JPS61277670A

JPS61277670A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS61277670A
Application number: JP60121220A
Authority: JP
Inventors: Mineo Tsuruta; 鶴田　峯生; Takanori Oe; 大江　孝範; Kazuyuki Kawasaki; 川崎　和幸; Hiroshi Mikashima; 三ケ島　浩; Hiroshi Yasuda; 寛安田
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1985-06-03
Filing date: 1985-06-03
Publication date: 1986-12-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬上有用なイミダゾ−、ル誘導体ま
たはその医薬上許容しうる塩および／またはその水和物
に関する。

〔従来の技術〕

特開昭５８−１５０５６６号公報には、トロンボキサン
Ａ、の生合成阻害作用、血小板凝集抑制作用および血管
拡張作用などの薬理作用を存し、血栓症、脳卒中、心筋
梗塞、急性心臓死、狭心症′、高血圧、ぜん息、腎炎な
どの予防や治療のためなどに有用な一般式（式中、Ｒｌ　、　Ｒ２は水素または低級アルキル基を
、Ｒ′は水素、ハロゲン原子、低級アルキル基、７＾級
アルコキシ基、ニトロ基またはアミノ基を、Ａは一〇−
、−３−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ−Ｎ−を示す。

Ｚはアリール基、チェニル基、ピリジル基またはフリル
基を示し、これら芳香族（複素）環基は、ハロゲン原子
、低級アルキル基、環式アルキル基、低級アルコキシ基
、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低
級アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１〜３個の
同一または相異なる置換基で置換されていてもよい。）で表わされるイミダゾール誘導体またはその酸付加塩が
記載されている。

この公開特許出願公報に開示されている化合物のうち、
薬理作用が最もすぐれたものは、式で表わされるα−（
２，４，６−ドリメチルフエニル）−２−メチル−５−
（１−イミダゾリル）ベンゼンメタノール（以下、式Ａ
の化合物ともいう）であった（Ｔｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓ
ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ−Ｃ０１０ｇ
Ｖ＋第３６巻（Ｓｕｐｐｌｅ＋ａｅｎｔ）第２２６ペー
ジ（１９８４））　　。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、この式Ａの化合物には肝薬物代謝酵素阻
害作用が認められ、その結果として薬物代謝酵素誘導お
よび肝肥大などの好ましくない作用をもたらすこと、か
つトロンボキサンＡ２生合成阻害作用もさほど強いもの
ではないことが判明し、必ずしも上記各種疾患の予防治
療剤として満足できるものではないことが明らかとなっ
た。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは有効、かつ上記した副作用の少な
い化合物を見出すべく鋭意検討した結果、上記公報には
実施例として具体的に記載されていない化合物がすぐれ
た作用を有し、かつ、副作用が弱いことを見出し、本発
明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、式％式％で表わされる４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−
（１−イミダゾリル）ベンジル］−３．５−ジメチル安
息香酸またはその医薬上許容しうる塩および／またはそ
の水和物に関する。

本発明の式（１）の化合物は、たとえば次の方法により
製造される。

１跋土式で表わされる化合物を還元する方法。

この反応は、適当な溶媒（水、メタノール、エタノール
、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒）中、式（ｎ）で
表わされる化合物を懸濁または溶解させて、水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素錯化合物と、室温付近から
溶媒の沸点付近、より好ましくは室温ないし１００℃で
、１〜２４時間の間で行われる。また、この反応は、適
当な非水系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼンなど）中、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムなどの金属水素錯化合物と、室温付
近から溶媒の沸点付近でマｆｂれる。

−以下余白一で表わされる化合物とを、好ましくは塩基の存在下に反
応させる方法。

反応は適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド、イソアミルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン
など、またはそれらの混合溶媒）中、水素化ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
どの無機塩基およびトリエチルアミンのような有機塩基
の存在下、室温から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜
４８時間で進行する。また、触媒として銅粉、ヨウ化合
物鋼、フッ化第−銅、フン化カリウムなどをよ用いると
反応はより円滑に進行する。

このようにして製造される式（１）で表わされる新規イ
ミダゾール誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの無機酸、およびフマール酸、マレイン酸、マン
デル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機酸と
の酸付加塩あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム、アルミニウムなどの金属との塩、リジ
ンなどのアミノ酸との塩とすることができる。

本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は光学異性体が存
在するが、本発明はこれらの個々異性体およびこれらの
混合物のいずれも包含するものである。ラセミ化合物を
分割することが必要な場合には、分別結晶、種々のクロ
マトグラフィーなどの公知の手段が利用できる。

