KR850000760B1 - 인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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화이자 리미티드
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Abstract

내용 없음.

Description

인돌 유도체의 제조방법
본 발명은 트롬복산 신테타제 효소의 작용을 선택적으로 억제할 수 있는 인돌 유도체 특히 다음 일반식(I)의 3-(1-이미다졸릴 알킬)인돌 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부 가염 및 이들의 생물학적 전구체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 수소 또는 C1-C4저급알킬이고 ;
R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로 알킬, 또는 C1-C4저급알킬, C1-C4저급 알콕시, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의 치환된 페닐그룹이며;
R3는 수소, C1-C4저급알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 디(C1-C4저급알킬)아미노, 불소, 염소 또는 브롬이고 ;
X는 -(CH2)n-(여기에서 n은 1내지 3의 정수이다),
Figure kpo00002
Y는 CO2R4, CONHR5, CON(C1-C4저급알킬)2, CN, 5-테트라졸릴,
CONHCOR6, CONHCN 또는 CONHSO2R6이거나, X가 -(CH2)n-
(여기에서 n는 2 또는 3이다)일 경우, Y는 NH2, NHCOR6, NHCO2(C1-C4저급 알킬), NHCONHR5, NHSO2R6, OH 또는 그룹
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
이고;
R4는 수소 또는 C1-C4저급알킬이며;
R5는 수소, C1-C4저급알킬, C3-C6사이클로알킬, 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
R6는 C1-C4저급알킬, C3-C6사이클로알킬, 피리딜, 또는 C1-C4저급알킬, C1-C4저급알콕시,불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의 치환된 페닐그룹이다.
본 발명의 화합물은 프로스타사이클린 신테타제 또는 사이클로-옥시게나제 효소의 작용을 현저히 억제하지 않으면서 트롬복산 신테타제 효소의 작용만을 선택적으로 억제할 수 있다. 그러므로 본 발명의 화합물은, 예를들면, 혈전증, 허혈성 심장질환, 뇌일혈, 일시적인 허혈성 발작, 편두통 및 당뇨병의 혈관계 합병증의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에서는 또한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용하는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물의 유효량을 동물에 투여함을 특징으로 하여 사람을 포함하여 동물에 있어서 프로스타 사이클린 신테타제 또는 사이클로옥시게나제 효소의 작용을 현저히 억제하지 않으면서 트롬복산 신테타제효소의 작용을 억제하는 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 사람을 포함하여 동물의 치료에 사용되는 프로스타사이클린 신테타제나 사이클로 옥시게나제 효소의 작용은 현저히 억제하지 않으면서 트롬복산 신테라제 효소의 작용을 억제하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물도 제공한다.
본 발명에서는 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체도 포함된다. 일반식(I)화합물의 "약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체"는 일반식(I)의 화합물과 다른 구조식을 가지나, 동물 또는 사람에 투여할 경우 환자체내에서 일반식(I)의 화합물로 전화되는 화합물을 의미한다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산염, 브롬산염, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 석시네이트 및 파라-톨루엔설포네이트염과 같이 약제학적으로 허용되는 음이온을 가진 산에 의해 형성된 염이다.
3개 이상의 탄소원자를 갖는 알킬 및 알콕시 그룹 및 4개의 탄소원자를 갖는 알카노일 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소이며, R3가 수소 또는 브롬이고 R2가 수소, 이소프로필 또는 사이클로프로필인 화합물이며, 특히 바람직한 화합물은 R1, R2및 R3가 각각 수소인 화합물이다. 화합물들중 바람직한 그룹에 있어서 X는 -(CH2)n-, 특히는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이다. 더욱 바람직한 것은 X가 벤질그룹 특히 4-치환된 벤질그룹이다.
바람직한 Y그룹은 CO2H, CO2CH2CH3, CONH2, CONHC6H5, NHCOC6H5, NHSO2C6H5, NHCONHCH3, NHCONHC6H5및 테트라졸일이며 CO2H 및 CONH2가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 개별 화합물들은 다음과 같다.
5-브로모-1-카복시에틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌,
1-카복시에틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌,
1-카복시에틸-2-사이클로프로필-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌,
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌,
1-카복시메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌,
1-카바모일에틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌, 및
1-(4-카바모일벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌.
본 발명의 화합물들은 다음(1) 내지 (6)의 몇가지 다른 방법으로 제조될 수 있다.
(1) R1, R2, R3, X 및 Y가 전술한 바와 같은 상기 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물을 강염기와 반응시키고 생성된 음이온을 다음 일반식(III)의 알킬화제와 반응시킨후 임의로 화학적 전환 반응을 사용해서 일반식(I)의 화합물을 수득하고 임의로 R3가 C1-C4저급 알콕시그룹인 일반식(I)의 화합물을 BBr3와 반응시켜서 R3가 하이드록실인 화합물을 수득하여 임의로 그 생성물의 약제학적으로 허용되는 염을 형성함을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
Hal-X-Y (III)
상기식에서 R1, R2및 R3은 전술된 바와 같고, 이때 R3는 하이드록실일 수는 없으며, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고, X는 전술한 바와 같으며, Y는 CO2R4(R4는 C1-C4저급알킬이다), CONHR5(R5는 C1-C4저급알킬 또는 페닐이다), CON(C1-C4저급알킬)2, CN이거나 X가 -(CH2)n이고 n이 2 또는 3일때는 NHCOR6(R6는 C1-C4저급알킬 또는 페닐이다)이다.
화합물(II)로부터 음이온을 형성시키는데 적절한 염기는 나트륨 아마이드 또는 알카리금속 하아드라이드이며 ; 나트륨 하이드라이드가 바람직한 염기이다. Hal이 브롬인 일반식(III)의 브로마이드는 바람직한 알킬화제이다. 적절한 알킬화제의 예는 브로모 알카노산의 에스테르(예 : 에틸 브로모 아세테이트), 알파-할로 톨로엔 유도체(예 : 알파-브로모톨루니트릴 및 에틸알파-브로모 톨루 에이트) 및 할로알카노일 아닐린유도체(예 : 3-클로로프로피온아닐리드)이다.
대표적인 방법에서는, 적절한 일반식(II)의 화합물을 적절한 용매(예 : 무수 디메틸 포름 아미드)에 용해시키고 나트륨 하이드 라이드를 조심스럽게 가한다. 음이온 형성이 완결된 뒤 적절한 알킬화제를 가하고 생성되는 용액을 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응혼합물을 물에 붓고 이를 적절한 용매(예 : 에틸아세테이트)로 추출하여 유기층을 물로 세척해서 건조시키고 증발시켜서 목적하는 생성물로 수득할 수 있으며, 필요한 경우 재결정화 또는 크로마토그라피에 의해 추가 정제할 수도 있다.
일반식(II)의 출발물질의 제조는 1979년 9월 5일 공고된 유럽특허원 제00039.1호의 명세서에 기술되어 있다.
(2) X가 -(CH2)2-이고 Y가 CN인 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 염기 존재하에 아크릴로 니트릴과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 일반식(II)의 화합물 및 아크릴토니트릴을 적당한 용매(예 : 디옥산)중에 용해시켜 수행한다. 다음에 강유기염기(예 : 벤질트리메틸암모늄하이드록사이드)를 가하고 생성되는 용액을 예를들면 50 내지 60°로 1시간정도 가온시킨다. 생성물로 분리하고 필요한 경우 전술한 바와 같이 추가 정제한다.
(3) R1, R2, R3및 X가 전술된 바와 같고(단 R3는 하이드록실일 수 없다), Y가 CO2R4(여기에서 R4는 C1-C4저급알킬이다), CONHR5, CON(C1-C4저급알킬)2, CN이거나 X가 -(CH2)n-이고, n이 2 또는 3일때는, Y가 NHCOR6, NHCO2(C1-C4저급알킬), NHCONHR5또는 NHSO2R6(여기에서 R5및 R6는 각각 C1-C4저급알킬 또는 페닐이다)인 일반식(I)의 화합물은 또한 다음 일반식(IV)의 화합물을 이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2, R3, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고 Z는 우수한 이탈그룹이다.
적당한 이탈그룹 Z로는 -N+(C1-C4저급알킬)3, -Cl, -Br, 및 OSO2(C1-C4저급알킬, 페닐, 톨일 또는 파라-메톡시페닐) 그룹이 있다. Z는 바람직하게는 -N+(CH3)3그룹이다.
전형적인 방법에서, 일반식(IV)의 화합물 및 이미다졸을 적절한 용매(예 : 에탄올) 중에서 6시간동안 함께 환류시킨다. 그 후 용액을 증발시키고 필요한 경우 크로마토그라피 및/또는 결정화에 의해 생성물을 정제한다.
일반식(IV)의 출발물질은 다음 일반식(V)의 화합물에 상기 (1) 또는 (2)에서 기술된 방법에 따라 그룹-X-Y를 먼저 도입시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00007
상기식에서 R2및 R3는 전술된 바와 같고 R3는 하이드록실일수는 없다.
기타의 방법들이 사용될 수도 있는데, 예를 들면 -X-Y가 -(CH2)3CO2R4인 치환체의 도입은 200℃에서 감마-부 티로락톤과 반응시키고(참조 : Annalen, 1955,596, 158), 이어서 R4가 C1-C4저급알킬 그룹인 경우에는 에스테르화하여 수행할 수 있다.
