CN101490045A - 7-(丙烯酰基)吲哚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种被取代的吲哚的制备方法，例如(DTSI)，并涉及两个顺序交叉偶联反应。

Description

7-(丙烯酰基)吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及7-(丙烯酰基)吲哚的制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化是人类若干最致命的疾病如心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病(peripheral arterial occlusive disease，PAOD)的潜在病理学原因。根据本方法制备的7-(丙烯酰基)吲哚可以被用作前列腺素E2(PGE2)的EP3受体的拮抗剂。已经有关于EP3受体的拮抗剂可以用于治疗PAOD的报道。美国专利申请11/169,161中描述了一系列EP3拮抗剂，这一公开在此被引用作为参考。
基于吲哚的治疗剂的一个特别值得注意的例子是4，5-二氯噻吩-2-磺酸[(E)-3-[1-(2，4-二氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]丙烯酰基]酰胺，或(DTSI)。
Figure A200780026115D00151
发明内容
本发明涉及一种被取代的吲哚的制备方法，该方法涉及两个顺序的交叉偶联反应。首先以2-和6-位被卤素或卤素等同物(halogen equivalent)取代的N-烯丙基苯胺的分子内黑克反应(Heck reaction)开始[步骤(a)]，然后在由此形成的7-(卤素)吲哚和丙烯酸、酯或酰胺之间进行分子间过渡金属催化的交叉偶联反应[步骤(b)]。
这个方法可以制得式I的化合物。
Figure A200780026115D00161
其中，R1选自氢和C1-C10烷基，其中，C1-C10烷基可以被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-CONH2、芳基和杂芳基的取代基取代。所述芳基和杂芳基可以被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代。而且，R1可以选自被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代的芳基或杂芳基。
R2选自氢，C1-C10烷基，和被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)O芳基、-CONH2、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-C10烷基。R2也可以选自芳基和杂芳基，其中，每一个都可以被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代。
R3选自氢、氯、氟、羟基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氟代烷基、C1-C10烷基，和被一个或多个选自氟、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基或杂芳基取代的C1-C10烷基。
R4选自羟基、C1-C10的烷氧基；被一个或多个选自氟、烷氧基、芳氧基、芳基、或杂芳基的取代基取代的C1-C10的烷氧基；和NR5R6。R5和R6可以相同或不同，选自氢，或被一个或多个选自羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、羧芳基或羰基氨基的取代基取代的C1-C6烷基。R5和/或R6也可以是SO2R7，其中，R7选自烷基、芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、腈、硝基或C1-C6烷基取代。可替代地，R5和R6可以一起形成一个4-7元单环或8-12元双环。
所述方法包括以下步骤：
在过渡金属催化剂的存在下，将式II的化合物重排：
Figure A200780026115D00171
其中，X和Y选自溴、氯、碘和三氟甲磺酸酯，
以形成式III的化合物
Figure A200780026115D00172
然后，在过渡金属催化剂的存在下将式III的化合物与式IV的化合物反应：
R4-C(＝O)-CH＝CH2
                    IV。
而且，式II的化合物的重排可以在碱的存在下进行。
该方法的优点在于，相当复杂的吲哚可以从相对简单的物质通过两步反应制备。另外，两步的顺序反应可以结合在一锅操作中，进一步提高了该方法的实用性。DTSI可以通过该方法制得。
本发明的一个实施方式涉及制备式Ia的化合物的方法：
Figure A200780026115D00181
R1a和R2a选自氢、烷基、苯甲基和被取代的苯甲基。R3a选自氢、氯、氟、羟基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氟代烷基和烷基。R4a选自羟基和烷氧基，包括将式IIa的化合物在过渡金属催化剂的存在下重排的步骤
其中，X和Y选自溴、氯、碘和三氟甲磺酸酯，
形成式IIIa的化合物
Figure A200780026115D00183
而且，式II的化合物的重排可以在碱的存在下进行。
然后，将式IIIa与式IVa的化合物(R4a-C(＝O)-CH＝CH2)在过渡金属催化剂存在下反应。
在一个具体的实施方式中，本发明涉及DTSI的制备方法
Figure A200780026115D00191
该方法包括将式IIb的化合物在过渡金属催化剂的存在下重排
Figure A200780026115D00192
以形成式IIIb的化合物
然后将式IIIb的化合物与丙烯酸甲酯在过渡金属催化剂的存在下反应制得式Ib的化合物
Figure A200780026115D00201
然后，式Ib的化合物通过一系列的进一步工艺步骤转化成DTSI。
例如，可以通过用碱处理式Ib的化合物得到式Id的化合物
然后，式Id的化合物可以与4，5-二氯-2-硫代苯磺酰胺反应，然后与2，4-二氯苯甲基氯反应制得DTSI(见实施例部分)。替代性的，式Id的化合物可以通过与2，4-二氯苯甲基氯反应，然后与4，5-二氯-2-硫代苯磺酰胺反应制得DTSI(见实施例部分，“通过替代路线制备DTSI”)。
而且，DTSI可以如下制得，将式IIc的化合物在过渡金属催化剂存在下重排
Figure A200780026115D00203
形成式IIIc的化合物
Figure A200780026115D00211
然后将式IIIc的化合物与丙烯酸甲酯在过渡金属催化剂的存在下反应制得式Ic的化合物
