PT683165E

PT683165E - Processo para a preparacao de n-alquil-n-piridinil-1h-indol-1-aminas

Info

Publication number: PT683165E
Application number: PT95106921T
Authority: PT
Inventors: Thomas Bing Kin Lee; Keith E Gohring
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 2000-12-29
Also published as: AU1799795A; EP0683165A3; GR3034751T3; DE69518192T2; EP0683165A2; JP3816968B2; DK0683165T3; CA2149286A1; ATE195120T1; DE69518192D1; US6512125B1; US5459274A; AU697090B2; EP0683165B1; US5644062A; JPH07304768A; ES2152342T3

Description

G>?3 U,

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE N-ALQUIL-N-PIRIDINIL-1H

INDOL-1-AMINAS A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de N-alquil-N-piridinil-lH-indol-aminas.

Foi descrita a sintese de N-alquil-N-piridinil-lH-indol-aminas 1_ estimulantes da memória, analgésicas, e antidepressivas, envolvendo a arilação de um composto de fórmula 2

nh2 2 por uma halogenopiridina de fórmula 3

3 para dar uma N-piridinil-lH-indol-amina de fórmula 4 1 (R).

jfY N Ri N„

H \ N' r3 4 seguida por alquilação de 4. por um composto de fórmula 5

R2Z 5 em que R é hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; Ri é hidrogénio ou alquilo inferior; R3 é hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e m é 1. Ver, por exemplo, US-A-4,880,822 concedida em 14 de Novembro, 1989.

Os requerentes verificaram agora que partindo de um 3-halogenoindole de fórmula 6 (R)nf

Ri 6

X em que R é como definido acima e além disso é trifluorometilo, Rl é como definido acima e m é como definido acima e além disso é 2, preparado por halogenação de um indole de fórmula 7. 2 (R)m

Ri em que R (incluindo trifluorometilo), Ri e m (incluindo 2) são como definidos acima, com uma halogenossuccinimida de fórmula 8.

0 8 em que X é bromo, cloro ou iodo, aminando um 3-halogenoindole 6 a 1-amino-3-halogenoindole 9.

X (R)m-

N

Ri nh2 9 em que R (incluindo trifluorometilo), Ri, X e m (incluindo 2) são como definidos acima, arilando um 1-aminoindole 9_, assim obtido, com uma halogenopiridina 3. em que Y é um halogéneo a um 3-halogeno-N-piridinilaminoindole .10 3

(R)m-

10

em que R (incluindo trifluorometilo), Ri, R3 (incluindo trifluorometilo), X e m (incluindo 2) são como definidos acima, alquilando um N-piridinilaminoindole 10., assim obtido, a um N-alquil-3-halogeno-N-piridinilaminoindole H

11 em que R (incluindo trifluorometilo), Ri, R2, R3 (incluindo trifluorometilo), X e m (incluindo 2) são como definidos acima, e por fim desalogenando um N-alquil-3-halogeno-N-piridinilaminoindole ΐχ, assim obtido, obtém-se finalmente com rendimento global elevado uma N-alquil-N-piridinil-lH-indol-1-amina X em que R (incluindo trif luorometilo), Ri, R2, R3 (incluindo trifluorometilo) e m (incluindo 2) são como definidos acima, apesar de ser introduzido um grupo halogéneo no primeiro passo da sequência e removido no último passo para formar o 4 Γ L-Cj t produto final. Além disso, no presente processo para preparar o produto farmacológico desejado são evitadas as separações e purificações cromatográficas dispendiosas, morosas, que reduzem o rendimento.