3위치에 이미다졸릴알킬 치환체를, 이미 언급된 유럽 특허원 제0003901호에 기술된 일반적인 방법에 따라 디저급알킬아민 예를 들면 디메틸아민 존재하에, 알데히드 R1CHO와 만니히(Mannich) 반응시킨 뒤 예를들면 메틸 요오다이드로 4급화시킴으로써 도입시켜 Z가 -N+(CH3)3인 일반식(IV)의 화합물을 수득한다. 일반식(V)의 화합물은 공지의 화합물이거나 유사한 방법에 따라 제조된다.
(4) X가 그룹 -(CH2)n-(여기에서 n은 2 또는 3이다)이고 Y가 아미노그룹인 화합물들은 상기 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물(단 R3는하이드록실이 아님)을 다음 일반식(VI)의 화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서 Q는 이탈그룹, 예를들면 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, OSO2(저급알킬, 페틸, 톨릴 또는 파라메톡시페닐)이다.
요오다이드 또는 메탄설포닐은 바람직한 이탈그룹이다.
반응은 처음에 전술한 바와 같은 나트륨 하이드라이드와 반으시켜 일반식(II)의 화합물의 음이온을 형성시킨 뒤, 일반식(VI)의 화합물을 가하여 수행한다. 이 반응은 요오드화 나트륨을 가하면 촉진될 수 있으며 일반적으로 실온에서 24시간이내에 완결된다. 그 후 생성물은 용매를 제거시켜 분리하고 필요한 경우 프탈로일그룹 제거전에 정제해서 유리아민을 수득할 수 있다. 프탈로일 그룹은, 이 그룹의 표준제거 방식을 사용해서, 예를 들면, 프탈로일-보호된 생성물의 용액을 에탄올 중에서 수시간동안 환류하에 하이드라진 하이드레이트와 가열시킴으로써 제거할 수 있으며 그 후 유리아민은 통상의 방법에 따라 분리 정제한다.
(5) R3가 하이드록실 그룹인 일반식(I)의 화합물은 R3가 C1-C4저급알콕시그룹인 상응하는 화합물로 부터 보론트리브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다. 이 반응은 통상의 방법으로, 예를 들면 불활성 유기용매(예 : 디클로로메탄)중의 알콕시-인돌의 용액 또는 현탁액에 과량의 보론 트리브로마이드를 가함으로써 수행된다. 실온에서 수시간후 메탄올을 가하여 과량의 반응시약을 제거시킨 후 전술한 통상의 방법에 의해 하이드록시-치환된 생성물을 분리하고 정제한다.
(6) 특정한 Y그룹은 화학적 전환반응으로 수득할 수 있으며 이러한 가능성은 본 분야의 전문가들에게 잘 알려져 있다. 따라서 예를들면 Y가 카복실그룹인 일반식 (I)의 화합물은 Y가 CO2R4이고, R4가 저급 알킬그룹인 상응하는 에스 테르를 가수분해해서 수득할 수 있다. 산은 여러 가지 유도체로 전환될 수 있는데 예를들면, 산클로라이드 또는 이미다졸리드를 형성한 뒤 암모니아와 반응시켜서 Y가 CONH2인 아마이드를 수득한다. 유사하게 산 클로라이드 또는 이미다졸리드를 C1-C4저급알킬아민과 반응시키면 Y가 CONHR5이고, R5가 C1-C4저급알킬그룹인 화합물이 수득되거나 디-저급 알킬 아민과 반응시키면 Y가 CON(C1-C4저급알킬)2인 화합물이 수득되거나 사이클로알킬아민, 아닐린 또는 헤테로사이클릭아민과 반응시키면 Y가 CONHR5이고 R5가 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹인 화합물이 수득된다.
Y가 CONH2인 아마이드로 Y가 시아노그룹인 일반식(I)의 화합물을 예를들면 X가 (CH2)n인 알킬니트릴인 경우는 냉동염산을 사용하거나 X가
Figure kpo00009
인 아릴니트릴인 경우는 알카리성 과산화수소를 사용하여 가수분해해서 제조할 수 있다. 니트릴의 보다 격렬한 알카리성 가수분해는 Y가 카복실그룹인 상응하는 산을 수득하는데 사용되거나, 또한 5-테트라졸릴 환은 니트릴을 아자이드(예 : 나트륨아자이드)와 반응시켜 형성할 수도 있다.
Y가 그룹 CONHCOR6, CONHSO2R6또는 CONHCN인 화합물은 상응하는 산이미다졸리드를 적절한 카복스아미드, 설폰아미드 또는 시아나미드로 100 내지 150℃ 사이의 온도에서 처리하여 수득할 수 있다. Y가 그룹 CONHSO2R6또는 NHCN인 화합물의 경우에, 생성물은 종종 선택적 하이드록시 이미노 호변이성체 형태로 분리된다.
유사하게 Y가 아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물을 C2-C5저급알카노일 클로라이드, C4-C7사이클로아카노일 클로라이드, 아로일 클로라이드, 피콜로일 클로라이드 또는 C1-C4저급알킬로 아실화하거나 아릴설포닐 클로라이드로 설포닐화하면 Y가 NHCOR6또는 NHSO2R6이고 R6가 상기 정의한 바와 같은 상응하는 화합물이 수득된다. 또한 Y가 아미노그룹인 일반식(I)의 화합물을 C2-C5저급알카노일, C4-C7사이클로알카노일, 아로일 또는 피클로일 이미다졸리드(적절한 산을 N,N-카보닐 디이미다졸과 반응시켜 유도됨)로 아실화하면 Y가 NHCOR6이고 R6는 전술된 바와 같은 상응하는 화합물이 수득된다. 다시 아민을 칼륨이소시아네이트 또는 C1-C4저급알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 이소시아네이트와 반응시킨면 Y가 NHCONHR5인 화합물이 수득된다. 후자의 화합물은 아민을 N,N'-카보닐디이다졸 및 암모니아 또는 적절한 아민으로 연속처리함으로써 제조될 수도 있다. 아민을 저급알킬 클로로포르메이트와 반응시키면 Y가 NHCO2(C1-C4저급알킬)인 화합물이 수득된다.
Y가 시아노구아니딘 또는 아릴설포닐 구아니딘그룹인 화합물은 Y가 아미노그룹인 일반식(I)의 화합물을 구조식 (CH3S)2C=NCN 또는 (CH3S)2C=NSO2Ph의 디알킬아미노디티오카보네이트 유도체로 연속처리한 뒤 일반식 R4NH2의 화합물을 첨가함으로써 제조할 수 있다.
Y가 NHCOR6이고 R6가 저급알킬 또는 페닐인 화합물의 가수분해는 역으로 사용하여 Y가 NH2인 화합물을 제조할 수 있다.
Y가 테트라졸릴인 화합물은 시아노 유도체로부터 나트륨 아자이드 및 암모늄 클로라이드와 반응시켜 제조한다.
X가 (CH2)n이고 n이 2 또는 3이며 Y가 OH인 일반식(I)의 화합물은 n이 1또는 2이고 Y가 CO2R4이며 R4가 저급 알킬인 상응하는 화합물을 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 수득할 수 있다.
모든 이 반응들은 완전히 통상적이며 수행방법 및 조건은 기타의 가능성 및 변형과 함께 본 분야의 전문가들에게 공지되어 있다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부 가염은 통상의 방법에 의해, 예를들면 유리 염기를 적절한 용매(예 : 에탄올)중에서 1당량의 목적하는 산을 적절한 용매(예 : 에테르)에 용해시킨 용액과 반응시켜 제조할 수 있다. 염은 일반적으로 용액으로 부터 침전되거나 용매를 증발시켜 회수한다.
본 발명의 화합물이 비대칭 탄소원자를 함유할 때 본 발명은 라세미혼합물 및 분리된 D- 및 L-광학활성 이성체 형태를 포함한다. 그러한 형태는 통상의 방법, 예를들면 적절한 광학 활성산(예 : 타타르산)으로 염을 분별 결정함으로써 수득할 수 있어야 한다.
일반식(I)의 화합물은 프로스타 사이클린 신 테타제 또는 사이클로 옥시게나제 효소의 작용에 현저하게 염향을 미치지 않으면서 트롬복산 신테타제 효소의 작용을 선택적으로 억제한다. 따라서, 본발명의 화합물은 프로스타사이클린/트롬복산 A2의 불균형에 의해 발생되는 여러 가지 임상 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 임상 상태로 말미암아 혈전증, 허혈성 심장질환, 뇌일혈, 일시적허혈성 발작, 편두통 및 당뇨병의 혈관계 합병증이 발생할 수 있다.
대부분의 조직에서 아라키돈산 대사의 주된 산물은 트롬복산 A2(TXA2)나 프로스타사이클린(PGI2)의 두가지 불안정한 물질중의 하나라는 연구 결과가 정립되었다(참조 : Proc. Nat. Acad. Sc ; U.S.A.,1975, 72, 2994, Nature 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). 대부분의 경우에, 프로스타글란딘 PGE2, PGF2및 PGD2는 이 생체내 합성경로에서 비교적 소량인 부산물이다. 트롬복산 A2와 프로스타사이클린의 발견은 혈관의 항상성에 대한 우리의 이해를 매우 쉽게 하였으며 예를 들어 프로스타사이클린은 강력한 혈관이완제 및 혈소판 응고 억제제이며, 이 후자의 관점에 있어서 이제까지 발견된 것중 가장 강력한 내인성 물질이다. 프로스타사이클린 신테타제효소는 혈관계의 내층막에 있으며 혈관벽과 접촉함으로써 혈소판에 의해 유리되는 엔도퍼옥사이드에 의해 공급된다. 이렇게 생성된 프로스타사이클린은 혈관벽에 혈소판의 침적을 방지하는데 중요하다(참조 : Prostaglandins 1976, 12, 685, Science,1976, 17, Nature, 1978, 273, 765).