Figure A200780026115D00212
然后，将式Ic的化合物通过一系列的进一步工艺步骤转化成DTSI。
例如，可以用碱处理式Ic的化合物，以将甲基酯基团转化成羧酸部分。得到的产物可以与4，5-二氯-2-硫代苯磺酰胺反应制得DTSI(见实施例部分，“通过替代路线制备DTSI”)。
另一个具体实施方式涉及制备DTSI的另一种方法。首先，将式IIb的化合物
Figure A200780026115D00213
在过渡金属催化剂的存在下重排，以形成式IIIb的化合物
Figure A200780026115D00221
然后，将式IIIb的化合物在过渡金属催化剂的存在下与丙烯酸反应，制得式Id的化合物
Figure A200780026115D00222
最后，式Id的化合物通过一系列进一步的工艺步骤例如上述描述的工艺步骤转化成DTSI。
式IIb和IIc的化合物的重排可以在碱存在下进行。优选地，在过渡金属催化剂存在下的任何化合物的重排都可以有碱存在。
具体实施方式
贯穿本发明，各种文献被引用。这些出版物的公开在此全文引用。
定义
术语和取代基在引用时都被定义并始终保持它们的含义。
烷基意图包括直链、支链或环状的烃结构和它们的组合。低级烷基是指1-6个碳原子的烷基基团。例如，低级烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基和亚烷基是C20或更低的基团。环烷基是烷基的子集，包括3-8个碳原子的环烃基团。环烷基的例子包括c-丙基、c-丁基、c-戊基、降冰片烷基、金刚烷基等。在没有被相反地限制时，术语烷基或环烷基指10或更少碳原子的烷基。优选的烷基和亚烷基为C10或更低(如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)的基团。
C1-C20的烃基包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基和它们的组合。例子包括，苯甲基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘基乙基。
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)指1-8个碳原子的、通过氧与母体结构连接的基团，该基团可以是直链的、支链的、环状构型和它们的组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指含有1-4个碳原子的基团。
酰基是指1-8个碳原子的、通过羰基官能团与母体结构相连的基团，该基团可以是直链的、支链的、环状构型的、饱和的、不饱和的和芳香的，以及它们的组合。在酰基残基上的一个或多个碳可以被氮、氧或硫取代，只要与母体相连的点保留为羰基。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。低级酰基指含有1-4个碳原子的基团。酰基烷基指其中的酰基基团连接到与母体连接的烷基上的残基。例子是CH3C(＝O)CH2-。这些残基也可以被表征为“氧代烷基”(oxoalkyl)残基。
芳基和杂芳基指5-或6-元芳香或杂芳香环，其含有0-3个选自O、N或S的杂原子；9-或10-元芳香或杂芳香双环体系，其含有0-3个选自O、N或S的杂原子；13-或14-元芳香或杂芳香三环体系，其含有0-3个选自O、N或S的杂原子。芳香的6-至14-元碳环包括例如苯、萘、茚满(indane)、四氢化萘、和芴，而5-至10-元芳香杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基指芳基通过烷基残基连接到母体结构上。例子是苯甲基、苯乙基等。
被取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等指以下烷基、芳基、环烷基或杂环基，其中，在每个残基中多至3个氢原子被卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也被称作烷氧基羧基)、烷酰氨基(carboxamido)(也被称作烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基(amidino)、苯基、苯甲基、杂芳基、苯氧基、苄氧基，或杂芳氧基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
此处描述的化合物可以含有不对称中心，从而可以具有对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构体形式。每一个手性中心可以通过绝对立体化学的方式定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有可能的异构体，以及它们的外消旋物和旋光纯物质形式。旋光活性(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。当此处描述的化合物含有烯双键或其他几何不对称中心时，除非相反地说明，它的意图在于所述化合物包括E和Z型几何异构体。同样的，所有的互变异构形式也都被包括在内。
此处使用的外消旋的、双非外消旋(ambiscalemic)和非外消旋(scalemic)或光学纯化合物的图示从Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)获得，实线和虚线的楔形被用来表示手性元素的绝对构型；波状线和单一细线表示未声明其所代表的键所可能生成的立体化学；粗实线和粗虚线的是表明所显示的相对构型的几何描述，但表现出外消旋特征；且楔形轮廓和点线或虚线表示具有不确定的绝对构型的光学纯化合物。
此处出现的任何碳-碳双键的构型的选择都仅仅是出于方便，并且除非明确说明，不是为了指定特定的构型。因此，上文任意地描述的E构型的碳-碳双键可以是Z、E，或者是二者以任何比例的混合物。
关于“保护”“去保护”和“受保护的”官能团的术语贯穿于本发明。这些术语为本领域的技术人员所理解，并且用于涉及使用一系列试剂顺序处理的方法的情况下。在这种情况下，保护基指在一个工艺步骤中被用来掩饰一个官能团的基团，否则该官能团将会发生不需要的反应。保护基阻止在该步骤中发生反应，但可以随后被除去而暴露出原始的官能团。除去或“去保护”发生在所述官能团可能会加以干扰的反应之后。因此，当指定了一系列反应试剂的情况下，如同在本发明的方法中，本领域的技术人员可以容易地预想到那些适合于作为保护基的基团。用于此目的的适合的基团在标准的化学教科书中加以讨论，如T.W.Greene著的《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》[John Wiley & Sons，New York，1991]，该书被在此引用作为参考。特别需要注意标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and 1，3-Diols”的这一章(第10-86页)。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酸酯(triflate)、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家(即，本领域技术人员)使用的缩写的综合列表出现在《Journal of Organic Chemistry》的每一卷的第一期。这一列表，通常是被称为《Standard List of Abbreviations》的表，在此将其引用作为参考。