原料である式（Ｉｆ）および（ＩＩＩ）の化合物は新規
であり、たとえば、２．２°、６°　−トリメチル−５
−ヨード−４゛　　−イソプロピルベンゾフェノンまた
は２，２″、６’−）ジメチル−５−ヨード−４°　−
７セチルベンゾフエノンを酸化することにより得られた
４−（２−メチル−５−ヨードベンゾイル）−３，５−
ジメチル安息香酸に好ましくは塩基、触媒（方法２で用
いたものと同様）の存在下イミダゾールと反応させるこ
とにより式（ＩＩ）の化合物が、また、還元反応に付す
ことにより式（Ｉ［［）の化合物が得られる。

〔作用および発明の効果〕

°式（１）で表わされるイミダゾール誘４体およびその
医薬上許容されうる塩および／またはその水和物は、ト
ロンボキサンＡ２の生合成阻害作用および血小板凝集抑
制作用などの薬理作用を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗
塞、急性心臓死、狭心症、高血圧、ぜん息、腎炎、虚血
性脳循環障害などの予防や治療、さらには癌の転移防止
に有用である。

次に、薬理実験により本発明化合物の作用効果を説明す
る。

実験例１　アラキドン酸代謝に対する作用トロンボキサ
ン・シンテターゼ、シクロオキシゲナーゼおよびプロス
タサイクリン・シンテターゼに対する作用を下記の方法
により試験管内で測定した。

（ａ）トロンボキサン・シンテターゼ阻害作用ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（Ｊ、Ｂｉｏ
ｌ、Ｃｈｅｍ、）第２５２巻５８７１ページ（１９７７
年）に記載の方法に従って、ヒト血小板ミクロソーム（
０，５呵蛋白）を３．４μＨのｌ４Ｃ−アラキドン酸と
５ｍＭ）リプトファンおよび２μ門ヘミンとともに３７
℃で５分間培養してトロンボキサンを生成させる。トロ
ンボキサンＡ２は不安定なため、その安定分解物である
トロンボキサンＢ２を以下の操作で測定した。上記混合
物かＣジエチルエーテルでトロンボキサンＢ２を抽出し
、薄層クロマトを用いて他の反応生成物と分離する。

ラジオクロマトスキャナーを用いてトロンボキサンＢ２
の位置を確認し、その部位のシリカゲルを削り取り、そ
の放射活性を液体シンチレーシランカウンターを用いて
測定する。

試験化合物のトロンボキサン・シンテターゼ阻害能は試
験化合物の存在下と非存在下でのトロンボキサン生成量
を比較することにより測定する。

（ｂ）シクロオキシゲナーゼ阻害作用プロシイーデインダス・オブ・ナショナル・アカデミイ
・オプ・サイエンシイズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　、　ＵＳＡ）第７１巻３６４５ペ
ージ（１９７４年）に記載の方法に従って、ウシ精嚢腺
ミクロソーム（１■蛋白）を１０４．３μ門の１４ｃｍ
アラキドン酸と５ｍＭトリプトファン、３μＮヘミンお
よび１１グルタチオン存在下で２５℃、１０分間培養し
てプロスタグランジンＥ２を生成させる。

上記（ａ）と同様の操作を用いて、プロスタグランジン
Ｅｔを分離測定する。・試験化合物のシクロオキシゲナーゼ阻害能は、試験化合
物の存在下と非存在下でのプロスタグランジンＥ２生成
量を比較することにより測定する。

（Ｃ）プロスタサイクリン・シンテターゼ阻害作用バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、）第３３巻２７０７ページ（１９８４
年）に記載の方法に従って、ラット大動脈リング（１０
■）を１．９　μｈのＩ４０−アラキドン酸とともに３
７℃で２０分間培養し、プロスタサイクリンを生成させ
る。プロスタサイクリンは不安定なため、その安定分解
物である６−ケドブロスタグランジンＰＩαを上記（ａ
）と同様の操作により分離測定した。

試験化合物のプロスタサイクリン・シンテターゼ阻害能
は試験化合物の存在下と非存在下での６−ケドプロスタ
グランジンＦ１αの生成量を比較することにより測定す
る。

実験例２　肝薬物代謝酵素に対する作用（アミノピリン
Ｎ−説メチル化活性阻害作用）肝ミクロソーム標品０．５ｍｌを下記の組成の反応液４
．５ｍｌに加え、３７℃振とう水浴中で反応を行なった
。