트롬복산 A2는 예를들어 혈액의 혈소판에 위치한 트롬복산 신테타제 효소에 의해 합성된다. 트롬복산 A2는 강력한 혈관수축제 및 프로-응고물질이다. 이와 같이 그의 작용은 프로스타사이클린 작용에 직접 반대된다. 만약 어떤 이유에서 혈관계에 의한 프로스타사이클린 형성이 감소된다면 혈소판에 의해 생성되는 엔도퍼옥사이드는 혈관벽에 접촉하여 트롬보옥산으로 전환되나 프로스타 사이클린으로는 효과적으로 전환되는지 않는다(참조 : Lancet, 1977, 18 ; 프로스타글란딘, 1978, 13, 3). 트롬보옥산이 우세하도록 프로스타 사이클린/트롬보옥산의 균형이 깨지게 되면 혈소판 응고, 즉 혈관경련이 초래되고(참조 : Lancet, 19877, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 41, 787), 아테로트롬보시스에 대한 감수성이 증가될 수 있다(참조 : Lancet(i) 1977, 1216). 또한 실험적인 동맥경화증에서 프로스타사이클린의 분비는 억제되고 트롬복산 A2생성은 촉진된다는 것도 알려졌다(참조 : Prostaglandins, 1977, 14, 1025 및 1035). 그러므로 트롬보옥산 A2는 여러가지의 안지나(angina), 심근경색증, 급성심장 질환사망 및 쇼크를 일으키는 물질로 생각되어 왔다(참조 : Thromb Haemostasis, 1977, 38, 132). 토끼에 관한 연구에서는 새로 제조된 트롬복산 A를 동물심장에 직접 주입했을때 이런 상태에 대한 전형적인 ECG변화가 나타났음을 보여준다(참조 : Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch and J. Fried, Academic Press 1977 page 189). 이 기법은 관상동맥질환 환자의 심장발작에 대한 유일한 동물유형을 보여주며 트롬보옥산 A2의 효과를 억제해 주는 이 화합물의 투여는 트롬보옥산 A2주사결과 나타나는 불리한 결과로 부터 토끼를 보호하는 것을 보여주기 위해 이용되어 왔다. PGI2/TXA2의 불균형이 영향을 미치는 인자로 생각되는 또하나의 분야는 편두통분야이다. 편두통은 내부와 외부의 뇌혈류의 변화, 특히 두통전에는 뇌혈류가 감소되고 이어서 두통중에는 양 혈과부위에서의 이완과 관련이 있다.
두통이 일어나기 전에, 5-하이드록시트립트아민의 혈중농도는 상승되며 이것은 즉 생체내에서 응고가 일어나고 혈소판으로부터 아민이 유리되는 것을 의미한다. 편두통 환자 혈약중의 혈소판은 정상인의 것보다 더욱 응고가 잘 되는 경향이 있는 것으로 알려져 있다(참조 : J.Clin. Pathol., 1971, 24, 250 ; J. Headache, 1977, 17, 101). 더우기, 비정상적인 혈소판의 기능은 편두통을 일으키는 주요 인자일뿐 아니라 실제로 그의 주된 원인이라고 가정되어 왔다(참조 : Lancet(i), 1978, 501). 이와같이 트롬복산 형성을 억제하기 위하여 선택적으로 혈소판 기능을 변형시키는 약물은 편두통 치료에 상당히 유익할 수 있다.
당뇨병환자에서도 혈소판 기능이 비정상인 것으로 보고되었다(참조 : Metabolism, 1979, 28, 394 ; Lancet, 1978(i) 235). 당뇨병환자는 특히 모세혈관 합병증, 동맥경화증 및 혈전증에 감수성이 큰 것으로 공지되어 있고 혈소판과 반응성은 이러한 혈관내층장애의 원인으로 생각되었다. 당뇨병성 혈소판은 TXB2및 말론디알데히드의 양을 상승시켜 준다(참조 : Symposium "Diabets and Thrombosis-Implications for the therapy", Leeds, U.K. April 1979). 또한 실험적으로 당뇨병을 일으킨 쥐에서 혈과중의 프로스타 사이클린 생성이 감소되고 혈소판으로부터의 TXA2합성은 상승된 것으로 나타났다(참조 : 제4차 국제프로스타글란딘 학술회의, Washington D.C., May 1979). 그러므로 프로스타 사이클린 및 TXA2사이의 불균형은 당뇨병의 모세혈관 합병증의 원인으로 생각된다. 그러므로 TXA2-신테타아제 억제제는 이러한 혈관합병증을 막는데 입상학상 유용하다는 것을 알 수 있다.
아스피린 및 대부분의 다른 비스테로이드성 함염증제는 사이클로옥시게나제 효소를 억제한다. 이 물질의 효과는 PGG2/H2엔도퍼옥사이드의 생성을 막는 것이고 이렇게 하므로서 프로스타사이클린 및 트롬복산 A2농도를 감소시키는데 있다. 아스피린 및 그 유사약물은 뇌일혈이나 심장발작 방지용으로 임상적으로 평가된다(참조 : New England and J. Med., 1978, 299, 53, B.M.J., 1978,1188, Stroke, 1977, 8, 301).
이러한 약물로 고무적 결과를 얻기는 했지만 프로스타사이클린의 생합성을 감소시키지는 않으면서 트롬복산 A2형성을 유의적으로 억제시키는 화합물은 이러한 임상적 상태에 더욱 가치가 있을 수 있다(참조 : Lancet(ii), 1978, 780). 트롬복산신테타제효소, 프로스타사이클린 신테타아제효소 및 사이클로옥시게나제효소에 대한 일반식(I)화합물의 효과는 다음과 같은 시험관내 효소효력검정에 의해 측정되었다.
1. 사이클로옥시게나제
수양저정낭 마이크로좀(참조 : Biochemistry, 1971, 10, 2372)을 아라키돈산(100μM : 1분 : 22℃)으로 배양하여 PGH2를 생성시키고 반응 혼합물의 부분표본을 37℃에서 나선형으로 자른 토끼의 대동맥조각(참조 : Nature, 1969, 223, 29)을 과융해시키는 길항제(참조 : Nature, 1978, 218, 1135) 및 인도메타신(참조 : Brit, J. Pharmacol. 1972, 45,451)의 혼합물을 함유하는 크랩스-중탄산염흐름에 주입시켰다. 이 효소를 억제하는 화합물의 능력은 시험화합물 없이 PGH2에 의해 생성되는 동장성 긴장 및 이어서 시험화합물로 분간 효소를 전기 배양함으로써 생성된 등장성 긴장의 증가를 비교하여 측정한다.
2. 프로스타사이클린(PGI2) 신테타제
돼지대동맥 마이크로솜(참조 : Nature, 1976, 263, 663)을 1)에서와 같이 생성된 PGH2및 1)에서와 같이 생체 효력 검정된 부분표본으로 배양하였다. PGI2생성은 PGH2-듀도 긴장의 감소를 측정하여 간접적으로 평가한다(PGI2자신은 대동맥을 수축시키지 않는다), 이러한 감소는 효소를 선택적인 PGI2신테타제 억제제인 15-하디드록시 아라키돈산(참조 : Prostaglandins 1976, 12, 715)으로 전기 배양하여 완전히 방지할 수 있다. 그리고 나서 시험화합물을 효소와 함께 5분간 전기 배양하고 긴장의 감소를 방지하는 능력을 측정한다.
3. 트롬복산A2(TXA2)신테타제
인도메타신 전처리된 인간의 혈소판 마이크로솜(참조 : Science, 1976, 193, 163)을 1)에서와 같이 생성된 PGH2와 함께 2분간 0℃에서 배양하고 이 반응 혼합물의 부분표본을 디레이코일로 2분간 분리된 2마리 토끼의 나선형 대동맥에 과용해시킨다. 후자는 더욱 불안정한 트롬복산 A2를 선택적으로 붕괴되도록 하며(참조 : Proc. Nat. Acad. Sci., 1975, 72, 2994), 따라서 형성된 TXA2와 남은 PGH2에 의해 증가된 등장성 긴장력을 별도로 측정할 수 있도록 한다. 시험화합물을 효소와 함께 5분간 전기배양하고 트롬복산 신테타제 효소를 억제하는 능력은 등장성 긴장력을 갖는 TXA2성분의 감소로서 측정한다.
이러한 방법으로 시험한 본 발명화합물은 트롬복산 신테타제 효소를 선택적으로 억제할 수 있는 것으로 나타났다.
상기 실험외에도 인간의 혈액중 혈소판 응고억제를 측정하기 위한 시험관내 효력 검정이 기술되어 있고 이것은 항혈전성 효능을 임상적으로 예고할 수 있다(참조 : Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). 임상학상 유효한 두 종류의 약제, 아스피린 및 설핀피라존은 모두 이 시험에서 여러가지 응고제에 대한 시험관내 억제 활성을 보여준다.
많은 동물의 생체내 실험이 강력한 항혈전성 약품을 평가하기 위해 기술되어 왔다. 아라키돈산을 정맥내 주사하면 혈소판이 응집되고 폐에 색전증을 일으켜 토끼를 사망케 한다. 또한, 임상학적으로 유효한 아스피린(참조 : Agents and Actions, 1977, 1, 481)과 설핀피라존(참조 : Pharmacology, 1976, 14, 522)은 모두 주사의 치사효과로부터 토끼를 보호해 준다. 또한 설핀피라존은 쥐 생체내의 복강동맥의 외부 코포리얼루프(corporeal loop)에서 혈소판의 응고를 억제하는 것으로 나타났다(참조 : Thromb, Diathes, Haem, 1973, 30, 133).