通式IIa的化合物易于通过被取代或未被取代的苯胺和烯丙基卤化物或其它活化的烯丙基自由基反应制备，所述烯丙基自由基包括但不限于烯丙基甲苯磺酸酯(allylic tosylate)、烯丙基甲磺酸酯(allylic mesylate)和烯丙基磷酸酯(allylic phosphate)。优选地，该烯丙基化反应在有机溶剂中进行，如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜，使用碱，例如叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、或氢化钠。该烯丙基化反应在-20℃至约溶剂回流温度的温度范围内进行。X和Y部分可以相同或不同，但最方便的是相同。X和Y部分表示卤素和对于黑克反应的交叉偶联配偶而言化学上等效的其他官能团，通常为氯、溴、碘和三氟甲磺酸酯，但更常见的是溴或碘。
式IIa的化合物向式IIIa的吲哚的转化可以在有机溶剂中进行，如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜，并且通常在乙腈或甲苯中，在约-20℃至约溶剂回流温度的温度范围内进行。反应溶剂可以含有或不含有水作为助溶剂。过渡金属催化剂优选存在的摩尔比范围为约0.1％-约50％，最优选的摩尔比为约0.01％-约5％。适当的过渡金属催化剂包括但不限于钯、镍、铂、铁、钴、铬、铜和锆。过渡金属催化剂优选为钯(II)类物质，包括但不限于PdCl2、PdBr2、Pd(Acac)2、PdCl2(dpPf)、和Pd(OAc)2，它们都可以在反应条件下被还原成Pd(O)，或者钯(O)类物质，如Pd(PPh3)4。如果存在，配位配体可以包括但不限于dppf、PPh3、和P(o-甲苯基)3。优选地，反应含有碱，所述碱包括但不限于三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠。也可以加入季铵盐，如四丁基氯化铵，以加快反应速率(见，例如，Tuyet，J.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1984，1287)。
式II的化合物可以通过以下方法制备，
将式V的化合物
Figure A200780026115D00261
其中，W是溴、氯、碘、甲苯磺酸酯(toluensulfonate)、甲磺酸酯(methanesulfonate)、三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate)或甲基磷酸酯(methylphosphate)，
在碱的存在下与式VI的苯胺反应
Figure A200780026115D00262
该碱可以为三烷基胺、碱金属氢氧化物、和碱金属碳酸盐。例子包括叔丁醇钾、二烷基氨基锂、和氢化钾或钠。
式III的吲哚可以使用色谱技术分离和纯化，例如使用硅胶或氧化铝色谱、高压液相色谱，或可以使用重结晶纯化。替代性的，式III的吲哚可以被转化成式I的7-取代的吲哚而不用分离和纯化。优选的，式III的吲哚可以被制备并随后在相同的反应容器中，通过加入试剂R4-C(＝O)-CH＝CH2，并且，如果需要，在完成分子内黑克反应从式II形成式III后，加入额外量的过渡金属物质而转化成式I的7-(丙烯酰基)吲哚。并不总是需要加入额外的过渡金属催化剂。在完成通式II向式III表示的吲哚的转化后，向反应混合物中加入R4-CH＝CH2通常将直接形成通式I的7-取代的吲哚。
式III的吲哚向式I的7-(丙烯酰基)吲哚的转化可以在有机溶剂，如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中进行，通常在乙腈或甲苯中，在约-20℃至约溶剂回流温度的温度范围内进行。反应溶剂可以含有或不含有水作为助溶剂。过渡金属催化剂优选存在的摩尔比范围为约0.1％-约50％，最优选的摩尔比为约0.01％-约5％。过渡金属催化剂优选为钯(II)类物质，包括但不限于PdCl2、PdBr2、Pd(Acac)2、PdCl2(dppf)、和Pd(OAc)2，它们都可以在反应条件下被还原成Pd(O)，或者钯(O)类物质，如Pd(PPh3)4。反应中可以存在或者不存在包括但不限于dppf、PPh3、或P(o-甲苯基)3的配位配体。优选地，反应含有碱，所述碱选自三烷基胺、碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。
例子包括但不限于，三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠。优选的，相对于式IIIa的吲哚，偶联剂配偶R4-C(＝O)-CH＝CH2存在的摩尔比为约0.9-约2.0，最优选的摩尔比为约1.0-约1.5。也可以加入季铵盐，如四丁基氯化铵，以加快反应速率。
化合物DTSI可以根据本发明方法的具体实施方式通过以下方法制备
Figure A200780026115D00271
将式IIb的化合物
在过渡金属催化剂的存在下重排，形成式IIIb的化合物
然后将式IIIb的化合物与丙烯酸甲酯在过渡金属催化剂的存在下反应，制得式Ib的化合物
Figure A200780026115D00283
以及
将式Ib的化合物通过一系列进一步的工艺步骤(如上所述的那些)转化成DTSI。
替代性地，根据本发明方法的一个具体实施方式，DTSI可以通过如下方法制得，将式IIc的化合物
Figure A200780026115D00291
在过渡金属催化剂存在下重排形成式IIIc的化合物
Figure A200780026115D00292
然后，将式IIIc的化合物与丙烯酸甲酯在过渡金属催化剂的存在下反应制得式Ic的化合物
Figure A200780026115D00293
以及
将式Ic的化合物通过一系列进一步的工艺步骤(如上所述的那些)转化成DTSI。
另一个具体实施方式涉及制备DTSI的另一种方法。首先，将式IIb的化合物
Figure A200780026115D00301
在过渡金属催化剂的存在下重排，形成式IIIb的化合物
Figure A200780026115D00302
然后，将式IIIb的化合物在过渡金属催化剂的存在下与丙烯酸反应，制得式Id的化合物，
