
MS:m/e = 410 (M+ )
Příklad 28
N-(3-butan-l-al-2-yl)amid kyseliny 2-((l,2,3,4-dihydroisochino1 i η-1-yl)methyl)benzoové
MS:m/e = 441 (M+)
- 33Tabulka
| m OS | X | X | X | X |
| OC | P | í | X X < | |
| X CM X 2 m X | ^2 ó | r 2 / \ | r 2 CM <B s | Ί 0 |
| Λ^ΛΖ x-DQ /\ | zv|w O O | zv|w O U | 1 /vvw ó U | zv|w O υ ó |
| CM X ϋ | ||||
| 1 | < | < | < | |
| m . Dt | ||||
| CM X | •M «X« | X | X | X |
| < | CM | CM | <M | CM |
| O w | O cn | O Vi | O Vi | |
| X | 3 ffl | 2-Py | ^8 | CM O ' 2 ti |
| • o | vH | CM | m | . |
* * · · •· · '· · β · 9 ·
Τ· ·'<
*> · « • · ♦ · ·
| ιη 0S | a | a | z | a | Ol o O |
| OS | s | \ | Λ a ( | 43 a < | 43 a < |
| X | / I | ( | |||
| Ol I O n DÍ | 1 z u 1 | \ z U 1 | í z / \ | í z / \ | í z / \ |
| Λ^Λ/ | /v|w 8 < | /v|w o O | Λ/jw O u | Λ/jw O U | Afjw O u |
| / \« | X | ||||
| Ol a O | $ | ||||
| 1 | < | < | < | ||
| m ní | |||||
| CM oS | a | a | a | a | a |
| < | O CM | O CM | CM | CM | CM |
| a u | a u | O a | O a | O w | |
| y—1 Di | x: a | 2-Py | □ m | naft | naft |
| • >o | in | Γ | CO | σ> |
| • · · · •ř 4 4 '4 | • 4 ·> 4 4 · | • 4 | 4 4 |
| ·' o « 4 | « 4 '· | • 4 | |
| • * 4 4 | 4 4 »· · 4 | •4 | 44 |
| in K | X | CM O u | Ol O u | X | OJ •Y* g 8 |
| rr tt | X x (, | P | j | P | |
| 1 X . m X U Ϊ cn tt | í 2 O | í X Ol Jj ' ω | r 2 7 \ | í u 1 | /—\ — 0 /- \_t |
| Λ^ΛΖ | zv|w O u | Λ/|νν O u | /v|w O Cl | A/|w O o | zv|w O O |
| / v | |||||
| X O | s | ||||
| T | < | < | < | <ť | |
| <n tt | |||||
| OJ o: | X | X | X | X | X |
| «c | r\l o w | OJ o X | t\l o w | 1 O 1 | l cn 1 |
| t-i tt | sz x | 3 X | P as β | X X | X X |
| • o | o | ca í-H | ΟΊ T-i | rH |
<4 • 4 ♦ 4·. . I'· • 4'
4 · '» '4 4 4
| ιη Κ | C4 8 | X | X | X | 04 Ο υ |
| i | Ρ | Ρ | |||
| X | \ | \ | % | / | / |
| 04 X υ οι X | 1 2 / \ | 1 2 / \ | 1 2 Ο | 1 2 υ 1 | 1 2 υ 1 |
| Λ^/V X- X /Ά | /vjw ο υ | Λ/|\Λ/ Ο υ | Λ/|νν Ο υ | /V)jw 8 < Η | Λ/|νν 8 < |
| 04 X ο | 4/ | 0 | |||
| | | < | < | |||
| m nť | |||||
| ος <Ζ | X | X | X | X | X |
| < | <Ν | η | CN | 1 | 1 |
| Ο Μ | ο | Ο W | Ο 1 | cn ί | |
| «Η | +η | ||||
| 0£ | >, IX CSJ | >1 ÍX 1 CS | Ο | £ X | -C . Οι |
| • Ο | ιη Γ”1 | Τ—< | r- τΗ | 00 <“4 | σ\ 1—-ΐ |
· · *' · ' ί '·' ·» .« · «' · i • · >·· · · · ·’* • ·- ·» '· S· <* * · 'β· · β 'β S « 9 '·» ·· 91 ··· li iii • ·
9 •·« ·,
| ιη tx | CQ O O | X | X | CM 8 | X |
| iC cu | iC X | o | < | © | |
| K | < | ( | r | ( | f |
| L CM X r i | Ť | í | í | ' ( | |
| 2 | 2 | 1 2 | |||
| C> X | / \ | O | 2 CQ •U ω | o | n |
| λαΧλ/ | ZVl|w | A/|w | /vjw | A/|w | /v|w |
| CM \ X- CO | o o | O v | o o | O u | o o |
| v | \=\ | v | v | V\ | |
| CM X | o | O | O | ||
| tj T | < | c | c | < | < |
| n . . & | |||||
| CM X | I | X | X | X | X |
| < | CM | CM | CM | CM | CM |
| O CG | O ω | O cn | O w | O w | |
| 1—1 X | |||||
| o. | |||||
| CQ | X- 04 | □ m | CN | ||
| O | |||||
| CN | <N | CN | CN | CN |
« P* ·· · « :· ·>·.· · <· * i'·' 9 '· ι· · ί· '·.* 9 9 9 · ·· ·* ·’
- 38 ··
9 · , * i· • · /· • · ·♦ ·
| tn o; i | CM O u | X | CM O O | X | CM O U |
| ne | P | P | P | E Oj ( | |
| X ca X o | > | ) | ) | í | |
| T m OS | 2 n | £ a | 2 r ί | / 2 n | ů |
| Λ^Χ/V a— oq | /v|w | A/|w | /v|w | Λ/|\Λ/ | A/jw |
| u U | c? u | 8 < | 8 < | O o | |
| CM X u | O | ^3^ | |||
| | | < | < | < | ||
| cn a: | |||||
| CM ‘ OS | se | X | X | X | X |
| < | 1 | CM | 1 | CM | |
| O | O cn | o | O í | O cn | |
| Ά | >1 cu | M-> 05 | |||
| Cl | fS | AL CL | CL | tí | |
| • Ό | lT> (N | ÁD CN | Γ* CN | CO CN | σ\ <N |
*· *· Φ· • · · 9 9 ' -9
9 99 9 Λ’1· • · 9 9 \9 9 f · '♦ '· '· Φ · 9
9-9 9 9 99- 39-·“ ·· <- · '♦ • · • · ·· ·
| in 01 | 2 | N O u | 2 | CM O u | 2 |
| Q | ( | O | o | o | |
| 05 | f | { | f | c | f |
| X m 2 U T | ΰ | ů | < s CN XJ ω | 0 | i |
| Λ^/V | /v|w | A/|w | Afjw | zvjw | A/jw |
| O O | O u | 8 < | o u | O o | |
| z\ | |||||
| IN X | O | ||||
| CJ l· | < | c | < | ||
| QC | |||||
| <N | 2 | 2 | 2 | 2 | 2' |
| < | ’ 1 | *T* s | |||
| o ω | O co | O 1 | o co | O co | |
| r-i | 40 | 40 | |||
| 2 | 2 | ||||
| 3 CD | <N | X CL | |||
| • o | |||||
| m | m | ro | r**> | m |
φ fe
4»
- ·· · • · »·>;
• » · · i • · · Β « • 9 · i* · « '9 9 Β Β ς • Β © · λΒ 9 9 '9 9 ·
β © :·* ··
| ιη CČ | <Ν ο | 0 ο Ο | Ο 3 CJ | X | X |
| θ£ | Ρ | Ρ | Ρ | ||
| X | / | / | \ | / | |
| <Ν Λ Cj | ( | ( | > | ( | ( |
| I m ο: | £ CJ XJ ω . | £ OJ XJ ω | 0 | 2. <Ν Φ 2 | 2 OJ ω |
| Λ^Λ/ X— CQ | Λ/jw Ο Ο | /ν|νν Ο Ο | Λ/jřW Ο ο | /ν|υν Ο % Ο 05 | Λ/|\ΛΖ Ο ‘Χ; Ο 05 |
| OJ X υ | 0 | Ο | |||
| 1 | < | < | u < | ||
| <*> (Ύί | |||||
| CM od | X | X | X | ο φ 2 | ο φ 2 |
| < | 1 Ο 1 | 1 Ο 1 | <Ν ο | Ο U | Ο Ο |
| τΗ X | X X | X ÍX | Ώ | X ο< | Ρ 'Η α) G |
| • ο | tn η | ΚΟ m | Γ* 0*1 | 00 m | σ> γο |
-41·-· »· • · · • ·;« • · · ;·
9 ·'· '· · • · • · • · ·
9 9
9 99 9
| (X | X | X | X | X | CN O CJ | ||
| /=\ | X | /=y | í=\ | Γ | \ | ||
| w | X | w | \J | v | / | ||
| QS | c | < | c | f | c | ||
| X | / | / | / | / | |||
| X o | \ | Ί | \ | \ | ( | ||
| m a: | 2 <N . Φ s | ΰ | 2 CN Jj W | 2 CN Φ S | s CN Jj tt | ||
| λλΧλ | *|w | Λ/|\Λ/ | /jw , | 4w | aa|w | ||
| <N \ | O , | O | O - | o | O | ||
| os— a | u < | u | CJ < | o < | O | ||
| / \ | w | \_J | \_l | ||||
| < | X | /—\ | / \ | / \ o | /—\ 04 | ||
| cq X | O“* | w | W“* | V/ | v | / | |
| u T | S7 | < | tC | ||||
| 31 | |||||||
| CN | |||||||
| m | ω | X | ω | ω | X | ||
| < | <N | X 2 | ťN | ||||
| o | x | U | X | ||||
| “K | ) | ||||||
| a | +J | 2 | |||||
| X | 3 | CO | X | ||||
| a | m | C | X | ||||
| ♦ o | O | «Η | CŇ | m | |||
--.-42 -
| 9 9 | ·· • · ·ι·. | • · · | *· | ||||
| • • • | • « | • • | • | '· ·. | Φ • | ||
| • | 9 | e · | • | • | • | ||
| «· | ·ί· | ι·ιφ · | ΦΦ φ |
| ιη 0C | X | (S Ο υ | X | X | X |
| p | X X ( | Ρ | Ρ | Ρ | |