이 화합물들은 이 화합물의 단위용량을 옥수수전분, 탄산칼슘, 디칼슘포스페이트, 알긴산, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, "프로모겔(상표)"이나 활석같은 성분과 함께 함유하는 정제 또는 캅셀제의 형태로 경우 투여할 수 있다. 정제는 전형적으로 이 성분들을 과립화하고 생성되는 혼합물을 압착하여 목적하는 크기의 정제를 수득함으로써 제조한다. 캅셀제는 전형적으로 성분들을 함께 과립화시키고 이들을 바람직한 양을 함유하는 적절한 크기의 경질젤라틴캅셀에 충진시켜 제조한다.
이 화합물들은 근육, 정맥 또는 피하주사와 같이 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여시, 이 화합물은 점도나 pH 조절제와 같은 다른 용질을 함유할 수 있는 멸균된 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 이 화합물은 증류수에 가하고 구연산이나 젖산, 또는 염산 같은 산을 사용하여 pH를 3 내지 6으로 조정할 수 있다.텍스트로스나 식염 같은 충분량의 용질을 가하여 이 용액을 등장액으로 만들 수 있다. 생성된 용액을 멸균시키고 목적하는 용적의 용액을 함유하도록 적절한 크기의 멸균된 유리바이알이 충진시킨다. 본 발명 화합물은 상술한 바와 같이 혈관에 비경구성제형의 주입에 의해 투여할 수도 있다.
인간환자에 경구투여할 경우 본 발명 화합물의 1일 용량이 보통의 성인환자(70kg)에 대하여 1일 kg당 0.1 내지 20mg이 될 수 있을 것으로 예상된다. 비경구 투여할 경우에는 일반식(I)화합물의 1일 투여용량은 보통의 성인환자에 대하여 1일 kg당 0.01 내지 0.5mg이 될 것으로 추측된다. 그러므로 정제나 캅셀제는 통상적으로 1일 3회이하 투여할 경우 5 내지 150mg의 활성성분을 함유하는 것으로 기대될 수 있다. 비경구 투여시 용량단위는 0.5 내지 35mg의 활성성분을 함유하는 것으로 생각될 수 있다. 전형적인 바이알은 6내지 10ml의 용액중에 활성 화합물 5mg을 함유하는 10ml 바이알일 수 있다.
어떤 경우에도 의사가 개인에 가장 적절한 실제용량을 결정하고 그 용량은 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 수 있다는 것을 물론 이해하여야 한다. 상기 용령은 보통 환자의 실례에 불구하고 물론 개개의 경우에 따라 더 많거나 적은 용량범위가 유리할 수 있다. 전술한 방법에따라 시험된 본 발명의 화합물들은 트롬복산 신테타제 효소를 선택적으로 억제할 수 있음을 보여주었다. 이들 테스트 결과가 다음표에 나와 있으며, 이 결과는 동일 긴장력에 대한 관련 효소의 영향에 있어서 50% 변화, 즉 그 효소의 작용을 50% 억제시키는 각화합물의 몰농도로 표시된다.
Figure kpo00010
표에 주어진 결과는 모든 시험화합물이 1.0×10-7몰 농도 이하에서 트롬복산신테타제효소의 50% 억제를 야기시키며 몇몇은 10-10몰 농도 이하에서 억제를 야기시켰음을 나타내고 있다.
프로스타사이클린 신테타아제 효소의 억제테스트에 사용된 화합물들 중 어느 것도 트롬복산신테타제 효소의 50% 억제를 야기한 몰농도보다 450배 이하 만큼 큰 몰 농도에서 50%억제를 야기시키지는 못했다. 즉 이들은 모두 프로스타사이클린 신테타제에 대한 억제제보다 트롬복산신테타제의 억제제로서 최소한 450배 더 강력하다.
이런 방법으로 시험될 때 본 발명의 전화합물들은 이미 시험된 화합물들의 범위내에서 결과가 나타날 수 있다고 예상된다.
본 발명의 신규 화합물 제조는 다음 실시예로 설명된다.
[실시예 1]
1-(2-시아노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸) 인돌푸마레이트
메탄올(0.5㎖) 중 벤질 트리메틸 암모늄 하이드록사이드의 40%용액을 3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.97g)을 아크릴로니트릴(2.0㎖)을 함유하는 디옥산(25㎖)에 현탁시킨 현탁액에 가하여 투명한 액을 수득한다. 용액을 50 내지 60℃로 30분간 가열시킨 뒤 냉각시키고 실온에서 밤새 방치한다. 그리고서 이 용액을 물 속에 붓고 혼합물을 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출한다. 혼합추출액을 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1-시아노에틸-3-(1-이미다졸릴메틸) 인돌(2.5g)을 오일로서 수득한다.
오일을 수 ㎖의 에티올에 용해시키고 에테르중 푸마르산의 소 과량의 포화용액을 가한다. 침전을 여과하고 2-부탄온/석유(비점 60 내지 80℃)로 부터 결정화하여 융점 167 내지 169℃인 2-(2-시아노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸) 인돌 푸마레이트를 수득한다.
C15H14N4C4H4O4분석 %
실측치 : C 61.93 H 4.99 N 15.14
이론치 : C 62.28 H 4.95 N 15.29
[실시예 2]
1-(2-시아노에틸-3-[1-(1-이미다졸릴)에틸]인돌푸마레이트
3-[1-(1-이미다졸릴)에틸] 인돌을 실시예 1의 방법에 따라 아크릴로니트릴로 처리하여 오일을 얻고 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다. 클로로포름으로 용출시켜 오일상의 생성물을 얻는다. 일부를 실시예 1에서 기술된대로 푸마르산으로 처리하고 생성되는 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점 128 내지 129℃인 1-(2-시아노에틸)-3-1-(1-이미다졸릴)에틸 인돌 푸마레이트를 수득한다.
C16H16N4C4H4O4의 분석 %
실측치 : C 62.80 H 5.33 N 14.48
이론치 : C 63.15 H 5.30 N 14.73
[실시예 3]
1-(2-시아노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시인돌
실시예 2에서 기술된대로 3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시인들을 아크릴로니트릴로 처리하고 조생성물을 정제해서 융점 130℃인 1-(2-시아노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시인들을 클로로포름/석유(비점 60 내지 80℃)로 부터 수득한다.
C16H16N4O의 분석 %
실측치 : C 68.22 H 5.72 N 19.99
이론치 : C 68.55 H 5.72 N 19.99
기타 1-(2-시아노에틸)인돌유사체는 유사한 방법으로 적절한 3-(1-이미다졸릴메틸)인돌로 부터 제조된다. 모든 경우에 있어서 조생성물을 클로로포름을 용출제로 하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 일부 정제하며 더 특성화하지 않고 실시예 12 내지 22 및 28 내지 37의 출발물질로 사용한다.
3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 출발물질의 제조는 5-클로로-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 제외하고 유럽 특허원 제 0003901호에 기술되어 있으며 다음과 같이 제조된다 :
5-클로로그라민(3.73g) 및 이미다졸(1.22g)을 크실렌(20㎖)에 용해시킨 용액을 환류하 3시간 가열하고 냉각시킨다. 고체를 여과해서 톨투엔으로 세척하고 이어서 석유로 세척한 후 이소프로판올 및 석유의 혼합물(비전 60 내지 80℃)로 부터 결정화해서 융점 195 내지 197°인 5-클로로-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(3.50g)을 수득한다.
C12H10CIN3의 분석 %
실측치 : C 62.48 H 4.31 N 18.09
이론치 : C 62.20 H 4.35 N 18.14
[실시예 4]
1-(4-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(4.93g)을 건조 N, N-디메틸 포름마이드(25㎖)에 용해시키고 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 나트륨 하이드라이드(1.2g의 유중 50% 분산액)을 교반하면서 소량씩 가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨다. α-브로모-P-톨루니트릴(4.90g)을 건조 N, N-디메틸포름아마이드(10㎖)에 용해시킨 용액을 2분에 걸쳐 교반하면서 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤 물에 붓는다. 혼합물을 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출하고 합한 추출액을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 이를 실리카겔상 크로마토그라피시킨다. 칼럼을 처음 클로로포름 및 석유(1 : 1)의 혼합액(비점 60 내지 80℃)으로 용출시켜서 불순물 및 광유를 제거한 후 순수한 생성물은 클로로포름 및 메탄올(95 : 5)의 혼합액을 사용해서 용출시킨다. 용출액을 증발시켜 오일(7.25g)을 얻고 이를 방치하면 결정화 된다. 고체를 에틸 아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로 부터 재결정시켜 융점 127 내지 129℃인 1-(4-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다.
C20H16N4분석 %
실측치 : C 76.55 H 5.15 N 17.80
이론치 : C 76.90 H 5.16 N 17.94
[실시예 5]
1-(2-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
이 화합물을 알파-브로모-파라-톨루니트릴대신 알파-브로모-오르토-톨루니트릴을 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조한다. 생성물을 에틸아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로부터 수득하며 융점 135 내지 136.5℃를 가진다.
C20H16N4분석 %
실측치 : C 77.10 H 5.22 N 17.92
이론치 : C 76.90 H 5.16 N 17.94
[실시예 6]
1-(3-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 푸마레이트
이 화합물을 알파-브로모-파라 톨루니트릴 대신 알파-브로모-메타-톨루니트릴을 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조한다. 푸마레이트염의 융점은 156 내지 158℃이다. (이소프로판올/석유(비점 60 내지 80℃)로 부터)
C20H16N4C4H4O4의 분석 %
실측치 : C 67.01 H 4.70 N 12.95
이론치 : C 67.28 H 4.71 N 13.08
[실시예 7]
1-(4-에톡시카보닐벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌헤미푸마레이트
이 화합물은 알파-브로모-파라-톨루니트릴 대신 에틸(알파-브로모-파라-톨루에이트)를 사용하여 실시예 4 방법대로 제조한다. 헤미-푸마레이트염의 융점은 120 내지 122℃이다(이소프로판올/석유 비점 60 내지 80℃로 부터).