然后将式Id的化合物通过一系列进一步的方法步骤(如上所述的那些)转化成DTSI。
合适的过渡金属为钯，过渡金属催化剂的例子包括Pd(PPh3)4、PdCl2、或Pd(OAc)2。式IIc的化合物的重排在碱例如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠、三烷基胺、碱金属氢氧化物、和碱金属碳酸盐的存在下进行。
化合物IIc可以通过将式IIb的化合物与2，4-二氯苯甲基卤化物在碱如KOt-Bu的存在下反应制得。
在上述任何步骤中，所述过渡金属催化剂中的过渡金属可以为钯、镍、铂、铁、钴、铬、铜或锆。在优选的实施方式中，所述过渡金属为钯。在另一个中，过渡金属催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2、或Pd(OAc)2。
此外，式IIb可以通过将式VIb的化合物
Figure A200780026115D00311
与烯丙基卤化物在碱存在下反应制得。而且，式IIc的化合物可以如下制得，将式VIb的化合物
Figure A200780026115D00312
在碱的存在下与烯丙基卤化物反应，然后在碱的存在下用2，4-二氯苯甲基卤化物进行烷基化。
另外，式IIc的化合物如下制得，将式VIb的化合物
Figure A200780026115D00321
在碱的存在下与2，4-二氯苯甲基卤化物反应，然后在碱的存在下用烯丙基卤化物进行烷基化。
本发明包括制备式IIc的化合物的方法，
Figure A200780026115D00322
该方法包括
(a)将式VIb的化合物与烯丙基卤化物在碱的存在下反应：
Figure A200780026115D00323
以及
(b)将步骤(a)的产物用2，4-二氯苯甲基卤化物在碱的存在下烷基化。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种制备式IIc的化合物的方法
该方法包括：
(a)将式VIb的化合物与2，4-二氯苯甲基卤化物在碱的存在下反应
以及
(b)将步骤(a)中得到的产物用烯丙基卤化物在碱的存在下烷基化。
实施例
实施例1：通过黑克偶联并分离7-卤代吲哚中间体制备3-(5-氟-3-甲基吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯
步骤1：N-烯丙基-2，6-二溴-4-氟苯胺。将2，6-二溴-4-氟-苯胺(100g，0.372mol)加入到3L的设有机械搅拌的三颈烧瓶中，并溶解在无水四氢呋喃(500mL)中。向该溶液中加入KOtBu溶液(1.0M，在THF中，465mL，0.465mol)。通过滴液漏斗在20分钟内加入烯丙基溴(37mL，0.427mol)。混合物在环境温度下搅拌14小时。使用MTBE(1.0L)和水(1.0L)稀释反应混合物。分离上部有机层，用水(2×600mL)和盐水洗涤，使用硫酸钠干燥。过滤后除去溶剂，得到118g棕色油状物质。在硅胶(500g)上对油状物质色谱，并用己烷洗脱。收集并浓缩含有所需物质的组分，得到112g(97％产率)黄色油状的所需产物：1H NMR(CDCl3)δ 3.75(br s，1H)，3.79(d，2H，J＝6.4Hz)，5.13(dd，1H，J＝9.6，0.8Hz)，5.26(dt，1H，J＝16.8，0.8Hz)，5.97(m，1H)，7.27(d，2H，J＝7.6Hz)。
步骤2：7-溴-5-氟-3-甲基吲哚。向N-烯丙基-2，6-二溴-4-氟苯胺的溶液(20g，65mmol)的100mL乙腈溶液中加入乙酸钯(II)(150mg，0.7mmol)、三-O-甲苯基膦(600mg，2mmol)和三乙胺(26.3g，260mmol)，将得到的溶液加热回流2.5小时。将反应冷却至室温，使用硅藻土垫过滤。使用25mL乙腈洗涤硅藻土，将合并的溶液真空浓缩，得到22.5g粗产物。通过硅胶柱色谱对产物纯化，得到11.3g(77％产率)标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(d，3H，J＝1.2Hz)，7.06(br s，1H)，7.14(dd，IH，J＝8.8，2.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，8.01(br，IH)。
步骤3：3-(5-氟-3-甲基吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯。向6.9L的7-溴-5-氟-3-甲基吲哚(1.145g，5.02mol)乙腈溶液中加入丙烯酸甲酯(904mL，10.04mol)、乙酸钯(II)(56.3g，250mmol)、三-O-甲苯基膦(229g，750mmol)和三乙胺(4.2L，30mol)，将得到的溶液加热回流16小时。冷却到室温后，使用5.5L水和4.5L的MTBE稀释溶液。分离有机相，使用水和盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩得到橙色固体粗产物(1.6kg)。使用3L己烷将固体调成浆状1.5小时，然后通过过滤收集，使用己烷洗涤，在空气中干燥，得到定量产率的纯的标题产物。所述物质可以通过硅胶柱色谱而进一步纯化：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.29(d，3H，J＝1.2Hz)，3.84(s，3H)，6.49(d，1H，J＝16Hz)，7.07(br s，1H)，7.15(dd，1H，J＝10，2.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.95(d，1H，J＝16Hz)，8.35(br s，1H)。
实施例2：通过黑克偶联并且不分离7-卤代吲哚中间体制备3-(5-氟-3-甲基吲哚-7-基)-丙烯酸甲酯
按照与实施例1步骤1相同的方法制得N-烯丙基-2，6-二溴-4-氟苯胺(23.0g，74.4mmol)，将其无水乙腈溶液(115mL)置于250mL的三颈烧瓶中，该烧瓶设有冷凝器、温度计、加热套、和氮气供给装置(nitrogen bubbler)，向溶液中加入乙酸钯(II)(167g，0.744mmol)、三-O-甲苯基膦(906mg，3.0mmol)和三乙胺(15.6mL，110mmol)。将深色溶液在氮气下回流。2小时后，TLC分析显示初始原料被耗尽。再过2小时后，将反应混合物冷却到约40度，然后向溶液中加入乙酸钯(II)(167mg)、三-O-甲苯基膦(906mg)和三乙胺(15.6mL)，和丙烯酸甲酯(13.4mL，149mmol)，然后继续回流。将反应溶液冷却到室温后，使用MTBE(200mL)和水(200mL)稀释，并将化合物搅拌10分钟。将上层深色有机层分离，并使用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，使用硫酸钠干燥。过滤后除去溶剂，得到棕褐色固体。将所述物质在50℃下干燥2小时，得到19.3g(111％)粗产物。使粗产物在MTBE(60mL)和己烷(100mL)的混合物中混悬，然后将混合物回流2小时。冷却到室温后，过滤收集得到灰色固体，使用己烷(200mL)充分洗涤，在真空中45-50℃下干燥60小时，得到7.2g需要的产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.29(d，3H，J＝1.2Hz)，3.84(s，3H)，6.49(d，1H，J＝16Hz)，7.07(br s，1H)，7.15(dd，1H，J＝10，2.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.95(d，1H，J＝16Hz)，8.35(br s，1H)。