| c^— | |||||
| X CM X U' 1 X | < ζ ο φ Ζ | ί ΰ | 7^ ζ / \ | Ρ’ | Ρ |
| λ^(λ/ α— co | /vjw Ο ™ ο β· | Λ*|\Λ/ Ο υ | Λ/|\Λ/ Ο Ο | Λ/|νν ο „ Ο < | /v|w Ο Ο |
| <Ν X υ | Μ | ||||
| ϊ | Λι- | < | < | ||
| **> X | |||||
| CM X | Ο Φ 2 | X | X | X | ,χ |
| < | V’ | CJ ο X | <Ν ο X | ο II Ο II ε | ι Ο t |
| w X | X | 3 X | •Ρ <Ρ ca β | X | X. X |
| • ο | « >1 | 4' Λ | Γ- «ίΓ | 00 <3* | σχ η» |
I
| & | CM O o | CM O o | G* o u | CM O o | X |
| O | O | X X | X X | ||
| K | G | c | < | < | ( |
| X CM X u | ( | 7 | 1 | } | |
| 7 m X | 2 CM Φ s | e. | 1 2 / \ | 2 O | G |
| K- CQ | Λ/ljw O U | Λ/|νν o £< Q “· | /v|w o u | A/|w 8 | /vjw o (J |
| w | )=\ | \=\ | \=\ | ||
| CM X | w | /} | w | w | w |
| o | < | 4 | rf | rf | |
| K | |||||
| CM | o | ||||
| X | s | X | 2 | X | |
| < | 1 | CM | CM | CM | |
| O | o . u | O X | O X | O X | |
| (X | JZ | P <P 05 | 3 | X | >, X 1 |
| a, | M | ca | X | CM | |
| • o | o . | fH | CM | co | |
| IT | tr | tr | ir> | in |
•·· ♦* ·· a • · · · * · »· 4 · ·· 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 « » · ·· 9'9 9 9 99 9 ~- 44 ··
| uv CC | O Q | X | <N O u | X | X |
| 05 | P | P | P | P | |
| X a o | 1 | > | |||
| í*1 05 | 0 | s 04 XJ ω | 2 ΓΊ 01 s | 0 | 2 oq XJ ω |
| λλΧ/v <M \ | Λ/jw | zv|w Q | Λ/|\ΛΖ | /vjw | ΛΛ^Λ/ |
| 05— ffj | o ·«✓ O B· | u | O u | o u | O u. |
| w | V\ | )=\ | v | V\ | |
| O X u | Q | W | o | O | O |
| Ϊ | u <c | <ť | < | < | |
| rn rť. | |||||
| 04 | o | ||||
| 05 | s | X | X | X | X |
| < | ΓΝ | 04 | 04 | oq | |
| o o | o w | O co | O w | O to | |
| t-H | LQ | 4Q | 4Q | ||
| oc | JZ & | o ffl | |||
| « >o | un in | k£> m | Γ*· tn | .00 ip | σ\ LO |
Φ* ·· φφφ « · φφφφ φ · φ φ φ φφφ φ φ φ φ · φ · φφ φφ ·· • Φ φ-, φ
φ φφφ φφ
| ιη ίΖ | CM Ο υ | tt | tt | <Ν Ο υ | Γ9 Ο υ |
| ΦΤ Ρ£ | Ρ | ! | Ρ | ||
| 1 . X | \ | ||||
| tt υ | ) | ( | ( | ||
| 1 Η) PS | Ζ r ί | 0 | 0 | 2 <μ Φ S | 2 « Φ 2 |
| ν/ν γ\ οί-ffl | Λ*|νν 8 < | Λ/|νν Ο | Λ/|νν Ο | /ν|νν 8 < | /v|w ο υ **· |
| /\ | Χ=ί | υ | υ | V/ | V/ |
| CS ÍC | /\ | Γ\ | W | V V | |
| υ | |||||
| 1 (*» | < | ||||
| 0C | |||||
| <Μ 0S | 4J ω | a | a: | ·. ac | |
| < | / ο | / ο | / ο | / ο | |
| ο υ | \ | \ | \ | \ | |
| os | η | tt | χ: | tt | χ: |
| ÍX | (X | (X | (X | (X | |
| # ο | ο | γΗ | ΓΜ | m | *3* |
| <£> | κο | Κ£> | \£> | kC |
-'•46 -
| in Κ | «Ν O o | i o o | <M O o | X | <N O u |
| ( | x: 0^ | o | / | o | |
| «τ tX | ( | < | f | ( | r |
| L CN X o | í | í | ή4 | ||
| m C£ | 2 ΤΊ | 0 | 2 Aj ω | 2 rj AJ ω | ΰ |
| zvyOv | zv|w | Al|w | /vjw | Λ/j/W | zv|w |
| <N \ X— CQ | o % O « | O Cl | o Cl | O Cl | O Cl |
| /\ | V/ | V\ | V\ | V=\ | V\ |
| CN ffi | o | W | O | ||
| u | /p^4 | / Ř*4 | /Á*4 | / | |
| 1 m rvf | <C | < | < . | < | < |
| CN | O | ||||
| O-> | S | X | X | X | «Τ |
| < | X 2 | § CN | CN | CN | CN |
| O Cl | O cn | O cn | O cn | O cn | |
| W X | X | X | X | X | 3 |
| X | X | X | X | X | |
| • o | in | LO | Γ* | co | Ob |
| LO | lo | lo | lo | LO |
• 9
Λ 9
• · · *
9 9 9 9 9
9 · · · 9
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 • ® · · · » £
| ΙΛ X | X | 04 O o | X | Ci o Cl | 04 O o |
| /=\ | / | x: | / | ||
| *3· | w | ÍX | |||
| cc | c | ( | < | < | v |
| X | / | , \ | VkI | ||
| X O | ( | 7 | Ť | í | |
| m X | 2 n | 04 Jj ω | a | 2 ΪΊ | 2 04 u ω |
| zvy(zv | Λ/jw | Λ/jw | zv|w | A/|w | zv|w |
| o, \ | O | O | O | O | O |
| os— a | o | u | u | u | α |
| / \ | \_k | \_ | \ / | • \_ | \_ |
| < 2* | / ~\ | / \ | / — \ | /—λ | |
| 04 X | w | w | w | w | |
| Cl t | M < | 4 | Jí | < | |
| m Qť | |||||
| 04 X | x | X | u ω | X | X |
| c | 04 | OJ | 04 | 04 | |
| O cn | o Ul | o u | O cn | O cn | |
| «Η | |||||
| x | 2 | 2 | |||
| O | O | ÍX | m | o, | |
| • Ό | o | f—r | rsj | m | |
| Γ- | Γ*· | Γ | r- | Γ |
| « · | • · * * | • · · | ||
| • | ||||
| 9 | • | ·· · ς | • · ; · | |
| • | • | • * >» · · | • · · · | |
| • | ο β β · | • · · | ||
| 9 β | * · ·* | ·· · · · | • · |
| ιη X | X | X | <Μ Ο U | 04 Ο υ | ο Ο υ |
| / | / | χ: X | / | Λ X | |
| X | < | < | < | < | |
| X 04 X . υ | ί | ( | ( | ( | i |
| 1 m X | 0 | 2 ΓΊ | 2 η | 1 X 04 υ tú | 0 |
| λλΧλζ | ζν|νν | Λ/|νν | /tfjw | Λ*|νν | /vjw |
| 04 ' X— X | υ | υ ο | Ό Ο | Ο υ | ο υ |
| ν | V | V- | V | V\ | |
| Ο» X | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| υ | < | < | < | <, | |
| η X | |||||
| 04 X | X | X | X | - X | |
| < | 04 | 04 | 04 | οι | Ο} |
| Ο W | Ο σι | Ο CZ5 | ο ω | ο X | |
| Μ Ο 2 | 04 Ο 2 | Ο) ο 2 | CM Ο 2 | ||
| τΗ X | .ρ | Γ^_/ | Αΐ_/ | Γ^_/ | |
| 05 C | W | W | Ο | Ο | |
| • ο | ιη | <χ> | Γ~ | 00 | σ\ |
| β · | ¥.· | • · ¥ | • » ¥ |
| • | • · · | • β ·* | 4 · · · |
| β | • ·· | • » · | · · · |
| • | 1 * ; * | ||
| β « | ¥ · | 9 9 · · » | í ft ·1 β |
| ΙΛ X | CJ ο ρ | . ® | X | ο Ο ρ | Μ Ο ρ |
| ΤΓ X | i | Ο | Ρ | j= X < | |
| 1 X | / | \ | |||
| X υ | > | > | ( . | ί | |
| rn X | 0 | 2 η | 2 (Μ Φ 2 | 0 | 2 /\ |
| Λ^/V χ— m /\χ | Λ/|\ΛΖ Ο ρ | /v|w Ο Ρ | Λ/|νν 8 < | A/|w 8 < | Λ/|\Λ/ Ο ρ |
| CQ X υ | ^~Τ | ||||
| η X | < | < | |||
| CM | |||||
| X | X | X | X | ||
| < | / ο \ | / ω \ | / ο \ | / ο \ | CQ Ο W |
| X | χ; CU | X X | X X | X X | X X |
| ΙΓ> 00 | Ό C0 · | Γ* 00 | C0 co | σ\ , 03 |
44
I 4 4 * » 4 44 • 4 4 1 » » · , - *
44' ··
| in tt | X | X | CM O u | CM O Cl | X |
| tt | X X ( | X X < | P | ||
| X OJ X u 1 m tt | í 2 /\ | > 0 | { 2 n | < 2 CM Φ 2 | < s OJ 4J ω |
| A^ZV x— m | Zv|w O u | Azjw O υ | az|w O Cl | zv|w O U | zv|w O O |
| CM X o | ó, | ||||
| | | rf | rf | rf | rf | < |
| m tt | |||||
| OJ tt | X | X | X | X | X |
| < | X 2 cm | OJ | OJ | OJ | OJ |
| O cn | o | o cn | o cn | o cn | |
| <4 K | CM O 2 | ||||
| P «Ρ ffl β | >1 04 J O | tt { co | 0 | 2 fM O | |
| 4 O | o σ\ | <—4 OS | co σ> | m σ\ | σ> |
f.