C22H21N3O2. 1/2C4H4O4의 분석 %
실측치 : C 68.61 H 5.37 N 9.76
이론치 : C 69.05 H 5.55 N 10.07
[실시예 8]
1-(4-에톡시카보닐벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시인돌
이 화합물은 출발물질로 3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시인돌 및 에틸(알파-브로모-파라-톨루에이트) 사용하여 실시예 4 방법대로 제조한다. 푸마레이트염 헤미하이드레이트의 융점은 113 내지 114℃이다.
C23H23N3O3·C4H4O41/2H2O의 분석 %
실측치 : C 63.10 H 5.29 N 7.82
이론치 : C 63.02 H 5.48 N 8.16
[실시예 9]
1-(3-에톡시카보닐프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌푸마레이트
(ⅰ) 포스포러스 옥시클로라이드(10㎖)를 1-(3-카복시프로필)인돌(100g)을 에탄올(750㎖)에 교반 용해시킨 용액에 냉각하면서 적가한다. 용액을 환류하에 8시간 동안 가열시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 비점 164 내지 170℃/2mm인 1-(3-에톡시카보닐프로필)인돌(95.0g)을 수득한다.
(ⅱ) 디메틸아민 하이드로클로라이드(8.5g)을 40% 포름 알데하이드수용액(7.9g)에 용해시키고 생성되는 용액을 1-(3-에톡시카보닐프로필)인돌(23.1g)에 온도가 35℃를 초과하지 않는 속도로 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 뒤 물 50㎖ 중 수산화나트륨(4.5g)의 용액에 붓는다. 혼합물을 에틸아세테이트(3×150㎖)로 추출하고 합친 유기층을 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 이를 분별증류한다. 162 내지 170°/0.1mm에서 비등하는 분류물을 모아서 1-(3-에톡시카보닐프로필)-3-디메틸-아미노에틸인돌(2.8g)을 수득한다.
(ⅲ) 메틸요오다이드(1.70g)를 1-(3-에톡시카보닐프로필)-3-디메틸아미노메틸인돌(2.80g)을 건조에테르(100㎖)에 용해시킨 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 18시간 방치하고 여과하여 융점 154 내지 156℃인 3-[1-(3-에톡시카보닐프로필)인돌릴메틸]트리메틸암모늄요오다이드(4.30g)을 수득한다.
C18H27IN2O2의 분석 %
실측치 : C 50.10 H 6.36 N 6.57
이론치 : C 50.46 H 6.35 N 6.54
(Ⅳ) 3-[1-(3-에톡시카보닐프로필)인돌릴메틸]트리메틸암모늄요오다이드(3.30g) 및 이미다졸(0.53g)을 에탄올(50㎖)에 용해시킨 용액을 환류하에 6시간 동안 가열시킨다. 용액을 여과해서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름으로 용출시키면 처음에는 약간의 불순물이 다음에는 순수한 생성물이 수득된다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 오일(0.35g)을 수득하고 이를 에테르에 용해시켜 푸마르산의 에테르성 용액 소과량으로 처리한다. 고형생성물을 여과해서 에탄올 및 에테르혼합액으로 부터 결정화하면 융점 116 내지 118℃인 1-(3-에톡시카보닐프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌푸마레이트(0.20g)가 수득된다.
C18H21N3O2C4H4O4의 분석 %
실측치 : C 61.58 H 5.92 N 9.81
이론치 : C 61.81 H 5.90 N 9.83
[실시예 10]
1-에톡시카보닐메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
이 화합물은 알파-브로모-파라-톨루니트릴 대신 에틸브로모 아세테이트를 사용하여 실시예 4 방법에 따라 제조한다. 이 생성물은 융점 123 내지 124℃를 갖는다(에틸아세테이트/석유 비점 60 내지 80℃로 부터).
C16H17N3O2의 분석 %
실측치 : C 67.51 H 6.03 N 14.68
이론치 : C 67.82 H 6.05 N 14.83
[실시예 11]
1-(2-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 푸마레이트 1 수화물
1-(2-시아노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)-인돌(1.0g) 및 10% 수산화칼륨수용액(10㎖)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하여 투명한 용액을 수득한다. 용액을 아세트산으로 산성화 한 뒤 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름 및 메탄올(1 : 1)의 혼합물로 용출하면 처음에는 소량의 불순물이 이어서 순수한 생성물이 수득된다. 생성물을 함유하는 용출액을 증발시켜서 오일을 얻고 이를 최소부피의 에탄올에 용해시킨다. 푸마르산의 포화에탄올 용액 소과량을 가하고 혼합물을 에테르로 희석한다. 침전몰을 여과해서 모으고 메탄올로 부터 결정화해서 융점 161 내지 163℃인 1-(2-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 푸마레이트 일수화물 0.45g을 수득한다.
C15H15N3O2·C4H4O4H2O의 분석 %
실측치 : C 56.67 H 4.82 N 9.97
이론치 : C 56.57 H 5.25 N 10.42
[실시예 12-22]
유사한 방법으로 적절한 1-(2-시아노에틸)인돌로부터 제조되는 기타의 1-(2-카복시에틸)인돌 유사체가 표 1에 기록되어 있다. 어떤 경우에 조생성물은 산성화한 후 결정화하며 크로마토그라피는 필요치 않다. 실시예 20은 수산화나트륨수용액에 용해시켜 여과하고 생성물을 아세트산으로 재침전시킴으로써 정제된다.
[표 1]
Figure kpo00011
[표 1]
Figure kpo00012
[표 1]
Figure kpo00013
[표 1]
Figure kpo00014
[실시예 23]
1-카복시메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-에톡시카보닐메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.98g)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고 물(2㎖) 중 수산화나트륨 (0.25g)의 용액을 가한다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열시킨 뒤 증발시킨다. 잔류물을 5㎖의 물에 용해시키고 용액을 아세트산으로 정확히 산성화한다. 용액을 증발건조시키고 잔류물을 소량의 물과 함께 교반하고 혼합물을 여과하여 융점 218 내지 220℃인 1-카복시메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.65g)을 수득한다. 물로부터 결정화하면 융점이 223 내지 224℃로 상승한다.
C14H13N3O2의 분석 %
실측치 : C 65.47 H 5.11 N 16.19
이론치 : C 65.87 H 5.13 N 16.46
[실시예 24]
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-에톡시카보닐벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.53g)을 에탄올(25㎖)에 용해시키고 물(5㎖) 중 수산화나트륨(0.2g)의 용액을 가한다. 용액을 환류하에 2시간 동안 가열시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 용액은 아세트산으로 산성화한다. 검상침전물을 형성하며 이는 긁어주면 고화한다. 고체를 여과해서 물로 세척하고 에탄올로 부터 결정화하여 융점 234 내지 235℃인 1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.76g)을 수득한다.
C20H17N3O2의 분석 %
실측치 : C 72.32 H 4.96 N 12.67
이론치 : C 72.49 H 5.17 N 12.68
[실시예 25]
1-(3-카복시벤질)-3-(1-아미다졸릴메틸)인돌
1-(3-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.0g)을 에탄올(5㎖)에 용해시키고 물(5㎖) 중 수산화나트륨(0.5g)의 용액을 가한다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열시킨 뒤 실시예 11에서와 같이 반응을 완성시켜 융점 201.5 내지 203.5℃인 1-(3-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.70g)을 수득한다(에탄올로 부터).
C20H17N3O2의 분석 %
실측치 : C 72.16 H 5.19 N 12.66
이론치 : C 72.49 H 5.17 N 12.68
[실시예 26]
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시-인돌
이 화합물은 출발물질로서 1-(4-에톡시카보닐벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)-5-메톡시-인돌을 사용하여 실시예 24의 방법대로 제조한다. 조생성물은 최소부피의 N수산화나트륨 용액에 용해시켜 여과하고 아세트산으로 재결정하여 정제한다. 순수한 생성물의 융점은 232 내지 233℃이다.
C21H19N3O3의 분석 %
실측치 : C 69.79 H 5.30 N 11.63
이론치 : C 69.41 H 5.43 N 11.36
[실시예 27]
1-카바모일메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
농수산화암모늄(10ml, 비중 0.880)을 1-에톡시카보닐메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.50g)을 에탄올(5ml)에 용해시킨 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 물로 세척해서 건조하고 에탄올/석유(비점 60 내지 80℃)로 부터 결정화하여 융점 211 내지 212℃인 1-카바모일메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.24g)을 수득한다.
C14H14N4O의 분석 %
실측치 : C 65.65 H 5.58 N 21.69
이론치 : C 66.12 H 5.55 N 22.04
[실시예 28]
1-(2-카바모일메틸)-2-이소프로필-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(2-시아노에틸)-2-이소프로필-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(2.0g)을 농염산(10㎖)에 용해시키고 그 용액을 실온에서 18시간 동안 방치한다. 묽은 수산화나트륨용액으로 조심스럽게 염기성화해서 혼합물을 에틸아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 합쳐진 에틸 아세테이트추출액을 물로 세척해서 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그라피시킨다. 클로로포름 및 메탄올(95 : 5) 혼합물로 용출시키면 처음에는 소량의 불순물이 이어서 순수 생성물이 수득된다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키면 검이 수득되며 에탄올로 처리하면 곧 고화한다. 고체를 에탄올/석유(비점 60 내지 80℃)로 부터 결정화하면 융점 169 내지 171℃인 1-(2-카바모일에틸)-2-이소프로필-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.03g)이 수득된다.