实施例3：通过黑克偶联并且不分离7-卤代吲哚中间体制备3-(5-氟-3-甲基吲哚-7-基)-丙烯酸
Figure A200780026115D00361
向按照与实施例1步骤1相同的方法制得的N-烯丙基-2，6-二溴-4-氟苯胺(2.09g，6.76mmol)的无水乙腈溶液(15mL)中加入乙酸钯(II)(31.4mg，0.137mmol)、三-O-甲苯基膦(120mg，0.383mmol)和三乙胺(3.8mL，27.3mmol)。反应加热回流3小时，此时TLC显示初始原料耗尽。反应冷却到室温，使用注射器加入丙烯酸(0.56mL，8.08mmol)，并继续回流。回流3.5小时后，TLC显示反应完成。将溶液冷却到室温，使用21mL的水稀释，然后在真空中除去约10mL的溶剂。将溶液用额外的水稀释，并使用MTBE(2×10mL)洗涤。使用1M的HCl将分离的水溶液酸化至pH为2-3，沉淀出黄色固体产物。将产物通过抽滤收集，用水洗涤，然后在47℃下真空干燥过夜，得到亮黄色固体标题化合物(1.33g，90％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.23(d，3H，J＝0.8Hz)，6.67(d，1H，J＝16Hz)，7.24(br s，1H)，7.34(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝10.4，2.4Hz)，8.06(dd，1H，J＝16，1.2Hz)，11.35(s，IH)。
实施例4：制备3-(1-(2，4-二氯)苯甲基-5-氟-3-甲基吲哚-7-基)丙烯酸甲酯并分离7-卤代吲哚中间体。
Figure A200780026115D00371
步骤一：N-烯丙基-N-(2，4-二氯)苯甲基-2，6-二溴-4-氟苯胺。将如实施例1步骤1所述制得的N-烯丙基-2，6-二溴-4-氟苯胺(8.0g，25.9mmol)溶解在80mL的THF中。叔丁醇钾的THF溶液(1M，51.7mmol)通过注射器加入，持续搅拌1小时。2，4-二氯苯甲基氯(6.1g，31.2mmol)通过注射器加入，将反应在室温下搅拌24小时。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后顺序使用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后浓缩，得到10.7g(90％产率)需要的产物，棕色半固体。可以通过甲醇或乙腈重结晶进一步纯化产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.77(d，2H，J＝5.6Hz)，4.39(s，2H)，5.05(dd，1H，J＝9.6，0.8Hz)，5.15(dt，1H，J＝16.8，0.8Hz)，5.95(m，1H)，7.1-7.5(m，5H)。
步骤2：7-溴-1-(2，4-二氯)苯甲基-5-氟-3-甲基吲哚。向50mL的N-烯丙基-N-(2，4-二氯)苯甲基-2，6-二溴-4-氟苯胺(10.0g，21mmol)乙腈溶液中加入乙酸钯(II)(470mg，2mmol)，三-O-甲苯基膦(1.92g，6mmol)和三乙胺(3.19g，32mmol)，将得到的溶液加热回流17小时。反应冷却至室温，使用硅藻土垫过滤。将溶液在真空中浓缩，将残余物在EtOAc和水之间分配。使用水和盐水洗涤有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7.7g粗产物。通过硅胶柱色谱使用己烷将产物纯化，得到1.7g(23％产率)需要的产物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 2.17(s，3H)，5.69(s，2H)，6.22(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.19(dd，IH，J＝8.8，2.4Hz)，7.41(d，IH，J＝2.0Hz)。
步骤3：3-(1-(2，4-二氯)苯甲基-5-氟-3-甲基吲哚-7-基)丙烯酸甲酯。向40mL的7-溴-1-(2，4-二氯)苯甲基-5-氟-3-甲基吲哚(4.1g，11mmol)的THF溶液中加入乙酸钯(II)(0.470g，2mmol)，三-O-甲苯基膦(1.92g，6mmol)和三乙胺(3.19g，32mmol)，将反应加热回流17小时。将混合物冷却至室温，使用硅藻土垫过滤，并减压浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。将分离的有机相顺序使用水和盐水洗涤。使用硫酸钠干燥溶液，过滤并浓缩，得到7.7g粗产物。通过硅胶柱色谱(己烷)将产物纯化，得到1.7g(23％产率)需要的产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.30(d，3H，J＝0.8Hz)，3.74(s，3H)，5.43(s，2H)，6.19(d，1H，J＝15.4Hz)，6.32(d，1H，J＝8.8Hz)，6.90(br s，1H)，7.02(dd，1H，J＝10.0，2.4Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.47(d，1H，J＝2.0Hz)，7.75(d，1H，J＝15.4Hz)。
进一步说明环化和丙烯酸酯加成过程的产物：
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-[1-(2，4-二氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰基]酰胺(DTSI)
Figure A200780026115D00391