»· · φ • Φ · 9 # '· · ο ;’· · ,
Φ 9 · ·
9 .9 • Φ
9 '·
·) - · 9 · < · 9 > · · ·»·’♦ • Φ ·
9 '9 9 9
| ιη 0S | 04 •τ» g Ο | X | 1 ο υ | ΓΊ Ο υ | ΓΊ δ υ |
| OS | Ε X < | Ε X < | i | Ρ | Ρ |
| X 04 X υ m OS | > ζ r ί | 0 | Η 0 | U7- 2 < ? | ί 2 ΓΊ Ε ω |
| Λ^ΛΖ X- 03 | zvjw Ο U | /vjw Ο U | Λ/γνν | aa|w | Λ/|\ΛΖ Ο υ |
| 04 X υ | U | ||||
| Γ | < | < | < | ||
| m Ο* | |||||
| 04 0S | X | X | X | X | X |
| < | 04 | 04 | ο II 0 | ο II Ο | 04 |
| Ο CZ3 | Ο 03 | (1 ε | Η ε | Ο 03 | |
| Ή X | |||||
| 2 ΓΊ Ο | 2 04 Ο | X | X | 3 X | |
| 9 Ό | ιΓ> σ» | νο σ\ | Γ- σ\ | 00 σ\ | σ> |
i*
- 53 ·· ·· ··
C · .« 4 4 4 4
->< '4 4 4 ''4 * '· * 4 4 4 ·
4i <4
'.· · » 4
| in & | X | 04 O Cl | X | X | o u o Cl |
| x | P | P | X ' X < | ||
| 1 X CM X u I os | 2 O | ( 2 / \ | 2 > 2 ? | o 2 > 2 ? | í 2 / \ |
| Λ^Χ/V X- ffl a Ol X o 1 <*> ir | zvjw O U . < | /v|w O u < | A/|\/V O | /vjw O | /v|w O O O A |
| CM PS | X | X | X | X | X |
| < | Ol O Ui | Ol o cn | o II O II ε | o II o II ε | Ol o X |
| QS | x X | > cu 1 fM | X | X | □ 00 |
| 4 Ό | O o íH | T—i o t—( | <N O <-w | m O »—4 | O rH |
P
| tn Dd | X | OJ O o | CS o o | o O O | X |
| o | / | . X ' X | o | ||
| X | v | ( | ( | f | |
| ~Q | |||||
| X fS X . u | 2 | ( | 2 u < | > ú | 2 u < |
| m X | O | 2 / \ | |||
| A^XlV X- CQ A | /v|w O U | A/|w O O | /v|w O u , | A*|w O o | /v|w O U |
| es X | O | o | |||
| u | / | / | /Λ | /“Λ | w |
| I | < | ' < | |||
| n ní | |||||
| es cd | X | X | X | X | X |
| < ' | es | es | o II O | o II O | o II O |
| o tn | o cn | II ε | II ε | II e | |
| t-1 X | * | >, | |||
| X X | 1 (N | X | X | X | |
| • o | in o «—1 | kO O t—1 | r* o i—1 | co o T-l | * σ> o i—1 |
♦
- 55. -
| tn tt | X | Q o u | OJ O u | X | IN O o |
| · | o | X X | X X | o | < |
| X | f | < | < | f | < |
| 1 | 0 | ||||
| X , <N X o | / 2 u | Λ 2 | í | ||
| m tt | < | 2 / \ | o | 2 /\ | n |
| A^ZV X- CQ | zv|w | Af|w O | /v|w O | /v|w O | /v|w } O |
| / \ | O U | u | U | O | L> |
| < J< | \ | \zr\ | Vrx | V—\ | y=\ |
| IN X Q | O | W | O | W | |
| i | < ΝΛ | < | < | - < | |
| X | |||||
| CN tt | X | X | X | X | X |
| < | o II O | CN | CN | CN | CN |
| 11 . ε | O X | O X | O X | O X | |
| • | <N o 2 | ||||
| «Η X | > X | ύ | |||
| X | & | •C Ol | CN | ||
| • o | c r— r~4 | t“4 e-i tH | cn f—( i“H | m r-» i—1 | t—1 1—i |
| ιη X | X | X | X | X | PJ o o |
| X | i | P | P | X X < | P |
| (U | |||||
| X | O | ||||
| CM X u 1 | z | ./ z φ | í z | Ť z | |
| n X | < | < | / \ | u ω | |
| Λ^Λ/ | /vjw | Λ*|νν | A/|w | /v|w | A/|w * |
| K- X A | CJ | O o h | O u | O U | O u |
| X u | P | w | y-4 | w | |
| Ϊ | < | < | < | ||
| CM X | X | X | X | X | X |
| < | CM | o II O | o II O | CM | CM |
| O X | II ε | II ε | O X | O X | |
| m O z Λ*/ | |||||
| tH X | X | X X | naft | ||
| • | in | VD | r~ | X | σ> |
| T—( | rH | r—1 |
- 57 τ
| tn & | X | X | X | .. X - | 04 O O |
| oz | P | X X X1 | |||
| X | Q- | ||||
| Ol X o m X | 2 ? | <! 2 oi <υ 2 | < 2 04 Φ 2 | í 2 r ί | r 2 O |
| Λ^Λ/ X- ffl | zv|w O X | zv|w 8 < | zv|w 8 < | A/|w O u | /vjw O O |
| 04 X • L | p | o | O | ||
| i | < | < | |||
| X | |||||
| CN CÉ | X | X | x | x | *T4 |
| < | |||||
| Csj..... . “-’1' X | / Γ) | “ Γ ~ r\ | ě | Z | |
| X o cn | \ | \ | o cn | 0 X | |
| «Η X | X X | X | |||
| X | »c cu | X Oj | £ | ||
| • jr b | O | t-1 | <N | m | |
| r—4 | cH | pH | < r-t |
i ¥· *91 99 i · «.¥ ♦ ♦ ' • · · · · ¥ · ¥ · · 1
9 9· 9
9 ·
9 9 9 ¥ »· .· β β ¥ ·
| ΙΛ X | X | 04 Ο Ρ | 04 Ο Ρ | Ο) Ο Ρ | X |
| ητ X | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | |
| X | |||||
| χ Ρ | < | < | } | ί | |
| Ί m X | \ 2 04 Φ 2 | \ 2 04 φ 2 | 0 | 0 | ! 2 CM U ω |
| Λ^ν χ— ω | A/|w Ο Ρ | Λ/|νν Ο Ρ | Azjw Ο Ρ | Λ/|νν Ο Ρ | /vjw Ο Ρ |
| 04 X Ρ | Ο | ||||
| ί*1 X | < | < | < | < | et |
| η X | X | X | X | X | X |
| < | .......... X _ | ||||
| 04 Ο W | —g— 04 ο W | / | |||
| ω \ | \ | 'Á 04 Ο σ) | |||
| W X | |||||
| 2 | 2 | ||||
| Ο | Ο | X | X | ffl | |
| • | ιτ> | \Γ> | Γ* | C0 | σ> |
| ο | <—ί | »“-ί | τ“-< | τ-1 | rH |
'59 -
| ΙΟ OS | Ol O O | Ol o o | O! O u | CM O cj | Ol o CJ | |
| TT OS | P | P | <5 | i | ||
| 1 | ||||||
| X CQ a u | Λ 2 | z v | < | ) | ||
| 1 m OS | O | 0 | z Oi U ω | z n | ||
| Λ^ΛΖ | A/|w n | zvjw o cj | Λ/jw O f 1 | Afl|w | Λ/Jw | |
| cj | o CJ | O CJ | ||||
| Ol a o | o | o | ||||
| m OĚ | < | < ' | < | < | ||
| c^a OS | a | a | a | a | a | |
| CM | CM | “““ ’-£>= 11 0 | O CM | O CM | ||
| O crj | O a | 1) £ | a u | a CJ | ||
| t*4 | y-4 | |||||
| OS | >, a | |||||
| JZ ÍX | JZ tx | <N | ||||
| • XD | o m r-i | «H m <-< | (N cn T-l | co m y—i | m y—1 |
· <44 4 4 · 44 4 4 44
4 ·4'· 4 ·> 4 ♦». 4 4 • 4 4 4' 4 4 4' 4 4 #5 4 4
44.4 4 4 4 9 · 4 ·'· 4® '4 4 . ··♦ ·· -4 4'«
| ΙΛ tt | CM Ο ο | X | X | X | CM Ο ο |
| X | X | / | Γ\ | ||
| Ό· | X | X | Ρ | \_7 | |
| χ | < | < | ( | C | |
| X | \ | ||||
| X ϋ | ) 2 | < 2 | > 2 | ) 2 | > 2 |
| m tt | fM Φ 2 | η | (Μ Φ 2 | OJ 4J ω | fM φ a . |
| Λ^ΛΖ | ζν|νν | Λζ|\ΛΖ | ζν|νν | /vijzw | zvjw |
| X- X | ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| / \ | υ | Ο | U | υ | Ο |
| VzC' | |||||
| χ ο | Ο | W | Ο | Ο | W |
| rf | rf | rf | rf | rf | |
| ηί | |||||
| 05 tt | X | X | X | X | χ |
| __rf | |||||
| ο οι | ο 05 | ο 05 | ο 05 | ο OJ | |
| X υ | X υ | 0 | X υ | X ω | |
| ΓΪΊ | |||||
| w | kJJ | ||||
| X | |||||
| >, | >, | ο | ο . | 1 | |
| X | X | Ε-1 | ί-ι | ο | |
| Γ*Ί | ’ϋ’ | Γ0 | m | 2 | |
| • ' | ιη | νο | Γ- | co | |
| ο | οη | ΓΟ | ΓΟ | ΓΌ | m |
| ΓΗ | τΗ | t—1 | «Η |
| in X | X | CM O O | CM O U | CM O u | CM O o |
| X | X X ( | P | P | ||
| —β-- | |||||
| A V | |||||
| | | Q | ||||
| X | |||||
| x o f—l X | > 2 n | < 2 CM Φ 2 | { 2 CM Φ 2 | X CM JJ ω | 2 ? |