Assim, a presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de N-alquil-N-piridinil-lH-indol-aminas estimulantes da memória, analgésicas, e antidepressivas. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de N-alquil-N-piridinil-lH-indol-aminas estimulantes da memória, analgésicas, e antidepressivas de fórmula 1 envolvendo os passos de halogenação de um índole 1 disponível comercialmente ou de preparação fácil a um 3-halogenoindole 6., aminação de um 3-halogenoindole 6. a um 1-amino-3-halogenoindole 9., arilação de um l-amino-3-halogenoindole £ a um 3-halogeno-N-piridinil-aminoindole 10. alquilação de um 3-halogeno-N-piridinil-aminoindole 10 a um N-alquil-3-halogeno-N-piridinilaminoindole 11. e desalogenação de um N-alquil-3-halogeno-N-piridinilaminoindole H a um N-alquil-N-piridinilaminoindole 1, em que R, Ri, R2, R3, X e m são como descritos imediatamente acima. o presente processo é mais particularmente útil para a preparação de N-alquil-N-piridinil-lH-indole aminas 1 em que R é hidrogénio; Ri é hidrogénio, R2 é alquilo inferior, R3 é hidrogénio e m é 1, e ainda mais particularmente quando R2 é n-propilo. A halogenação de um indole ]_ a um 3-halogenoindole 6. é realizada por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por utilização de uma N-halogenossuccinimida 8_ tal como N-clorossuccinimida num solvente dipolar aprótico, tal como dimetilformamida a um temperatura de reacção de cerca de 10°C até 18°C. 5

V

A aminação é realizada fazendo contactar um 3-halogenoindole T_ com ácido hidroxilamino-O-sulfónico num solvente aprótico dipolar na presença de uma base ou bases. Entre os solventes apróticos dipolares, pode referir-se dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, sulfóxido de dimetilo e hexametilfosforamida, sendo preferida a dimetilformamida. Entre as bases, pode referir-se hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos, tais como hidróxidos de lítio, de sódio e de potássio, carbonatos de sódio e de potássio, respectivamente. A base preferida é o hidróxido de potássio. A mistura preferida de bases é uma mistura de hidróxido de potássio e de carbonato de potássio. A temperatura da reacção de aminação não é limitadamente critica; a reacção decorre a uma velocidade satisfatória a uma temperatura reduzida de cerca de -10° até cerca de 20°C, sendo preferida uma temperatura de aminação de cerca de 0o até cerca de 10°. A arilação é efectuada fazendo contactar um l-amino-3-halogenoindole 9 com uma halogenopiridina 2, como a base livre ou sal halogenidrato, preferencialmente um sal cloridrato, num solvente aprótico dipolar tal como, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, e N-metil-2-pirrolidinona, sendo preferida a N-metil-2-pirrolidinona. A arilação decorre a uma velocidade razoável a uma temperatura de reacção na gama de cerca de 60° até 120°C, sendo preferida uma temperatura de arilação de cerca de 80°C.

Uma 3-halogeno-N-piridinilindolamina 10., é isolada como um sal benzoato, preferencialmente o sal salicilato, preparado por tratamento de uma 3-halogeno-N-piridinilindolamina JjO, com um ácido benzóico, preferencialmente ácido salicilico, num alcanoato de alquilo, preferencialmente acetato de etilo, à temperatura ambiente. 6

V

A alquilação é realizada fazendo reagir uma 3-halogeno-N-piridinilindolamina JLO., com um halogeneto de alquilo 5_, preferencialmente um brometo de alquilo, num solvente aprótico dipolar (e.g. dimetilacetamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, ou N-metil-2-pirrolidinona) na presença de uma base (e.g, um alcóxido de um metal alcalino, tal como um alcóxido de litio, de sódio ou de potássio). 0 solvente preferido é a dimetilformamida. A base preferida é o terc-butóxido de potássio. A alquilação é preferencialmente realizada a uma temperatura reduzida dentro da gama de desde cerca de -10° até cerca de 0°C. Podem ser utilizadas temperaturas de alquilação dentro da gama de desde cerca de -20° até cerca de 20° para efectuar a conversão.

Quando se utiliza um sal benzoato de uma 3-halogeno-N-piridinilindolamina 10. no passo de alquilação, o sal, preferencialmente o sal salicilato, é convertido na base livre por tratamento com um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, num solvente aromático, tal como tolueno, por métodos correntes.