組成ニドリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）　　２５０μｍ
ｏｌｅｓ塩化マグネシウム　　　　　　２５μｍｏｌｅ
ｓアミノピリン　　　　　　　　１５μｍｏｌｅｓＮ　
Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ１，６５μｍｏｌｅｓイソクエン酸ナト
リウム　　　４０μｎａｏ　ｌｅｓイソクエン酸脱酸素
水素酵素２００μｇ試験化合物５分後に反応液２ｍｌをとり、ただちに１０％トリクロ
ル酢酸ｌｌｌ１１を加えて反応をとめた。変性蛋白を遠
心分離したのち、上清２ｍｌについてホルムアルデヒド
量をバイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｊ、）第５５巻４１６ページ（１９５３年）に記載の方
法に従って測定した。試験化合物のアミノピリンＮ−説
メチル化活性阻害能は試験化合物の存在下と非存在下で
のホルムアルデヒド生成量を比較することにより測定す
る。

結果を第１表にまとめる。なお、試験化合物は、次の通
りである。

本発明化合物：４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５
−（１−イミダゾリル）ベンジル）　−３，５−ジメチ
ル安息香酸比較化合物Ａ：α−（２，４，６−）ＩＪメチルフェニ
ル）−２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベンゼン
メタノール（式Ａの化合物）比較化合物Ｂ：３−（α−
ヒドロキシ−３−（１−イミダゾリル）ベンジル）安息
香酸−以下余白一十塁日Ｂ／７１１７１／Ａ物２千匹Ｊ衣シ１　プ田１ハ
ス横１へ　　２柄本発明化合物はヒト血小板ミクロゾー
ムのアラキドン酸からトロンボキサンＢ２生成を抑制し
、その５０％阻害モル濃度は２．３Ｘ１０−”Ｍで、比
較化合物Ａ（５０％阻害モル濃度＝　１．２　ＸＩＯ−
ｈＭ）より約５０倍強力であった。

この比較化合物Ａには好ましくない作用として薬物代謝
酵素の阻害作用が認められており、その活性は肝ミクロ
ソームによるアミノピリンＮ−説メチル化活性に対する
阻害作用として測定すると５０％阻害モル濃度は３．４
Ｘ１０−’Ｍであった。

一方、本発明化合物の５０％阻害モル濃度は７．０ＸＩ
Ｏ”’Ｍと弱く、比較化合物Ａの約１１５０の活性であ
った。

試験化合物の安全性の指標の一つとして、アミノピリン
Ｎ−説メチル化活性阻害能に対するトロンボキサン・シ
ンテターゼ阻害能の比率を第１表に示した。比較化合物
Ａの比率は２，８であるのに対し、本発明化合物の比率
は３０４３．５で約１０００倍以上の安全性が認められ
た。

自身または薬理上許容される適宜の担体、賦形剤、希釈
剤などと混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル荊、注射
剤などの形態で経口的または非経口的に投与する事がで
きる。投与量は対象疾患、症状によって変動し得るが、
人間の体重１　ｋｉｒ当り、０．０１〜５０■／日の範
囲が好ましい。

〔実　施　例〕

以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに詳細
に述べるが、何らこれらに限定されるものではない。

参考例１４−（２−メチル−５−ヨードベンゾイル）−３，５−
ジメチル安息香酸は２．　２’　、　　６’　　−トリ
メチル−５−ヨード−４′　−イソプロピルベンゾフェ
ノンを硝酸、過マンガン酸カリウム、重クロム酸カリウ
ムなどで酸化するか、または２．２゜６”　−トリメチ
ル−５−ヨード−４°　−アセチルベンゾフェノンの酸
化により容易に得ることがでさる。

これを水素化ホウ素ナトリウムなど金属水素錯化合物で
還元を行なうと、相当するアルコール体である４−（α
−ヒドロキシ−２−メチル−５＝ヨードベンジル）−３
，５−ジメチル安息香酸が得られる。

参考例２４−（２−メチル−５−ヨードベンゾイル）＝３．５−
ジメチル安息香酸５３．７　ｇ、イミダゾール１３．９
　ｇ　、炭酸カリウム３８ｇおよびジメチルホルムアミ
ド２１５ｎ＋１からなる懸濁液に、フッ化カリウム１．
１ｇおよび銅粉１．１ｇを加え、１３５°Ｃで２４時間
攪拌下に反応を行なう。終了後、冷却し水゛４３０ｍ１
を加え、さらに硫化ナトリウム・３水和物１．２ｇを加
えて３０分間攪拌を続ける。

沈澱する硫化銅をセライトを用いて、減圧濾去し、濾液
を濃塩酸にてｐＨを４に調整し、析出する結晶を濾取し
、水洗後乾燥する。これをジメチルホルムアミドから再
結晶を行なうと、白色結晶として４−（２〜メチル−５
−（１−イミダゾリル）ベンゾイル）−３，５−ジメチ
ル安息香酸がほとんど定量的収率で得られる。融点２５
２〜２５５℃。