| Λ^/ν X- CQ | Λ/jw O U | zvjw O U | /v|w O U | zv|w O U | A/jrvv B |
| CM X υ | |||||
| 1 n X | rf | «č | »í | ||
| CM X | X | X | X | X | X |
| rf | o CM | CM X § | CM | CM X X | o li O |
| u | υ | u | o | ε | |
| X | h | ||||
| /\- | P | ||||
| X X | X | X | X | ||
| • | o | t—< | CM | m | |
| XD | r-4 | rH | t-K | t—1 |
i ·· ΦΦ ·· Φ ·· ,9 φ ·· Κ· · Φ Φ 'Φ Φ · Φ·Φ » » · · · Φ Φ , Φ · ·
«.φ Φ ιΦ Φ 9 9 9 9 9 9
9 '9 Φ ’ Φ Φ ’ · '·· · ·
Φ· ·· Í99 999 '99 999
- - -62 -
| ιη & | tt | OJ o u | tt | •Η HW | tt |
| Λ Ρ< | ( | x: o. | tt Ď4 < | < | |
| ( | l | ( | |||
| X | |||||
| 0J 33 υ /η 0S | ) z OJ Φ s | Ί <M X) ω | ( 0 | z ? | < Γ Ί |
| Λ^ΛΖ 03- CQ Α <Μ ο | A/|w 8 < | /vjw 8 < | zvjw 8 < | A/|w | zv|w 0 u |
| 1 m Qť | < | ||||
| CM PS | ac | tt | tt | tt | |
| < | 0 | M3 | |||
| <M | CM | kJ CM | 0 | z | |
| u | O | u | e | 0 | |
| i-4 κ | |||||
| >, cu 1 | >, 04 1 | 0 0 | |||
| CO | m | x | a, | ||
| • Ό | tn | kD | r- | 00 | σ> |
| c—1 | r-H | t—i | 1—i | <—< |
9 9
9 Λ9 9 íř ·· • · ·· b· '9 • · · ··
5· '9 • ·
Φ ·· >1« ·'· 9 «· ·· ··
| tn OC | 2 | 2 | CM 8 | 2 | M O u |
| /~\ | /= 2 | / | / | f—\ | |
| •^r | ť | w | < | v | |
| X | Ý | ||||
| 2 U m 2 | ( 2 Γ Ί | ( 2 r ί | 2 Q 1 | ( 2 r ί | } 0 |
| A^ZV 2- CQ z\ | A/|w O u | /v|w O U | /w|w 8 < | Artjw 8 < | zv|w 8 < |
| CM X u | |||||
| 1 ΡΊ o; | < | ||||
| CM X | 2 | 2 | .« | 2 | 2 |
| g | |||||
| < | g | b | O CM | O ΓΜ | O CM |
| o υ | 2 U | 2 U | 2 U | ||
| i—f 2 | cd | cd | |||
| 4-> 03 | >, 2 | o e* | o E- | ||
| c | CL | CN | m | ||
| 9 | o | cd | <NJ | m | |
| cd | cd | cd | i-! |
·γ· ·· ·· · ·· • · 9 ♦ · · '· · · · · ·?'·,'·· · · Λ · » · • · · · · · · · · · ·.
9 9 9 9 9 9 9 9
9 ·.· ·· . 99 9 9 9 9
| ιη 05 | X | CM Ο υ | <\ ο ο | X | η Ο υ |
| 05 | Λ & < | Ρ | |||
| C/ | |||||
| X | |||||
| X υ η Κ | > 2 0Μ 4J ω | y 0 | 2 ? | 2 Μ φ S | 2 cq Φ S |
| λ^λ/ 02- CQ / \ | /v|w 8 < | /v|w ο υ < | Λ/WW 0=1 | ζν|νν Ο Ο | ζν|νν Ο U |
| 04 X ο | Ο | ||||
| 1 m . . ο5 | < | < | |||
| 04 05 | X | X | X | X | X |
| < | ο 04 | ο 04 | ο II 0 | X 2 | |
| υ | υ | ε | Ο | Ο | |
| ΓΪ1 | |||||
| τ*Η κ | Ο | ||||
| ο | -ρ Έι | ||||
| 2 | CU | τ- | C0 C | 04 | |
| « ο | ιη | ΛΟ | Γ* | 00 | σ\ |
| τ“Η | γ“4 | «—4 | ι-Η |
• Φ φφ φ φ'φ • · · φ · φ · φ φ φ · φ φ ·· φφφ · φ • · · · φ φ φ φ · φ φ • Φ Φ 6 φ Φ Φ ΦΦ ’φφ Φ'· - ·· Φ·Φ ·'· - 65 -
| ιη X | X | X | X | <Μ Ο Ο | X |
| X | i | Ρ | X X < | Ρ | |
| 1 X | |||||
| (Ν X ο ΡΊ X | / ζ U < | > ζ PJ JJ X | 0 | > ζ 04 Q) 2 | Ρ |
| Λ^Λ/ X- X | /vjw | /v|w Ο υ | Λ/jw Ο υ | /viw 8 ' | /ν|\Λ/ Ο Ο |
| CM X υ | |||||
| 1 m X | < | < | < | 4. | |
| ΓΜ X | X | X | X | . ζ | |
| < | ο II Ο | ο CM | ο CM | Ο ΓΜ | ο CM |
| 11 ε | X ο | υ | X - υ | X ο | |
| τΗ X | |||||
| X | ο Ε- | >1 X | |||
| X | X | CN | Ω3 | m | |
| • XD | ο \ο τ-4 | τ—i | <Ν <£? •τ—ί | ΓΩ «—ί | ι-Η |
« ·· ·* • · 9 · « « ·'· • * · · · • · . · * • ·· ·«.·
| ιη OS | ΓΊ 3 ο | X | X | ΓΊ Ο υ | X |
| / | Ε | Ε | Ε | Ε | |
| \ | X | X | 04 | X . | |
| X | ( | ( | ( | < | <- |
| 1 X . | «Si- | ||||
| 04 X | \ | \ | \ | \ ; | \ |
| υ | / 2 | / 2 | / Λ2\ | / 2 | / |
| Α-Ι | Ε | Φ | X) | ||
| X | ω | S | \/ | ω | \7 |
| Λ^Λ/ | A/|w | zvjw | Λ/|νν | /ν|νν | A/jw ο ci 05 |
| χ— m | Ο | Ο | Ο | Ο | |
| / \ | υ | Ο | Ο | U | \_( |
| <£ * | \ (h | V— | / \ | ||
| 04 X υ | ο | ο | ο | ο | |
| j | . / | /. | / | / | ν < |
| < | < | ||||
| X | |||||
| 04 | ο | ||||
| X | ω | ||||
| X | X | X | X | 2 | |
| < | ο | ο | ο | ο | |
| X | X | X ' | X | ο | |
| ο | υ | ο | ο | OT | |
| Λ | V | ||||
| υ | Μ | ||||
| X | I | W | |||
| ο | 1 | λ\ | |||
| Ε-1 | ο | ο ο | X | ||
| 1 m | Φ £ | X/ | 1 | Ε X | |
| • | ω | κο | Γ* | 00 | σ> |
| Ό | kO | \χ> | »ο | ΚΩ | <Ω |
| r—í | ί-Η | »—4 | τ-< |
ir ·· ♦· • · · · • · ·· • · · · β « · ·
- ·· ··
| ιη tt | X | IN O u | X | X | ΓΝ O u |
| <3· tt | X X < | i | P | P | |
| 1 X n X u T m tt | ) z IN Φ a | ) z IN Φ . a | 0 | > 0 | ( •U tt |
| Λ^ΛΖ X— Λ Z IN X o o X | zvjw o % | zvijw s < | zv|w O U O A | zvjw O U A | z|w 8 < / \ n< V# |
| <N tt | o Φ a | X | X | X | ,ω |
| < | (N O X | O IN X tj | O u | o o | IN O X |
| w X | 1-» <4 CO X | i—I O I rc | X X | +J <4 CO X | □ PC |
| o | o Γ- «-4 | 1-4 r* t—t | CN r* ^4 | ΡΊ Γ- 1-4 | r** ' c4 |
·>
- 68 91 11 19
11 1 * » » »» · · • · · » * · · 1119 6 »
-* ·· «· ··
L*
111 • O • 1
1 & e ·¥ •
¥<·
| m X | X | cs o O | X | X | CS O P |
| rf X | P | P | P | X X < | |
| X CM X O 1 m X | ) 2 CM 4J X | ) 2 CM xJ ω | ·> 0 | 0 | ( 0 |
| λ^Χλ/ X- 03 rs ' X O Γ n X | /vjw O p < | Λ/|\Λ/ < | /vjw O P < | A/|w O p < | Λ/jw O O < |
| CM X | 55' | X | X | X | X |
| < | O rs X P | o rs X ρ | o rs X o | o rs X o | o rs X P |
| i—1 X | rH 0 Ε-» r**5 | cH 0 E< l ΓΟ | >1 X i | > X | sz X |
| • >o | in r-* | \x> r- r—( | r- r~ «-n | CO r* r—1 | o> r- < |
7Q-
| m G£ | CN 8 | X | X | X | X |
| /=\ | /=\ | /—\ | |||
| OS | r | r | r | v | X X ( |
| X | |||||
| CN *T* u | < fN Φ | < 2 CN Φ | < 2 Ol Φ 2 | ( s CN | > z CN |
| X | s | 2 | ω | Φ s | |
| Λ^Χ/V X- CQ | /v|w O O | zv|w O O | yv|w O O | zv|w 8 < | /v|w 8 < |
| Ol X o | |||||
| f*í .... o: | < | < | |||
| CN (£ | X | X | X | X | X |
| g | |||||
| < | t | O CN | o CN | ||
| o | o | . u | u | ||
| X | |||||
| «Η | > | o | |||
| X X | co £ | X X | 1 r*b | ( r*b | |
| • Ό | LH 00 t—í | LD CO T—< | C** 00 t—4 | 00 co i—4 | Ob 00 ' t-H |
- 71,--
| in X | CM O o | CM O c | X | X . | CM O c |
| *3· X | Λ X < | P | £ X ( | P | |
| 1 X CM o í*1 X | 0 | ) 2 r ί | ( 2 CM Φ 2 | Ψ 2 w | 0 |
| Z^<ZV x— ca 7\ CM X c 1 cn X | Zvjw o O < | zvjw o C & | n/|w S <t | ZvjfW b | zv|w O C < |
| CM X | X | X | 3? | X | X |
| < | o CM X u | o CM X c | O CM X c | o II O II £ | o c |