合成(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)丙烯酸。向搅拌的如实施例1所述制得的3-(5-氟-3-甲基吲哚-7-基)丙烯酸甲酯(1.75kg，7.51mol)的THF/MeOH溶液(1:1，23.4L)中，在室温下加入2M氢氧化钠水溶液(16.35L，32.7mol)。继续搅拌15小时，将反应混合物在真空中浓缩，除去挥发性有机溶剂。使用20L水将溶液稀释，然后使用二氯甲烷(3×10L)萃取。使用2M的HCl将水层酸化至pH为2-3，得到产物的沉淀。通过真空过滤收集产物，使用水(2×2L)洗涤产物，在60℃下真空干燥，得到1.036kg(91％产率)需要的标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.23(d，3H，J＝0.8Hz)，6.67(d，1H，J＝16Hz)，7.24(br s，1H)，7.34(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝10.4，2.4Hz)，8.06(dd，1H，J＝16，1.2Hz)，11.35(s，1H)。
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)丙烯酰基]酰胺。(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)丙烯酸(772g，3.53mol)、4，5-二氯-2-噻吩磺酰胺(900g，3.88mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(861g，7.06mol)和EDCI(1.348kg，7.06mol)在二氯甲烷(25.5L)中的混合物在室温下搅拌14小时。溶液用2M的HCl水溶液(16L)稀释，搅拌1.5小时，得到沉淀的产物。产物通过真空过滤收集，顺序使用水(2×2L)、二氯甲烷(2×2L)和己烷(2L)洗涤，得到1.044kg(71％产率)需要的标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，6.71(d，1H，J＝15.6Hz)，7.22(dd，1H，J＝10.0，2.6Hz)，7.27(brs，1H)，7.39(dd，1H，J＝9.6，2.6Hz)，7.95(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝15.6，1.2Hz)，11.35(s，1H)。
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-[1-(2，4-二氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]丙烯酰基]酰胺(DTSI)。向4，5-二氯噻吩-2-磺酸[(E)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)丙烯酰基]酰胺(1.025kg，2.37mol)的DMF(5.1L)溶液中，在0℃下分批加入NaH(60％，在油中，353g，8.8mol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入2，4-二氯苯甲基氯(924g，1.41mol)，加入的速率使得温度保持在0℃附件。搅拌45分钟后，使用水(15L)小心地将反应混合物淬灭，然后使用2M的HCl(9L)和二氯甲烷(10L)稀释，导致需要的标题产物沉淀。通过真空过滤收集沉淀的产物，顺序使用水(2×2L)和冷EtOH(2×1L)洗涤滤饼。将产物在60℃下真空干燥，得到1.305kg(93％产率)需要的产物，为与DMF的溶剂化物。从无水EtOH中重结晶产物，得到纯的产物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.26(s，3H)，5.53(s，2H)，6.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.21(d，1H，J＝15.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝10.0，2.4Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.37(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.74(d，1H，J＝15.4Hz)，7.90(s，1H)。
通过替代路线制备DTSI
Figure A200780026115D00401
(E)-3-[1-(2，4-二氯苯甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基丙烯酸的合成。向如实施例3所述制备的3-(5-氟-3-甲基吲哚-7-基)丙烯酸(20g，92mmol)的THF溶液(200mL)中，在约10分钟的时间内分批加入叔丁醇钾(24.4g，206mmol)，同时通过冰-水浴保持内部温度在18℃以下。在5分钟的时间里加入2，4-二氯苯甲基氯(21.7g，110mmol)，然后除去冷却浴。搅拌反应混合物24小时，然后使用200mL猝灭反应，然后使用200mL的MTBE和200mL的庚烷稀释。搅拌10分钟后，使各层分离，水层使用硅藻土垫过滤。使用50mL水洗涤该垫，使用2M的HCl使含水滤液酸化至pH为1-2。使用200mL的MTBE和100mL的庚烷将悬浊液稀释，搅拌5分钟，然后使用烧结玻璃漏斗收集固体，并使用庚烷洗涤。固体在减压条件下，在58℃过夜干燥，得到24.4g(70％产率)的标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.26(s，3H)，5.55(s，2H)，6.21(d，1H，J＝8.4Hz)，6.24(d，1H，J＝15.6Hz)，7.22(dd，1H，J＝10.4，2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.34(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67(d，1H，J＝2.4Hz)，12.29(s，1H)。