C18H22N4O4의 분석 %
실측치 : C 69.54 H 7.25 N 18.12
이론치 : C 69.64 H 7.14 N 18.05
[실시예 29-37]
실시예 28에 기술된 바와 같이 적절한 1-(2-시아노에틸)인돌로 부터 제조되는 기타의 1-(2-카바모일에틸)인돌유사체가 표 2에 기록되어 있다.
Figure kpo00015
[표 2]
Figure kpo00016
[표 2]
Figure kpo00017
[표 2]
Figure kpo00018
*1 수화물
[실시예 38]
1-(4-카바모일벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.0g)을 에탄올(10ml)에 용해시키고 30% 과산화수소(5ml) 및 6N 수산화나트륨(5ml)를 가한다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시킨 뒤 물에 붓는다. 고체생성물을 여과해서 물로 세척하고 에탄올로부터 결정화해서 융점 173 내지 175℃인 1-(4-카바모일벤질)-3-(3-이미다졸릴메틸) 인돌(0.65g)을 수득한다.
C20H18N4O4의 분석 %
실측치 : C 72.63 H 5.54 N 16.29
이론치 : C 72.71 H 5.49 N 16.96
[실시예 39]
1-[2-(N-에틸카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
옥살릴 클로라이드(0.50g)을 1-(2-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.0g)을 건조 클로로포름(10ml)에 용해시킨 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 뒤 증기욕상에서 10분간 가온시켜 증발건고시킨다. 잔류오일을 건조 클로로포름(5ml)에 재용해시키고 건조클로로포름(5ml) 중 에틸아민(5ml)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 뒤 증발시킨다. 2N수산화나트륨을 가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×25ml)로 추출한다. 혼합추출물을 물로 세척해서 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 고체를 수득하며, 이를 석유(비점 60 내지 80℃)로부터 결정화하면 융점 128℃인 1-[2-(N-에틸카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.25g)을 수득한다.
C17H20N4O의 분석 %
실측치 : C 68.89 H 6.73 N 18.63
이론치 : C 68.89 H 6.80 N 18.91
[실시예 40]
1-[2-(N, N-디에틸카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸) 인돌푸마레이트
실시예 39의 방법에 따라서 1-(2-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 옥살릴클로라이드로 다음 디메틸아민으로 연속 처리하면 오일이 얻어지며 이를 실리카겔에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름으로 용출하여 오일을 얻고 이를 에테르에 용해시켜 푸마르산의 에테르성 용액 과량으로 처리한다. 고형 생성물을 모으고 이소프로판올과 에틸아세테이트의 혼합물로부터 결정화하면 융점 124℃인 1-[2-(N, N-디에틸카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 푸마레이트가 수득된다.
C19H24N4O·C4H4O4의 분석 %
실측치 : C 62.55 H 6.26 N 12.62
이론치 : C 62.71 H 6.41 N 12.72
[실시예 41]
1-[2-(N-페닐카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.97g)을 건조 N, N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 나트륨하이드라이드(0.55g의 50% 유중분산액)을 교반하면서 소량씩 가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 3-클로로프로피온아닐리드(1.83g)을 건조 N, N-디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 교반하면서 적가하고 생성되는 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 뒤 실온에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물에 물을 가한다. 고형생성물을 여과하고 클로로포름으로 세척해서 불순물을 제거하고 메탄올로부터 결정화하면 융점 254 내지 255℃인 1-[2-(N-페닐카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.20g)을 수득한다.
C21H20N4O의 분석 %
실측치 : C 73.14 H 5.82 N 15.88
이론치 : C 73.23 H 5.85 N 16.27
[실시예 42]
1-[2-(5-테트라졸릴)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-시아노에틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(2.50g), 나트륨 아자이드(3.25g) 및 염화암모늄(2.67g)을 N, N-디메틸포름 아마이드(25ml)에 함유시킨 혼합물을 증기욕으로 18시간 가열시킨 뒤 증발 건고시키다. 물을 가하고 혼합물을 클로로포름(2×50ml)으로 추출한다. 혼합 클로로포름 추출액을 Na2SO4로 건조시킨고 증발시켜 검을 얻고 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름 및 메탄올(15 : 1) 혼합물로 용출시켜 처음에 약간의 불순물을 다음에 순수한 생성물을 얻는다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검을 얻으며 이는 방치하여 결정화한다. 고체를 미량의 메탄올을 함유하는 에틸아세테이트로부터 재결정시켜 융점180 내지 181℃인 1-[2-(5-테트라졸릴)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.45g)을 수득한다.
C15H15N7의 분석 %
실측치 : C 61.43 H 5.25 N 33.59
이론치 : C 61.42 H 5.15 N 33.43
[실시예 43]
1-[4-(5-테트라졸릴)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-시아노벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 42의 방법에 따라 나트륨 아자이드 및 염화암모늄으로 처리하면 융점 187 내지 188℃(에탄올/에틸아세테이트로부터)인 1-4-(5-테트라졸일) 벤질-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다.
C20H17N7의 분석 %
실측치 : C 67.27 H 4.66 N 27.53
이론치 : C 67.59 H 4.82 N 27.58
[실시예 44]
1-(2-하이드록시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-에톡시카보닐메틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.42g)을 건조 테트라하이드로푸란(30ml)에 현탁시킨 현탁액을 리튬알루미늄 하이드라이드(0.19g)을 건조 질소중에 교반시킨 현탁액에 소량씩 가한다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 가열시킬 뒤 냉각시키고 0.19의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 더가한다. 혼합물을 환류하교반시키면서 3시간 더 가열시킨 뒤 냉각시킨다. 물(0.4ml)을 교반시키면서 조심스럽게 가한 뒤 냉각시키고 이어서 5N 수산화나트륨용액(0.4ml)을 가하고 1.2ml의 물을 더 가한다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름 : 메탄올(20 : 1)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜서 고체를 얻는다. 에틸아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로부터 결정화하여 융점 134 내지 135℃인 1-(2-하이드록시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다.
C14H15N3O의 분석 %
실측치 : C 69.75 H 6.25 N 17.46
이론치 : C 69.69 H 6.27 N 17.42
[실시예 45]
1-(3-아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
(ⅰ) 3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(3.94g)을 N, N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 이 용액을 실시예 4에서와 같이 나트륨 하이드라이드(1.00g의 50% 유중분산액)로 처리한다. 0℃에서 음이온 용액에 10분에 걸쳐 요오드화나트륨(3.0g) 및 N-(3-브로모프로필) 프탈이미드(5.36g)을 가한다. 그리고서 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 증발 건고시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 칼럼은 처음에 석유(비점 40 내지 60℃)로 용출시켜 광유를 제거한뒤 클로로포름으로 용출시켜 생성물을 제거한다. 클로로포름 용출액을 증발시켜 점성검을 얻고 이는 다음 반응을 위해 충분히 순수하다. 일부를 에틸아세테이트에 용해시키고 용액을 에틸아세테이트 중 푸마르산 과량으로 처리한다. 고체를 여과해서 미량의 에탄올을 함유하는 에틸아세테이트로부터 결정화하여 융점 166 내지 167℃인 1-(3-프탈이미도프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 푸마레이트를 수득한다.
C23H20N4O2·C4H4O4의 분석 %
실측치 : C 64.56 H 4.78 N 11.09
이론치 : C 64.79 H 4.83 N 11.20
(ⅱ) 첫단계의 생성물(1.15g) 및 하이드라진수화물(0.17g)을 에탄올(30ml)에 용해시킨 용액을 환류하에 3시간동안 가열시킨다. 생성되는 혼합물을 냉각시키고 여과시킨다. 여액을 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시켜 혼합물을 여과한다. 여액을 증발시켜 1-(3-아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 오일로서 얻는데 이는 더 정제하지 않고 다음의 실시예 46 내지 48에서 직접 사용한다.
[실시예 46]
N-메틸-N'-[3-[3-(이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]프로필]우레아
메틸 이소시아네트(0.29g)을 1-(3-아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.27g)을 클로로포름(25ml)에 용해시킨 용액에 적가하고 용액을 환류하에 2.5시간동안 가열시킨다. 용액을 증발건고시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피 시킨다. 칼럼을 처음 클로로포름으로 용출시켜 불순물을 제거한 뒤 클로로포름 및 메탄올(20 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검을 얻으며 이는 정치하면 결정화한다. 고체를 미량의 메탄올을 함유하는 에틸아세테이트로부터 재결정화해서 융점 123 내지 124℃인 N-메틸 -N'-[3-[3-이미다졸-1-일-메틸)인돌-1-일]프로필]우레아(0.48g)를 수득한다.
C17H21N5O의 분석 %
실측치 : C 66.17 H 7.00 N 22.62
이론치 : C 65.57 H6.50 N22.49
[실시예 47]
N-페닐-N'-[3-[3-(이미다졸-1-일메틸)인동-1-일]프로필]우레아
1-(3-아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 46에서와 같이 페닐이소시아네이트로 처리해서 융점 177 내지 178℃ (미량의 메탄올을 함유하는 에틸아세데이트로부터)인 N-페닐- N-3[3-(이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]프로필] 우레아를 수득한다.