| w X | > X | r—i 0 e< ΓΜ | h o o X/ | X | z—' X |
| • o | o <Ti r—i | c—i σι ^4 | CM σ τ4 | σ t—4 | σ\ T“4 |
tsfJt »
| m Od | cs o o | Ol O O | X | OJ o u | OJ o u |
| i | P | P | p | ||
| <w | |||||
| | | Q | ||||
| X | |||||
| X u m X | 0 | 2 k | < 2 Ol Φ 2 | Q | > 2 Ol Φ 2 |
| Λ^Λ/ x— m /\ | /v|w O U | Λ/jw k | /v|w 8 | AfljlW O O | A/|w O u |
| O] X o | 0 | o. | |||
| ---- ... Cd | < | a. | < | < | |
| rs X | X | X | X | X | X |
| < | r\ | o II 0 | O CN | o CN | o CN |
| o | E | (Xl (J | O | O | |
| X | P | i—1 | |||
| S4 CO | X | Cb | e- | ||
| a | ►P *« | ΓΝ | m | ΓΊ | |
| • o | ir> | LO | r* | co | C75 |
| 1-f | 1—4 | r—1 | i-l | i—l |
| • | • · 4 4 | • | 4 · • | 4 | • 4 4 | 4 • 4 | 4 · • | • |
| • | 4 | 4 | • | 4 4 | • | 4 * | 4 | |
| 4 | • | • | • | • | 9 | • | ||
| « | β· | • · | 4 4 · | 4 4 |
| m od | X | CM O u | X | Ol o Cl | Ol o C) |
| TT PS | P | p | X X < | X X < | |
| 1 X | |||||
| X u | < | > | ) | > | ( |
| 1 m OS | 2 Ol 4J' ω | 2 Ol Φ s | 2 05 Q) S | 0 | 2 Ol Φ s |
| Λ^Ον X- CQ A | A/|w O o | A^VV O u | A/|w O o | aaJw O Cl | A/|w O Cl |
| X u | |||||
| 1 <*> OS | A | < | < | A | A |
| CM OS | X | X | X | X | X |
| < | O CM | o CM | o CM | O CM | O CM |
| X o | X u | u | X u | X Cl | |
| X | X X | MeO— | >1 04 | Q o o | >1 04 1 (N |
| • o | o o CN | rH O <N | CN O CM | PO o (N | Ό <N |
• · 4« o
| tn X | X | CM O o | X | CM O O | |
| X | X X ( | X X < | P | p | |
| 1 X | |||||
| CM | \ | \ | / | / | / |
| _u | ) | ) | ( | ( | < |
| X | a | / 2 CM Φ 2 | \ 2 CM P ω | \ 2 CM Φ 2 | \ 2 CM Φ 2 |
| A^Cv x— m | /v|w o U < | Afljw o << u < | /vjw 8 < | A/jw O υ | A/|w O u |
| CM X u | O | O- | |||
| T | rf | rf | |||
| X | |||||
| CM X | X | X | X | X | X |
| rf | O CM | o CM | o CM | o o | |
| u | O | o | o | ||
| T-4 X | X X | X 1 CM | f—M O CM | X X | P <H CO c |
| 4 Ό | tr o CM | »£> O CM | r* o CM | 00 o CM | σ> o CM |
•» »·. «* · · · • * « · · · · · ·' .·
9 99 9 9 · ··
9 9 9 <» · 9 -9 9 9 9
9 '9 '9 '9 9 9 9 9
99 99 999 99
| in tt | X | X | CN O u | CN O O | CN O u |
| tt | X X < | i | P | i | |
| 1 X CN X O , | v | > | ( | < | |
| I fO tt | / 2 CN Φ s | 0 | 2 CN 4J ω | 2 CN Φ s | 2 CN Φ s |
| Λ^/V OS- ffl | /v|w 8 * | Λ/|\ΛΖ 8 < | A/|w 8 < | aa|w O Cl | Afljw O O |
| <N X o | |||||
| 1 PO tt | < | < | |||
| CN tt | X | X | X | X | X |
| < | O CN | o CN | o CN | X 2 t | |
| X u | X Cl | X o | o Cl | ||
| Λ | |||||
| w X | V | ||||
| X | >, X | 1 o | |||
| ΓΟ | s | 04 | 04 | ||
| • | o | «-4 | CN | m | |
| co | CN | CN | CN | CN |
% ·· ·· • · · • · »· *♦ • · · • * ·· • · · · · β β • · »··
| ιη tt | (M O ci | X | 05 O o | X | . a |
| tt | p | P | |||
| 1 | θ' | ||||
| 1 χ | ;> | )> | |||
| fM X c> m X | ) 2 ΓΊ | > 0 | 2 P | 2 u | 0 |
| Λ^Χ/V χ— m /\ | A/|\AZ O «· U < | A/|w 8 < | A/|w O u | A/|\AZ O CJ | A/|\AZ O |
| 05 X υ | -P | ||||
| 1 <n tt | rf | ||||
| 05 tt | X | X | X | X | X |
| rf | o 03 | G 05 | o II 0 | o II O | o OJ |
| X o | X Cl | il e | II E | X u | |
| 1“4 X | h | t—f | |||
| o o X/ | O 6-« I ΓΊ | X | X | >, X fM | |
| • | in | Ό | Γ* | co | O |
| CN | CN | CN | CN | CN |
• 9 9
9 99 < t ·· * · · · · · · · · · • · · ··'· · 9 ·« · 9 *··♦ ·· * · · ·· 99 99 999 99 999
| tn PS | a | CM O u | CQ O υ | CQ O u | a |
| / | cu | C cu | x: Ph | o | |
| OS | < | ( | ( | r | |
| 1 X CM X u Ϊ a | 0 | { z CQ Φ SB | U I | 0 | < CQ Φ SB |
| A^/V | /v|w | /v|w | Λ/|\ΛΖ | zv|w | zv|w |
| A | o o | O “ u | O | o u | O O |
| a o | |||||
| 1 m QS | < | < ' | < | < | |
| CJ OS | a | a | a | a | a |
| < | O CM | O CM | O CM | O CM | O CM |
| a u | a u | a u | a u | a u | |
| ί^Ί | |||||
| K | |||||
| >, | o | 0 | |||
| ΡΊ | I CM | í *3» | l | o Φ s | |
| • XD | O CM CM | y-H CM CM | CM CM CM | m CM CM | <3* CM CM |
-ř··
- 78 ·· Φ· ΦΦ· '· *·
ΦΦΦΦ » >·· !· * φ ·· ,· · · · · · ''· Φ '» 9 * Φ ,· Φ · · · · · '<« · · · Φ . Φ ’Φ 9 9 • · ΦΦ 9 9 99 9 9-9 9
| ιπ X | X | ΟΙ Ο V | X | X | Ο) ο υ |
| X | SZ X ( | Ρ | ρ | Ρ | |
| ?=\ | |||||
| I | 0 | ||||
| 1 X | > | ||||
| <Ν X U m X | ( 2 CM 4J ω | 0 | ( ζ <Ν Φ S | > ζ r ί | ζ ο < |
| Λ^(/ν X- X | Λ/|νν Ο υ | xv|w 8 | ζν|νν Ο υ | Λ/|νν Ο υ | Λ/|\ΛΖ Ο Ο κ |
| X υ | ρ | ||||
| 1 m - X | 4 | 4 | 4 | 4 | |
| 04 X | X ’ | X | X | X | X |
| 4 | ο 03 | Ο CM | Ο 04 | Ο CM | ο II ο |
| X υ | X υ | X ο | X υ | 11 e | |
| 1—< X | ρΗ | h | |||
| X X | 0 rc | ο^_ο | JJ. | ||
| • | ιη | ο- | 00 | σ\ | |
| ο | 03 | 03 | 03 | 03 | - 03 |
• ♦ · · · ·
9 · · ·
·· ·· » · · I ► · · ·
| ιη X | CM O P | cs o P | X | CM O P | X |
| ΤΓ X | P | P | P | p | |
| I X | |||||
| CM | \ | / | / | / | |
| Mm P | ) | ) | ( | ( | ( |
| m X | 0 ♦ | 0 | \ 2 CM AJ ω | \ 2 OJ U ω | \ 2 OJ Φ S |
| A^/V X- CQ A | A/|w 8 | A/|w O P | A/|w O P | /v|w o P | /v|w 8 |
| X P | y^' | ||||
| i X | < | *C | < | < | < |
| CM X | X | X | X | X | X |
| < | o P | X 2 O P | o oj X P | o Ol X P | O OJ X P |
| i—4 X | rM | r—1 | |||
| Λ X | «Η CO β | Ε-» 1 CN | £-< 1 CN | X » CQ | |
| • | o | c-H | CN | cq | |
| o | CN | (N | CN | CN | CN |
*·
| m X | CM O u | X | X | X | CM O O |
| *3· X | Λ X < | 4S X ( | P | 2 X < | Λ X < |
| X | |||||
| o | ? | ) | ) | ) | ) |
| í*1 X | Q | z r ί | 2 CM 4J w | / 2 CM Φ 2 | / 2 CM Φ 2 |
| Λ^Λ/ X- CO A | zvjzw O U | zvjw O C | zv|w o C | aaJzw O U | zv|w O O |
| X o | |||||
| 1 m X | < | rf | < | rf | rf |
| OJ | |||||
| X | X | X | X | X | |
| < | o OJ | O OJ | o OJ | o OJ | O OJ |
| X u | X c | X o | X υ | X υ | |
| r4 X | Φ | Φ | y | ||
| J= X | o Φ 2 | 1 o Φ 2 | o o X/ | /\ °x/° | |
| • >o | in | w | r- | 00 | |
| CM | CM | CM | CM | CM |
• · .·· »» ·· • ·· · · · • · ·· · '· • · · · · · ·.
'· e ’ft e e e ·· ·· ··
- 81.··
| m OS | ΰ o u | tt | OJ o u | tt | E |