実施例１４−〔２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベンゾイ
ル）−３，５−ジメチル安息香酸１６．２ｇおよび水酸
化ナトリウム２．１ｇを水１１３ｍ１に溶解し、これに
水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇを加え、７０〜７５℃
で３時間攪拌下に反応を行なう。反応終了後、温い内に
少量の不溶物を濾去し濾液を８０〜９０℃で攪拌下に濃
塩酸にてｐＨを４に調整し析出する結晶を減圧濾取し、
水洗を十分に行なう。乾燥後、ジメチルホルムアミド１
６０１Ｉｌｌから再結晶を行なうと、白色針状晶として
４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダ
ゾリル）〕ベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香ｅｌ
ｌ　１４．　Ｏｇが得られる。融点３１．０〜３１２℃
（分解）。

実施例２４−（α−ヒドロキシ−２−メチル−５−ヨードベンジ
ル）−３，５−ジメチル安息香酸１９．８　ｇ、イミダ
ゾール５．１ｇ、炭酸カリウム１３．８ｇおよびジメチ
ルホルムアミド１２０　ｍｌからなる懸濁液に、フッ化
カリウム０．４ｇおよび銅粉０．４ｇを加え、１３５〜
１４０℃で３０時間攪拌下に反応を行なう。終了後、冷
却し水２４０ｍ１を加え、さらに硫化ナトリウム・３水
和物００４５ｇを加えて、３０分間攪拌を続ける。沈澱
する硫化銅をセライトを用いて減圧濾去し、濾液を加熱
攪拌下に濃塩酸にてｐＨを４に調整し、析出する結晶を
濾取し、水洗後、乾燥する。これをジメチルホルムアミ
ドから再結晶を行なうと、白色針状晶として４−〔α−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダゾリル）ベ
ンジル）−３，５−ジメチル安息香酸が高収率で得られ
る。融点３０９〜３１１℃（分解）。

実施例３水酸化ナトリウム９．８ｇをエタノール７５０ｍ１に加
熱溶解させる。少量の不溶物を濾去し、濾液に４−〔α
−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダゾリル）
ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸７５ｇを加え、
７０℃にて３０分間攪拌を行なう。放冷後、析出する結
晶を減圧濾取し、エタノールで良く洗う。６０〜７０℃
で２〜３時間乾燥後、室温にて２〜３日放置すると、上
記カルボン酸のナトリウム塩・２水和物が白色結晶とし
て得られる。融点２７１〜２８５℃。

元素分析値Ｃ（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％）計算値　　６０．７５　６．１’２　７．０９分析値　
　６０．９８　５．９７　７．２４実施例４４−〔α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−イミダ
ゾリル）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸２０ｇ
を水２００ｍ１に懸濁させ、攪拌下に濃硫酸８．７ｇと
水３０ｍ　ｌよりなる溶液を加え、加熱溶解する。濾過
した後、濾液をゆっくり放冷し、析出する結晶を減圧濾
取し、希硫酸で、次いでア七トンで洗滌し７０℃で２時
間乾燥後、室温にて２〜３日放置すると、白色針状晶と
して上記カルボン酸の１／２硫酸塩・１水和物２３ｇが
得られる。融点２４９〜２５１℃（分解）元素分析値Ｃ（％）　Ｈ（％）Ｎ（％）計算値　５９．５４　５．７５　６．９４分析値　５９
．３３　５．７７　６．９１同様にして以下の化合物が
得られる。

＋５）４−（α〜ヒドロキシー２−メチルー５−（１−
イミダゾリル）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸
・メタンスルホン酸塩、融点２５０〜２５２℃（分解）（６１４−（α−ヒドロキシ−゛２−メチルー５−（１
−イミダゾリル）ベンジル）−３，５−ジメチル安息香
酸・塩酸塩、融点２８２〜２８３℃（分解）（７１４−（α−ヒドロキシ−２−メチル−５−（ｌ−
イミダゾリル）ペンシル）−３，５−ジメチル安息香酸
・リジン塩・１／２水和物、融点１６８〜１７１℃ 製剤処方例　フィルムコート錠（ｉ）基錠実施例３の化合物　　　　　　　５０゜０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　３５，０トウモロコシデンプン
　　　　　２０．５微結晶セルロース　　　　　　　１
０．０タルク　　　　　　　　　　　　　４．０ステア
リン酸マグネシウム　　　　０．５（ｉｉ　）コーティ
ング剤ヒドロキシプロピルメチルセルロース４．５５躍ポリエチレングリコール　　　　００４５直径７ｆｉの
杵を用いて基錠を製し、コーティング剤を用いてフィル
ムコート錠とする。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾール誘導体またはその医薬上許容
しうる塩および／またはその水和物。