C22H5O의 분석 %
실측치 : C70.36 H6.12 N18.76
이론치 : C70.75 H6.21 N18.76
[실시예 48]
1-(3-벤젠설포닐아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
피라틴(15ml)중 1-(3-아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸인돌(1.27g)과 벤젠설포닐클로라이드(0.88g)의 혼합물을 증기욕 상에서 2시간동안 가열시킨 뒤 증발건고시킨다. 잔사를 중탄산나트륨을 수용액으로 처리하고 혼합물을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 혼합추출액을 물로 세척해서 Na2SO4로 건조시킨다.
용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 칼럼을 처음에 클로로포름으로 용출시켜 소량의 불순물을 제거시킨 뒤 생성물은 클로로포름 및 메탄올(20 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 오일을 얻고 이를 정치하여 결정화 한다. 생성물을 미량의 메탄올을 함유하는 에틸아세테이트로부터 재결정해서 융점 130 내지 131℃인 1-(3-벤젠설포닐아미노프로필)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.58g)을 수득한다.
C22H22N4O2S의 분석 %
실측치 : C63.71 H5.58 N14.03
이론치 : C63.93 H5.62 N14.20
[실시예 49]
1-(2-아미노 에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
(i) 3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 45의 방법에 따라 나트륨 하이드라이드 및 2-(4-톨루엔설포닐옥시)에틸프탈이마이드로 연속 처리해서 생성물을 얻고 실리카겔상 크로마토그라피 시킨다. 클로로포름 및 메탄올(20 : 1)의 혼합물로 용출시켜 융점 167 내지 168℃(에탄올로부터)인 순수한 1-(2-프탈이미도에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다.
(ii) 첫단계의 생성물을 실시예 45의 (ii)의 방법에 따라 에탄올중의 하이드라진으로 처리해서 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 오일로서 얻으며 이를 더 정제하지 않고 다음 실시예 50 내지 63에서 직접 사용한다.
[실시예 50]
N-메틸-N'-{2-[3-(이마다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아 1 수화물
1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 46의 방법에 따라 메틸이소시아네이트로 처리해서 고체를 얻고 이를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 정제해서 융점 85 내지 86℃인 N-메틸-N'-{2-[3-(이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아 1 수화물을 수득한다.
C16H19N5OH2O의 분석 %
실측치 : C60.85 H6.63 N22.26
이론치: C60.93 H6.71 N22.21
[실시예 51]
N-페닐-N'-{2-[3-(이마다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아
1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 46에서와 같이 페닐 이소시아네이트로 처리해서 고체를 얻고 이를 미량의 메탄올을 함유하는 에틸아세테이트로 부터 결정화하여 정제해서 융점 198 내지 199℃인 N-메틸-N'-{2-[3-(이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아를 수득한다.
C21H21N5O의 분석 %
실측치 : C69.91 H6.01 N19.74
이론치: C70.17 H5.89 N19.49
[실시예 52]
N-{2-[3-(이마다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아
칼륨 시아네이트(0.20g)을 몰(0.5ml)에 용해시킨 용액을 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g)을 1N 염산(2.0ml)에 교반 용해시킨 용액에 실온에서 적가한다. 생성되는 용액을 실온에서 30분간 교반시킨 뒤, 고체중탄산 나트륨을 가해 염기성화시킨다. 검이 형성되며 이를 방치하면 결정화한다.
고체를 여과해서 물로 세척하고 건조시켜 에틸아세테이트 및 석유의 혼합물(비전 60 내지 80℃)로부터 결정화시켜서 융점 153 내지 154℃인 N-{2-[3-(이마다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아(0.29g)을 수득한다.
C15H17N5O의 분석 %
실측치 : C63.44 H6.10 N24.39
이론치: C63.58 H6.05 N24.72
[실시예 53]
1-(2-벤젠설포닐아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 48의 방법에 따라, 피리딘중 벤젠설포닐클로라이드로 처리해서 융점 166 내지 167℃(에틸아세테이트로부터)인 1-(2-벤젠설포닐아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 얻는다.
C20H20N4O2의 분석 %
실측치 : C62.94 H5.33 N14.38
이론치: C63.13 H5.30 N14.73
[실시예 54]
1-(2-벤조일아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 48의 방법에 따라 피리딘중 벤조일 클로라이드로 처리해서 융점 245 내지 246℃(메탄올로부터)인 1-(2-벤조일아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다.
C21H20N4O의 분석 %
실측치 : C73.44 H6.00 N15.92
이론치: C73.23 H5.85 N16.27
[실시예 55]
1-(2-아세틸아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
무수아세트산(0.20g)을 실온에서 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g)을 건조 클로로포름(10ml)에 교반 용해시킨 용액에 적가한다. 용액을 10분간 교반한 뒤 증발시킨다. 잔사를 중탄산나트륨 수용액과 함께 교반시키고 고형생성물을 여과해서 물로 세척, 건조시키고 에틸아세테이트/석유(비점 60° 내지 80℃)로부터 결정화하여 융점 126 내지 128℃ 인 1-(2-아세틸아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.26g)을 수득한다.
C16H18N4O의 분석 %
실측치 : C68.08 H6.43 N20.17
이론치: C68.06 H6.43 N19.85
[실시예 56]
1-(2-메톡시카보닐아미노 에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
에틸 클로로포르메이트(0.19g)을 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g)을 피리딘(5ml)에 용해시킨 용액에 실온에서 적가한다. 용액을 실온에서 3시간 교반시킨 뒤 증발시킨다. 잔사를 중탄산나트륨 수용액과 함께 교반시키고 고형생성물을 여과해서 물로 세척 건조시켜 에틸아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로부터 결정화해서 융점 78 내지 79℃ 인 1-(2-메톡시카보닐아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.32g)을 수득한다.
C16H18N4O2·1/2H2O의 분석 %
실측치 : C62.22 H5.99 N17.72
이론치: C62.52 H6.23 N18.23
[실시예 57]
N-시아노-N'-메틸-N"-{2-[3-이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}구아니딘
디메틸 시아노디티오이미도 카보네이트(0.30g)을 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g)을 이소프로판올(15ml)에 용해시킨 용액에 가한다. 용액을 환류하에 30분간 가열시킨 뒤 냉각시킨다. 고체를 여과해서 에탄올(30ml)에 용해시킨다. 이 용액에 에탄올 중 메틸아민이 함유된 용 액(33% 용액 10ml)을 가하고 그 용액을 환류하에 3시간동안 가열시킨다. 다음에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로부터 결정화시켜서 융점이 175 내지 173℃인 N-시아노-N'-메틸-N"-{2-[3-이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}구아니딘(0.43g)을 수득한다.
C17H19N7의 분석 %
실측치 : C63.88 H6.12 N30.16
이론치: C63.52 H5.96 N30.51
[실시예 58]
N-벤젠설포닐-N'-메틸-N"-{2-(이마다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}구아니딘
N-벤젠설포닐이미노디티오 카본산디메틸 에스테르(0.522g)을 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g)을 이소프로판올(10ml)에 용해시킨 용액에 가하고 이 용액을 환류하에 2시간동안 가열시킨다. 에탄올(10ml)중 33%의 메틸아민의 용액을 가하고 이 용액을 환류하에 5시간동안 추가 가열시킨뒤 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름으로 용출시키면 소량의 불순물을 얻으며 생성물은 클로로포름 및 메탄올(50 : 1)의 혼합물로 회수한다, 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검을 얻고 이를 정치하면 결정화한다. 에틸아세테이트/ 석유(비점 60 내지 80℃)로 부터 재결정화해서 융점이 111 내지 112℃ 인 N-벤젠설포닐-N'-메틸-N"-{2-(이마다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}구아니딘(0.42g)을 수득한다.
C22H4N6O2S의 분석 %
실측치 : C 60.33 H 5.50 N 19.39
이론치: C 60.53 H 5.54 N 19.25
[실시예 59]
1-[2-(2-피콜리노일아미노)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
2-피콜린산(0.25g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(0.33g)의 혼합물을 증기욕상 디옥산용매(10ml)중에서 30분간 가열시켜 투명한 용액을 얻는다. 디옥산(2ml) 중의 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g)을 가하고 이 용액을 증기욕상에서 1시간동안 가열시킨 뒤 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 세척해서 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 고체를 얻고 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름으로 용출시켜 불순물를 얻고 순수한 생성물은 클로로포름 및 메탄올(20 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 고체를 수득하고 이를 이소프로판올/석유로부터 결정화하여 융점이 155 내지 156℃ 인 1-[2-(4-메틸벤조일아미노)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 이소프로판올/석유(비점 60 내지 80℃)로부터 수득한다.
C22H22N4O의 분석 %
실측치 : C 69.67 H 5.6 N 19.42
이론치: C 69.54 H 5.55 N 20.28
[실시예 60]
1-[2-(4-메틸벤조일아미노)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
파라-톨루산을 실시예 59의 방법에 따라 N,N-카보닐디이미다졸 및 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌로 연속 처리해서 융점이 155 내지 156℃ 인 1-[2-(4-메틸벤조일아미노)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다(이소프로판올/석유(비점 60 내지 80℃)로부터).
C22H14N7O의 분석 %
실측치 : C 73.51 H 6.19 N 15.50
이론치: C 73.72 H 6.19 N 15.63
[실시예 61]
1-[2-(4-클로로벤조일아미노)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
4-클로로벤조산을 실시예 59의 방법에 따라 N,N'-카보닐디이미다졸 및 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌로 연속 처리해서 융점 149 내지 151℃ 인 1-[2-(4-클로로벤조일아미노)에틸]]-3-(1-이미다졸릴메틸 인돌을 수득한다(에틸 아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로부터).