| 0 | X 04 | x: 0i | XS O4 | tt | |
| OS | f | < | < | < | ( |
| Q | |||||
| X | > | ||||
| (N tt U 1 m OS | 2 | ) 2 OJ 0) 2 | ) 2 OJ Φ 2 | ) 0 | > CM u ω |
| λλΧ/v | zvjw O u | A/|w | zv|w | /v|w | Λ/|νν |
| CM ' OS- CQ A | 8 < | 8 < | 8 < | 8 < | |
| OJ tt u I | |||||
| 1 cn Qť | c* \ | ||||
| CM OS | tt | a | tt | a | ε |
| < | o II o | O CM | 0 CM | 0 CM | 0 CM |
| II ε | tt o | tt u | tt u | tt u | |
| tt | i—4 | ||||
| íx | >, cx | 0 IH | |||
| tt | CL | m | CM | ||
| • o | o CM | rH CM | CM 04 | co CM | •^r CM |
··
9 • · · ♦ • ·· · ♦ 9 9 9 9
9 9 9
| ιη X | 04 Ο Ο | X | X | 04 Ο υ | X |
| X X < | X X < | 4Ξ X < | X X < | X X ( | |
| 1 X | \ | ||||
| X υ | } | ) | ( | ) | |
| CO X | 0 | 2 04 0) 2 | \ 2 04 4J ω | ο | 2 r ί |
| Λ^/V X- CQ /\, | Λ/|νν 8 < | A/|w 8 < | /v|w 8 < | /ν|νν 8 < | zv|w Ο U |
| 04 X υ | |||||
| m fť | |||||
| 04 X | X | X | X | X | X |
| < | ο 04 | ο 04 | ο 04 | Ο 04 | |
| X υ | X ο | X υ | X ο | ο ο | |
| «—ί | b | ό | |||
| ΐ“4 | /\ | τ | |||
| Ε- | ο ο | ο ω 2 | CU | ||
| ΓΟ | <Ν | X | |||
| • | ΙΓ> | κο | Γ- | 00 | σ\ |
| ο | <Ν | (Μ | <Ν | (Μ | ín |
9
999
9 '· β 9 9
999 • · • 4
| in K | 04 O u | X | X | X | X |
| •τ o£ | X X ( | P | |||
| X | |||||
| X u | ) | ) | ( | ||
| T cn Qí | z ΓΊ | 0 | 0 | 2 . Ol Q) S | \ 2 CN 4J ω |
| B5- CQ 04 X o | /v|w O U | zv|w O U | /v|w O U | y|w o O < /”\ CN / * Vz | /v|w O U |
| m rť. | < | < | < | < | |
| CN Ol | X | X | X | 4J ω | X |
| < | CN | O CN | |||
| u | u | u | u> | u | |
| w X | X X | ||||
| «· | A* a | ||||
| X | X | 2 | cu | cu | |
| 4 | o | CM | |||
| O | CM | CM | CM | CM | CM |
·· ♦ · ·· «· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··; · '· .· · ·'·· · · ·· ·· ··
- 84 •·· ···
| m Cd | CN O u | X | cs o u | CN O U | CN O O |
| ** Dd | i | P | X X < | ||
| 1 X | \ | ||||
| CN X u m X | ·> 0 | > 2 CN Φ 2 | d | 1 2 Q | ύ ^-2 |
| Λ^Λ/ | zv|w | Λ/jw | Λ/Jw | cv|w | A/|w |
| A | o u | O u | O U . | o υ | O u |
| X u | |||||
| 1 ro Od | < | < | < | c | |
| cs X | X | X | X | ►r· | X |
| < | o cs | o cs | o cs | O cs | o cs |
| X o | X o | X u | X u | X u | |
| Λ | |||||
| w X | T | rM | r4 | ||
| >, X | o - | Cu | 0 E-1 | o Ě* | |
| CS | 2 | ΓΟ | rs | m | |
| • Ό | Lfl tn rs | <£> in rs | r· tn rs | co tn rs | σ> tn rs |
• 9 99 »t • 9 9 9 9 9
·.. ·· '. · · • Φ · · · · .« • -β e e β e ·· ·· ··
-9
9 99 • 9 9 • 9 -9
9 9
9-9 99 9
| in K | X | OJ O u | X | X | X |
| / | ,c | £ | JZ | •C cu | |
| X | X | cx | |||
| X | v | < | < | ( | < |
| X | |||||
| Λ | |||||
| 04 | \ | \ | |||
| X | \ | / | \ | \ | \ |
| u | / | > | > | ||
| / | \ | / | / | / | |
| ro 05 | 2 n | 2 n | 2 OJ Φ 2 | 0 | 2 OJ P ω |
| A^iV | /v|w | /v|w | /v|w | /V^VV 1 O X | t|\az O - |
| x— m | O | O | O | CJ K | U *C |
| / \ | U | U | O | \_/ | w |
| < X | /—\ | / \ 04 | |||
| / \ | / λ_χ | ||||
| OJ X Ό | o | O | O | ,v | |
| > f | \ | ||||
| | | / | / | / | < | |
| < | < | < | |||
| X | |||||
| 04 | o | ||||
| X | Φ | 4J | |||
| X | X | X | 2 | ω | |
| < | |||||
| o | o | o | i | i | |
| oq | oq | oq | 04 | oq | |
| X | X | X | O | o | |
| u | u | u | ca | w | |
| K | |||||
| X | \ / | ||||
| y ζ | P | ||||
| / \ | >, | 44 | |||
| o o | (X | CO | |||
| x: | 3 | ||||
| X | ffl | ||||
| • ' | o | CM | m | ||
| o | V£> | >x> | vo | ||
| CM | CM | CM | CM | CM |
4·
| PS | ΓΊ O O | X | (M O u | <N O o | co O u |
| Ό* OS | P | E X < | E X < | E X < | |
| X | |||||
| X u | < | y | < | < | ( |
| m OS | 2 04 Jj ω | 0 | 2 ΓΊ E ω | 2 04 Jj ω | 2 m |
| λλΧλζ | /v|w | zv|w | A/|w O | /v|w r\ | A/|w |
| 04 \ OS- CQ | 8 < | 8 | o | o | 8 < |
| <M X u | O | O | O | ||
| 1 | Th. | < | < | Ύη. | |
| <*> ct | |||||
| 04 OS | X | X | X | X | X |
| < | o 04 | o 04 | X 2 | v | o 04 |
| X u | X u | O o | X o | ||
| «H X | í—4 | ||||
| >, X | o E1 | X | |||
| <3* | cn | a | a | CM | |
| • | m | r* | 00 | σ> | |
| o | CN | CN | CN | CN | CM |
·» ·· » · · f ► · ·· ·· ··
| m tt | CN O u | X | CN O o | CN O U | X |
| Tj· tt | X X < | i | X X < | X X < | X X < |
| X CN X O T m tt | ) X CN 4J ω | ') 2 CN <d 2 | 0 | ) 2 n | < X CN XJ tt |
| Λ^Χ/V X- 03 A CN X o X | zv|w O A | /v|w 8 < | /v|w 8 < | ^x;+ .;i | /|w 8 < CN / \ |
| CN tt | X | X | X | X | u tt |
| < | o CN X CJ | o CN X O | O £N X u | o CN X u | CN O w |
| X | r4 O t (N | X X | >1 tt m | MeO—— | X X |
| • o | O Γ- ΓΟ | i-4 r* co | co Γ* co | ΓΊ Γ- ΓΟ | ^r γ- γο |
·»*>
| ιη X | ÍM Ο υ | CM Ο υ | 2 | 2 | 2 |
| τί· X | Ρ | Ρ | Λ 2 < | Λ 2 < | Λ 2 ( |
| X | |||||
| CM 2 Ο τ | < 2 | < 2 | ( 2 | ( 2 | |
| m X | 4J ω | Φ 2 | Φ 2 | ο | Φ 2 |
| A^ZV 2- 2 | Λζ|νν 8 < | Λζ|νν 8 < | ζν|νν Ο <χ. Ο 2 | Azjw Ο ™ ο °5 | Λζ|\ΛΖ (J 05 |
| CM 2 Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | |
| I | < | < | /UU *c | ||
| m — 2. | |||||
| 04 ο; | ο | ο | ο | ||
| ►τ· ♦-ÍM | ω | 2 | φ 2 | φ S | |
| < | Ο | ||||
| 2 Ο | ο 2 | Ο V) | ο 2 | ο 2 | |
| «Η 2 | h | ||||
| Μ ο ° | ¢0 β | 2 2 | Μ-> C0 C | 3 2 | |
| Ό | ιη Γ* (Ν | V0 Γ* 03 | Π- Γ* 03 | 00 Ο* OQ | σ\ Γ* 03 |
• · · · · · ···
| ΙΛ X | OJ ο Ρ | X | οι ο Ρ | X | X |
| χ: χ | •C | < | ο | < | |
| X | ( | (, | Γ | ||
| X CM X υ 1 m X | υ 1 | < 2 04 4J Μ | ) 2 οι φ 2 | 0 | > C Ί |
| Λ^/V X- CQ Α | Λ/|\ΛΖ 8 < | A/»{w Ρ < | A/Jw 8 < | aa|w 8 < | Az|w 8 *5 |
| ο» X Ρ τ | Α | ||||
| 1 rn —--BL. | |||||
| CM X | X | X | X | »τ* | X |
| < | ο ΓΜ | ο 04 | ο CM | ο ΓΜ | ο CM |
| X ο | X υ | X Ρ | X Ρ | X Ρ | |
| X | b | 9 | |||
| _Γ* | Γ\ ο ο | τ ο | >, X | ||
| - Q, | X | 2 | 03 | ||
| • | ο | r—1 00 | 03 | m | <3· |
| XD | 03 | 03 | 03 | 03 | 03 |
- 90 íf 9 · · * · • · · ·' · 4 • 4 44 44
| ΙΛ tt | CM O o | X | CM O u | X | CM O Cl . |
| o | x: tt | x: tt | o | o | |