替代的(E)-3-[1-(2，4-二氯苯甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]丙烯酸的合成方法。向如实施例4所述制备的3-(1-(2，4-二氯)苯甲基-5-氟-3-甲基吲哚-7-基)丙烯酸甲酯(0.8g，2.4mmol)的MeOH/THF溶液(1:1，20mL)中加入2M的NaOH水溶液(10mL，20mmol)，在室温下搅拌溶液16小时。将溶液的体积真空下浓缩除去挥发性有机物，使用20mL水和30mL乙酸异丙酯稀释得到的溶液。分离有机相，使用水和盐水洗涤，然后使用硫酸钠干燥并过滤。通过2M的HCl的醚溶液将有机层的pH调至约为2，然后连续使用水和盐水再次洗涤。使用硫酸钠干燥后，过滤并浓缩溶液，得到需要的产物，为亮黄色固体(0.67g，85％产率)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.26(s，3H)，5.55(s，2H)，6.21(d，1H，J＝8.4Hz)，6.24(d，1H，J＝15.6Hz)，7.22(dd，1H，J＝10.4，2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.34(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67(d，1H，J＝2.4Hz)，12.29(s，1H)。
合成4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[(E)-3-[1-(2，4-二氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯酰基]酰胺(DTSI)。向(E)-3-[1-(2，4-二氯苯甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]丙烯酸(10.0g，26.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入EDCI(7.9g，41.2mmol)、HOBt水合物(0.71g，5.3mmol)和二异丙基乙胺(10.6g，81.8mmol)，将混合物搅拌20分钟。向反应中加入2，4-二氯噻吩-2-磺酰胺(6.43g，27.2mmol)，将混合物在室温下搅拌15分钟，然后回流16小时。反应冷却至室温，然后用25mL的水、再用25mL的2M的HCl稀释。将混合物搅拌5分钟，然后将各相分离。使用25mL的2M的HCl稀释，并搅拌，导致产物生成沉淀。将温度降低到0℃，然后继续搅拌1小时。
通过真空过滤收集产物，使用水(3×25mL)和庚烷(2×25mL)洗涤产物，然后在60℃下真空干燥，得到9.3g(60％产率)的标题化合物。产物可以使用乙醇重结晶来进一步纯化：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.26(s，3H)，5.53(s，2H)，6.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.21(d，1H，J＝15.4Hz)，7.04(dd，1H，J＝10.0，2.4Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.37(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.74(d，1H，J＝15.4Hz)，7.90(s，1H)。

Claims (29)

1、式I的化合物的制备方法：
Figure A200780026115C00021
其中，
R1选自
氢；
C1-C10烷基；
C1-C10烷基，该烷基被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-CONH2、芳基或杂芳基的取代基取代；所述芳基或杂芳基被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代；
芳基，或被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代的芳基；
杂芳基，或被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代的杂芳基；
R2选自：
氢；
C1-C10烷基，和被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O烷基、-C(＝O)O芳基、-CONH2、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-C10烷基；
芳基，或被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代的芳基；
杂芳基，或被一个或多个选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基和-CONH2的取代基取代的杂芳基；
R3选自：
氢、氯、氟、羟基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氟代烷基、C1-C10烷基、被一个或多个选自氟、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-C10烷基；
R4选自：
羟基；
C1-C10烷氧基；
被一个或多个选自氟、烷氧基、芳氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-C10烷氧基；
NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，并选自氢；
被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、羧芳基或羰基氨基的取代基取代的C1-C6烷基；
SO2R7，其中R7选自烷基、芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、腈、硝基或C1-C6烷基的取代基取代；或
R5和R6一起形成4-7元单环或8-12元双环；
该方法包括以下步骤：
a)在过渡金属催化剂的存在下将式II的化合物重排
Figure A200780026115C00041
其中，X和Y独立地选自溴、氯、碘和三氟甲磺酸酯，
形成式III的化合物，
Figure A200780026115C00042
b)然后，在过渡金属催化剂的存在下将所述式III的化合物与式IV的化合物反应
R4-C(＝O)-CH＝CH2
                       IV。
2、式Ia的化合物的制备方法：
Figure A200780026115C00043
其中，
R1a和R2a选自氢、烷基、苯甲基和被取代的苯甲基；
R3a选自氢、氯、氟、羟基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氟代烷基和烷基；并且
R4a选自羟基和烷氧基；
该方法包括下列步骤：
a)在过渡金属催化剂的存在下将式IIa的化合物重排
Figure A200780026115C00051
其中，X和Y选自溴、氯、碘和三氟甲磺酸酯，形成式IIIa的化合物，
Figure A200780026115C00052
b)然后，在过渡金属催化剂存在下使所述式IIIa的化合物与式IVa的化合物反应