C21H19ClN4O의 분석 %
실측치 : C 66.02 H 5.09 N 14.57
이론치: C 66.57 H 5.06 N 14.79
[실시예 62]
1-(2-사이클로프로필카보닐아미노)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
사이클로프로판 카복실산을 실시예 59의 방법에 따라서 N,N'-카보닐디이미다졸 및 1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌로 연속처리해서 융점이 136 내지 137℃ 인 1-(2-사이클로프로판카보닐아미노에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다(이소프로판올/석유(비점 60 내지 80℃)로부터).
C18H20N4O의 분석 %
실측치 : C 69.55 H 6.49 N 18.23
이론치: C 70.10 H 6.54 N 18.17
[실시예 63]
N-(2-피리딜)-N'-{2-[3-(이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아
1-(2-아미노에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.48g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(0.325g)의 혼합물을 증기욕상에서 30분간 가열시킨다. 그런 다음 2-아미노피리딘(0.19g)을 가하고 혼합물을 2시간동안 가열시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름 및 클로로포름/메탄올(50 : 1)로 용출시키면 불순물이 얻어진다. 클로로포름/메탄올(50 : 1)로 더 용출시키면 순수한 생성물이 수득된다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/석유(비점 60 내지 80℃)로부터 결정화해서 융점이 198 내지 199℃ 인 N-(2-피리딜)-N'-{2-[3-(이미다졸-1-일메틸)인돌-1-일]에틸}우레아(0.11g)를 수득한다.
C20H20N6O의 분석 %
실측치 : C 66.25 H 5.72 N 22.81
이론치: C 66.65 H 5.59 N 23.32
[실시예 64]
1-[4-(2-피리딜카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(1.50g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(0.97g)의 혼합물을 환류하에 디옥산(10ml) 중에서 1시간동안 가열시켜 투명한 용액을 수득한다. 2-아미노 피리딘(0.94g)을 가하고 용액을 환류하에 1.5시간동안 더 가열시킨 뒤 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 잘 세척해서 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 오일을 얻고 이를 에테르로 처리하면 결정화한다. 고체를 이소프로판올로부터 결정화해서 융점이 191 내지 193℃ 인 1-[4-(4-피리딜카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.45g)을 수득한다.
C25H20N6O의 분석 %
실측치 : C 73.32 H 5.44 N 18.86
이론치: C 73.69 H 5.18 N 17.19
[실시예 65]
1-[4-(2-티아졸릴카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 64의 방법에 따라 N,N'-카보닐디이미다졸 및 2-아미노티아졸로 연속 처리해서 융점이 197 내지 199℃ 인 1-[4-(2-티아졸릴카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸 인돌을 수득한다(아세톤/H2O로부터).
C23H19N7OS·H2O의 분석 %
실측치 : C 64.02 H 4.58 N 16.50
이론치: C 64.03 H 4.91 N 16.24
[실시예 66]
1-[4-(2-피리미디닐카바모일)벤조일]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 64의 방법에 따라 N,N'-카보닐디이미다졸 및 2-아미노피리딘으로 연속 처리해서 융점이 194 내지 197℃ 인 1-[4-(2-피리미디닐카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다(에탄올/에테르로부터).
C24H20N6O·1/2H2O의 분석 %
실측치 : C 69.02 H 4.69 N 20.07
이론치: C 69.04 H 5.07 N 20.13
[실시예 67]
5-브로모-1-[2-(N-피리딜카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
5-브로모-1-(2-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 64의 방법에 따라 N,N'-카보닐디이미다졸 및 2-아미노 피리딘으로 연속 처리해서 융점이 165 내지 167℃ 인 5-브로모-1-[2-(N-피리딜카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다(이소프로판올/석유(비점 60 내지 80℃)로부터).
C20H18BrN5O의 분석 %
실측치 : C 56.67 H 4.46 N 16.87
이론치: C 56.61 H 4.28 N 16.51
[실시예 68]
5-브로모-1-[2-(N-메탄설포닐카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
5-브로모-1-(2-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.87g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(0.51g)의 혼합물을 증기욕상에서 1.5시간동안 가열하여 투명하게 융해시킨다. 메탄설폰아마이드 (0.47g)을 가하고 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열시킨 뒤 냉각시키고 소용적의 에탄올에 용해시킨다. 불용성물질을 여과해거 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름으로 용출시켜 처음에 불순물을 수득한다. 클로로포름 및 메탄올(9 : 1)의 혼합물로 추가 용출하여 생성물과 이미다졸의 혼합물을 수득한다. 생성물을 함유하는 분획을 중발시키고 잔사를 메탄올 및 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 융점이 199 내지 201℃ 인 5-브로모-1-[2-(N-메탄설포닐카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.31g)을 수득한다.
C16H17BrN4O3S의 분석 %
실측치 : C 45.21 H 4.18 N 12.95
이론치: C 45.18 H 4.03 N 13.17
[실시예 69]
1-[4-(N-벤조일카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.50g) 및 N,N'-카보닐디이미다졸(0.97g)의 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열한 뒤 벤즈 아미드(1.21g)을 가한다. 혼합물을 120℃에서 2시간동안 추가 가열한 뒤 냉각시킨다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트 사이에 분포시킨다. 수성층을 분리하고 유기층을 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 검을 얻고 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 클로로포름으로 용출해서 처음에 불순물을 얻으며 순수한 생성물은 클로로포름 및 메탄올(50 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 고체를 얻고 이를 에탄올로부터 결정화해서 융점이 201.5 내지 202.5℃ 인 1-[4-(N-벤조일카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌(0.57g)을 수득한다.
C27H22N4O2의 분석 %
실측치 : C 74.18 H 5.25 N 12.78
이론치: C 74.63 H 5.11 N 12.90
[실시예 70]
1-[4-(N-아세틸카바모일)벤질]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
1-(4-카복시벤질)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 69의 방법에 따라서 N,N'-카보닐디이미다졸 및 아세트아미드로 연속 처리해서 융점이 185.5 내지 186.5℃ 인 1-[4-(N-아세틸카바모일)에틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다(틸아세테이트/에테르로부터).
C21H20N4O2의 분석 %
실측치 : C 70.47 H 5.44 N 14.86
이론치: C 70.95 H 5.41 N 15.05
[실시예 71]
1-[2-(N-벤조일카바모일)에틸]-5-브로모-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
5-브로모-1-(4-카복시에틸)-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 실시예 69의 방법에 따라서 N,N'-카보닐 디이미다졸 및 벤조아미드로 연속 처리해서 융점이 124 내지 121℃ 인 1-[2-(N-벤조일카바모일)에틸]-5-브로모-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌을 수득한다(에탄올/에테르로부터).
C22H19BrN4O의 분석 %
실측치 : C 56.16 H 4.26 N 12.22
이론치: C 58.54 H 4.24 N 12.42
[실시예 72]
1-[2-(5-에톡시카보닐)티에닐메틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 혜미푸마레이트
이 화합물은 알파-브로모-파라(-톨루니트릴 대신 에틸 5-브로모메틸 테노에이트를 사용하여 실시예에서와 같이 제조한다. 헤미푸마레이트염의 비점은 119 내지 121℃이다(물로부터).
C20H19N3O2S. 0.5C4H4O의 분석 %
실측치 : C 62.41 H 5.10 N 9.91
이론치: C 62.40 H 5.00 N 9.92
[실시예 73]
1-[2-(5-메톡시카보닐)푸라닐메틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
이 화합물은 알파-브로모-파라-톨루니트릴 대신 메틸 5-클로로메틸 푸로에이트를 사용하여 실시예 4에서와 같이 제조한다. 생성물의 융점이 97 내지 99℃ 이다(톨루엔/석유(비점 60 내지 80℃)로부터).
C19H17N3O3의 분석 %
실측치 : C 67.97 H 5.04 N 12.15
이론치: C 68.05 H 5.11 N 12.53
[실시예 74]
1-[5-(5-카복시)티에닐메틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌
이 화합물은 실시예 24의 방법에 따라 1-[2-(5-에톡시카보닐)티에닐메틸]-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌로부터 제조된다. 생성물을 소과량의 여과시킨 2N 수산화나트륨에 용해시키고 생성물을 아세트산을 가해 침전시킨다. 융점이 228 내지 229℃
C18H15N3O2S의 분석 %
실측치 : C 63.87 H 4.47 N 12.21
이론치: C 64.09 H 4.48 N 12.46
[실시예 75]
1-카바모일에틸-3-(1-이미다다졸릴메틸)인돌(1g)을 증류수(900ml)에 가하고 pH를 염산으로 5로 조정한다. 염화나트륨(18g)을 가하고 용액을 2ℓ로 한다. 최종 용액은 멸균용 시험(참조 : Appendix 121 British Pharmacopea 1973)에 따라서 무균상테하에 박테리아가 통과하지 못하는 여과기를 통해 여과 멸균 시켜서 10ml 유리 바이알에 넣는다.
[실시예 76]
캅셉은 다음의 성분으로 조성된다.
Figure kpo00019
1-카바모일에틸-3-(1-이미다졸릴메틸)인돌 20
락토스 250
옥수수 전분 75
마그네슘 스테아레이트 5
Figure kpo00020
성분들을 충분히 혼합하여 과립화한 뒤 바람직한 크기의 경질의 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 화합물을 염기존재하에서 아크릴로 니트릴과 반응시키고 생성된 화합물을 알카리 수용액과 함께 가열하여 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 3-(1-이미다졸릴알킬)인돌 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서 R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고. R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로 알킬, 페닐, 또는 C1-C4알킬로 치환된 페닐 그룹이며, R3는 수소, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 디(C1-C4알킬)아미노, 염소 또는 브롬이고, X는 -(CH2)2-의 그룹이다,
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