| 4T tt | r | < | ( | f | r |
| X 05 tt u I m tt | X 05 u ω | '1 o | ) ň | 0 | < <M Jj Cd |
| A^AZ X- ffl | a/|w 8 < | A/|w 8 < | A/|w 8 < | A/|w 8 < | zv|w O U |
| 05 X u | O | O | O | O | s |
| 1 | rf | ||||
| n tt | |||||
| Ol tt | X | X | X | X | X |
| < | o 05 | O 05 | o 05 | o OJ | v |
| X u | X Cl | O | o | ||
| •H X | f-H | ||||
| > tt 1 CJ | tt 1 m | °\/° | O 1 CJ | 4= X | |
| 4 O | in co CJ | KO co CJ | Γ* 00 CJ | 00 co CN | σ> 00 CJ |
'ί
• · · · ·· · · e e e <5 • · · • · · 9 ·· ···
| in X | CM O u | X | CM O u | CM O O | CM O Cl |
| Q | 0 | Λ X | Λ X | 0 | |
| X | c | Y | < | < | f |
| 1 X | \ | \ | |||
| CM X . u m | í CM 4J | 1 2 u I | 0 | 1 2 u i | < 2 CM 1) |
| X | w | 1 | 1 | ω | |
| Λ^/V | zv|w 0 | Λ/jw | Azjw | Az|\ZV | Λ/|νν |
| X- CO | O | O | O | O | |
| / \ | v | u | O | U | u |
| rf X | z \ | \ 7**|z | \ | \ 7*v | |
| CM | w | /— \ | /—\ | /—\ | |
| c | rf | w | w | w | w |
| m | rf | rf | rf | rf | |
| -Qí | |||||
| CM X | X | X | ►v* | X | X |
| < | X 2 0 | 0 CM | 0 CM | 0 CM | c CM |
| c | c | 0 | X 0 | X u | |
| «—1 X | r-i | rH | |||
| A | X í | X 1 | 1 | 0 1 | |
| X | co | CM | |||
| • Ό | O | CM | PO | ||
| CM | CM | CM | CM | CM |
- Q9 (Γ t- 'te
| in X | X | X | S | X |
| TT X | P | I | © | p |
| , | o | o | ||
| OJ u m X | 2 ? | 2 Q | ΰ | ) 2 04 0) s |
| Λ^Χ/ν X- X | AZ»jw | >v|w | /vjw O U | A/|w O O |
| 04 X o | ||||
| 1 m X | 4 | 4 | ||
| Ol X | X | z | z | X |
| < | o | o | ||
| o | o | O Ol | O Ol | |
| ε | ε | Cl | u | |
| w X | r-4 | |||
| 0 e* | >, X | |||
| X | X | ro | 03 | |
| • XD | LP σ> 03 | KD σ\ 03 | o* cn 03 | 00 03 |
| in OS | ci o u | X |
| PS | ||
| I X | ||
| X _υ | < | ) |
| n PS | 2 ts Φ 2 | 2 r ί |
| A^X/V | A/|w | /v|w |
| X- CD | O | O |
| / \ | O | U |
| A J< | ||
| u | O | O |
| I ro | A | A |
| Qí- | ||
| CM PS | X | X |
| A | O CM | O CM |
| X o | X u | |
| ΓΪ) | ||
| tH | w | |
| X | ] | rH |
| o | o | |
| s | CM | |
| • | o | CO |
| CM | <\] |
RBTR KALENSKY
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELtiMÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova2
Claims (20)
1. Amidy obecného vzorce I a jejich tautomerní a izomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy a rovněž možné fyziologicky snesitelné soli, v nichž mají proměnné následující význam: R1 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, fenyl, naftyl, chinolinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, chinazolyl, chinoxalyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, přičemž kruhy jsou případně ještě substituovány až 3 radikály R6 ,
R2 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený O-Ci-Ce-alky1, C
2-Ce-alkenyl, C2-Ce-alkinyl, Ci-Ce-alkyl-fenyl, C2-Ce-alkenyl-fenyl, C2-Ce-alkinyl-fenyl, OH, Cl, F, Br, J, CF
3, NO2 , NH2 , CN, COOH, COO-Ci-C
4-alkyl, NHCO-C1-C4-alkyl, NHCO-fenyl, CONHR9, NHSO2-C1-C4-alkyl, NHS02-fenyl, >, SO2-C1-C4-alky 1 a S02-fenyl, j R3 představuje NR7R8 nebo kruh jako
R4 značí rozvětvený, nebo nerozvětvený -Ci-C6-alky1, který ještě může nést fenylový, pyridylový, thienylový, cyklohexylový, indolylový, nebo naftylový kruh, který je případně substituován maxiálně dvěma substituenty R8 ,
R5 značí vodík, COOR11 a CO-Z, kde Z značí NR12R13 a
Γ~\
-Ν Ν ν_/ _«Τ
R6 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený C1-C4-alkyl, -O-C1-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CFa, N02 , NH2 , CN, COOH, COO-C1-C4-alkyl, -NHCO-C1-C4-alky1, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Cí—C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SO2-Cí-C4-alkyl a -S02-fenyl,
R7 značí vodík, přímý, nebo rozvětevný Ci-Ce-alkyl, který je případně substituován fenylovým kruhem, který je případně ještě substituován jedním nebo dvěma substituenty R10,
R8 značí vodík, přímý, nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který je případně substituován fenylovým kruhem, který je případně ještě substituován jedním nebo dvěma substituenty R10,
R9 značí vodík, rozvětvěný, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, který ještě případně nese substituent R18, fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, naftyl, chinolinyl, imidazolyl, který ještě případně nese jeden nebo dva substituenty R1 4,
R10 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený C1-C4-alkyl, -O-C1—C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CFa, NOz, NH2, CN, COOH, COO-C1-O4-alkyl, -NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-C1-C4-alkyl, -NHSO2-feny1, -SO2-C1-C4-alky1 a -SO2-fenyl,
R11 značí vodík, přímý, nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který je případně substituován fenylovým kruhem, který je případně ještě substituován jedním nebo dvěma substituentyR10,
R12 značí vodík, rozvětvený a nerozvětvený Ci-Ce-alkyl a
- 96 R1 3 značí vodík, rozvětvený, nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který je případně substituován fenylovým kruhem, který případně ještě nese substituent R10,
R1 4 značí vodík, rozvětvený, nebo nerozvětevný Ci-C6-alkyl, rozvětvený, nebo nerozvětvený O-Ci-Ce-alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, Νθ2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alky1 nebo dva radikály R14 představuje můstek OC(R15)2O,
R15 značí vodík, rozvětvený a nerozvětvený Ci-Cs-alkyl,
R18 značí fenylový, pyridylový, pyrimidylový, pyridazylový, pyrazylový, pyrrolylový, naftylový, chinolinylový a imidazolylový radikál, který ještě případně nese jeden nebo dva substituenty R6,
A značí -(CH2)m~, -(CH2 )m-0-(CH2 )o-, -(CH2)o-S-(CH2 )m-,
-(CH2 )o-S0-(CH2 -(CH2 )o-S02-(CH2 )«,-, -CH = CH-,