R4a-C(＝O)-CH＝CH2               (Iva)。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂中的过渡金属为钯、镍、铂、铁、钴、铬、铜或锆。
4、根据权利要求3所述的方法，其中，所述过渡金属为钯。
5、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2或Pd(OAc)2。
6、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述式II的化合物或式IIa的化合物的重排在碱的存在下进行。
7、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述式III的化合物或式IIIa的化合物与所述式IV的化合物或式IVa的化合物的所述反应在碱的存在下进行。
8、根据权利要求6所述的方法，其中，所述碱选自三烷基胺、碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。
9、根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱选自三烷基胺、碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。
10、根据权利要求6所述的方法，其中，所述碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠。
11、根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠。
12、根据权利要求1所述的方法，其中，所述式II的化合物是通过将式V的化合物与式VI的苯胺在碱的存在下进行反应的方法而制得的，
Figure A200780026115C00061
其中，W选自溴、氯、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、甲基磷酸酯和三氟甲磺酸酯；
Figure A200780026115C00071
13、根据权利要求2所述的方法，其中，所述式IIa的化合物是通过将式Va的化合物与式VIa的苯胺在碱的存在下进行反应的方法而制得的，
Figure A200780026115C00072
其中，W选自溴、氯、碘和三氟甲磺酸酯；
Figure A200780026115C00073
14、根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述碱选自叔丁醇钾、二烷基氨基锂、和氢化钠或氢化钾。
15、根据权利要求12或13所述的方法，其中，W为溴。
16、制备DTSI的方法：
Figure A200780026115C00081
该方法包括下列步骤：
a)在过渡金属催化剂存在下将式IIb的化合物重排
Figure A200780026115C00082
形成式IIIb的化合物，
Figure A200780026115C00083
b)然后将式IIIb的化合物与丙烯酸甲酯在过渡金属催化剂的存在下反应，以提供式Ib的化合物
以及
c)将式Ib的化合物通过一系列进一步的工艺步骤转化成DTSI。
17、制备DTSI的方法：
Figure A200780026115C00092
该方法包括以下步骤：
在过渡金属催化剂存在下将式IIc的化合物重排
Figure A200780026115C00093
形成式IIIc的化合物，
Figure A200780026115C00101
然后，将式IIIc的化合物与丙烯酸甲酯在过渡金属催化剂的存在下反应以提供式Ic的化合物
Figure A200780026115C00102
以及
d)将式Ic的化合物通过一系列进一步的工艺步骤转化成DTSI。
18、制备DTSI的方法：
Figure A200780026115C00103
该方法包括下列步骤：
a)将式IIb的化合物在过渡金属催化剂的存在下重排
形成式IIIb的化合物，
Figure A200780026115C00112
b)然后，将式IIIb的所述化合物在过渡金属催化剂的存在下与丙烯酸反应以提供式Id的化合物，
Figure A200780026115C00113
以及
将式Id的化合物通过一系列进一步的工艺步骤转化成DTSI。
19、根据权利要求16、17或18所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂中的过渡金属为钯、镍、铂、铁、钴、铬、铜或锆。
20、根据权利要求19所述的方法，其中，所述过渡金属为钯。
21、根据权利要求16、17或18所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2或Pd(OAc)2。
22、根据权利要求16、17或18所述的方法，其中，所述式IIb的化合物或式IIc的化合物的重排在碱的存在下进行。
23、根据权利要求22所述的方法，其中，所述碱选自三烷基胺、碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐。
24、根据权利要求22所述的方法，其中，所述碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、氢氧化钾和氢氧化钠。
25、根据权利要求16或18所述的方法，其中，所述式IIb的化合物是通过将式VIb的化合物
Figure A200780026115C00121
与烯丙基卤化物在碱的存在下反应的方法而制得的。
26、根据权利要求17所述的方法，其中，所述IIc的化合物是通过将式VIb的化合物
Figure A200780026115C00122
与烯丙基卤化物在碱存在下反应，然后在碱的存在下用2，4-二氯苯甲基卤化物进行烷基化反应的方法而制得的。
27、式IIc的化合物的制备方法
Figure A200780026115C00131
该方法包括：
a)将式VIb的化合物：
Figure A200780026115C00132
与烯丙基卤化物在碱的存在下反应；以及
(b)将步骤(a)的产物用2，4-二氯苯甲基卤化物在碱的存在下烷基化。
28、根据权利要求17所述的方法，其中，所述式IIc的化合物是通过下述方法制备，所述方法包括：
(a)将式VIb的化合物与2，4-二氯苯甲基卤化物在碱的存在下反应
Figure A200780026115C00133
以及
(b)将步骤(a)中的产物用烯丙基卤化物在碱的存在下烷基化。
29、式IIc的化合物的制备方法，
Figure A200780026115C00141
该方法包括：
(a)将式VIb的化合物与2，4-二氯苯甲基卤化物在碱的存在下反应
以及
(b)将步骤(a)中的产物用烯丙基卤化物在碱的存在下烷基化。
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