-C=C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO- ( CH2 )o — , -{CH2 )«-C0NH-(CH2 )o-, -(CH2 )m-NHS02-CH2 )o-,
-NH-CO-CH = CH-, -(CH2 )m-SO2NH-(CH2)o-, -CH = CH-CONH-,
R1-A dohromady také znamená fa značí fenyl, pyridin, pyrimidin, pyrazin, imidazol a th i a z o1 a značí 1, 2 nebo 3 značí číslo 0, 1 nebo 2 a o značí nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3, nebo 4.
Amidy vzorce I podle nároku 1, kde značí
ín
- 97 x 1.
5. Amidy vzorce I podle nároku 1, kde značí
6. Amidy vzorce I podle nároku 1, kde značí
A -(CHzíra-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, - ( CH2 )o-S-( CH2 )m - ,
-CH=CH~, -C=C-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, »
··
- 98 -(CH2 ) π.-SO2 NH-( CH2 )o~,
B pyridin, nebo fenyl,
R2 vodík,
R5 vodík,
R9 * * vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, který ještě případně nese substituent R16,
R16 fenyl, m, η , o 0 a 1 a x 1 .
7. Amidy vzorce I podle nároku 1, kde značí
A -(CH2)»-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, -(CH2 )o-S-(CH2 )«-,
-CH=CH-, -C^C-, -(CH2)m-CONH-{CH2)o-,
-(CH2 )m-SO2 NH-( CH2 )o-,
B pyridin, nebo fenyl,
R2 vodík,
R5 C0NR12R13,
R9 vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, který ještě případně nese substituent R1 8 ,
R18 fenyl, m,n,oOala x 1.
8. Amidy vzorce I podle nároku 1, kde značí B pyridin, nebo fenyl,
R1 , R2 vodík, R5 vodík,
R9 vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, který ještě případně nese substituent R16,
R18 f enyl, m, η, o 0 a x 1.
9. Amidy vzorce I podle nároku 1, kde značí
B pyridin, nebo fenyl,
R1 , R2 vodí k,
R5 CONR12R13,
9 9 ·· 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 e e 9 9 9 . 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 ··· 99
R9 vodík, rozvětvený, nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl, který ještě případně nese substituent R16,
R17 18 19 f enyl, m, n, o 0 a x 1 .
jako calpainů a cathepsinů, zejména calpainů I a II a catepsinů B a L.
13. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k léčení nemocí , u nichž nastává zvýšená aktivita calpainu.
14. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k léčení neurodegenerativnich nemocí a neuronálních poškození.
15. Použití podle nároku 9 k léčení neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození, které jsou vyvolány ischemií, traumatem nebo rozsáhlým krvácením.
16. Použití podle nároku 10 k léčení mozkové mrtvice a mozkového traumatu po zlomenině lebky.
17. Použití podle nároku 10 k léčení Alzheimerovy nemoci a Huntingtonovy nemoci.
18. Použití podle nároku 10 k léčení epilepsií.
19. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv a léčení poškození srdce po kardiálních ischemiích, poškození ledvin po renalních ischemiích, poškození ·· ·· ·· · β · · · · · · · • · · · · · · • ·· ··· · · ” ·· · · · · ···
- 100 kosterních svalů, distrofií svalů, poškození, která vznikají proliferací buněk hladkých svalů, koronárního vasospasmu, cerebrálního vasospasmu, kataraktu očí a po angioplasti i.
20. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k léčení tumorů a jejich metastází.
21. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k léčení nemocí, u nichž vznikají zvýšené hladiny interleukinu-1.
“
22. Použití amidů podle nároku 1 až 5 k léčení imunologických nemocí jako záněty a reumatická onemocnění.
23. Léčebné přípravky k perorálnímu, parenterálnímu a intraperitonálnímu použití, obsahující v jednotlivé dávce vedle u léčiv obvyklých pomocných látek alespoň jeden amid vzorce I podle nároku 1 až 5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003868A CZ20003868A3 (cs) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Amidy a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003868A CZ20003868A3 (cs) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Amidy a jejich použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003868A3 true CZ20003868A3 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=5472274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003868A CZ20003868A3 (cs) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Amidy a jejich použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003868A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-19 CZ CZ20003868A patent/CZ20003868A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002366811B2 (en) | Pyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use | |
| AU721620B2 (en) | Novel ketobenzamides and their use | |
| JP4621351B2 (ja) | カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド | |
| CA2328438C (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| CZ183399A3 (cs) | Benzamidoaldehydy a jejich použití | |
| SK15062000A3 (sk) | Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie | |
| SK14122000A3 (sk) | Substituované benzamidy, ich príprava a použitie | |
| CA2333008C (en) | New heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| KR20010042836A (ko) | 신규 치환 아미드, 그의 제조 및 그의 용도 | |
| SK56699A3 (en) | Novel heterocyclically substituted benzamides and their use | |
| SK14512000A3 (sk) | Substituované amidy, ich príprava a použitie | |
| WO2004058713A1 (en) | Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions | |
| CZ20003868A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ20003867A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ208499A3 (cs) | Ketobenzamidy a jejich použití | |
| CZ20003844A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ20003891A3 (cs) | Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití | |
| HK1037371A (en) | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect | |
| CZ20003843A3 (cs) | Amidy a jejich použití |