Uma N-alquil-3-halogenopiridinilindolamina ϋ é isolada como um sal halogenidrato, preferencialmente o sal cloridrato, por tratamento de uma N-alquil-3-halogenopiridinilindolamina H com um halogeneto de hidrogénio, num solvente etéreo, preferencialmente éter dietilico. O passo final da sequência, a desalogenação de uma N-alquil-3-halogeno-N-piridinilindolamina H a uma N-alquil-N-piridinilindolamina l farmacologicamente activa, é realizado fazendo contactar uma N-alquil-3-halogeno-N-piridinilindolamina 11 com ácido fórmico na presença de um catalisador de um metal num alcanol. Entre os alcanóis, incluem-se metanol, etanol, 1- e 2-propanóis, 1,1-dimetiletanol e outros semelhantes. É preferido 7 \ ο 2-propanol. Entre os catalisadores de metais incluem-se paládio sobre carvão, níquel de Raney, tetraquistrifenilfosfina paládio(O) e acetato de paládio. É preferido o paládio sobre carvão. A desalogenação é realizada a uma temperatura elevada, preferencialmente a temperatura de refluxo do meio reaccional, embora decorra a uma velocidade razoável a temperaturas inferiores. A desalogenação também pode ser realizada sobre um sal halogenidrato, preferencialmente o cloridrato, de uma N-alquil-3-halogeno-N-piridinilindolamina 1_1. Quando se utiliza um sal halogenidrato, é utilizada uma amina terciária (e.g., trietilamina, piridina, picolina, lutidina, s-colidina, e outras semelhantes) para converter o sal na base livre.

Uma N-alquil-N-piridinilindolamina 11 é caracterizada como um sal halogenidrato, preferencialmente o sal cloridrato, preparado por tratamento de uma indolamina H com um halogeno ácido num alcanol/éter, preferencialmente metanol/éter tec-butil metllico, em condições correntes.

Tal como utilizado ao longo da especificação e reivindicações anexas, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo insaturação e tendo 1 até 8 átomos de carbono tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2-octilo, e outros semelhantes; o termo "alcanol" refere-se a um composto formado por uma combinação de um grupo alquilo e um radical hidroxilo. Exemplos de alcanóis são metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 1,1-dimetiletanol, hexanol, octanol, e outros semelhantes. O termo "ácido alcanóico" refere-se a um composto formado por combinação de um grupo carboxilo com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Exemplos de ácidos alcanóicos são ácido fórmico, ácido acético, 8

L-Cj }=^ss- ácido propanóico, ácido 2,2-dimetilacético, ácido hexanóico, ácido octanóico e outros semelhantes; o termo "halogéneo" refere-se a um membro da família que consiste em cloro, bromo, iodo e flúor. 0 termo "inferior" quando aplicado a qualquer dos grupos anteriormente referidos refere-se a um grupo tendo um esqueleto carbonado contendo até e incluindo 6 átomos de carbono.

Os seguintes exemplos são apenas para fins ilustrativos. Todas as temperaturas são expressas em graus centígrados (°C). EXEMPLO 1

Preparação de 3-cloroindole A um balão de 3 L com fundo redondo equipado com agitador magnético, termómetro e um tubo de Gooch adicionou-se dimetilformamida seca sobre crivos moleculares (1,2 L) e índole (200 g). A solução foi agitada sob atmosfera de azoto e arrefecida até cerca de 10°C. Adicionou-se N-clorossuccinamida (216,6 g) através do tubo de Gooch a uma velocidade tal que mantivesse a temperatura da reacção a 10-18°C. Depois de completada a adição, adicionou-se uma segunda carga de N-clorossuccinamida (34,2 g). Quando se verificou que a reacção estava completa a >97% por cromatografia líquida de alta pressão, a mistura reacçional foi vertida numa solução fria, bem agitada de bissulfito de sódio aquoso (5,2 L de bissulfito de sódio a 0,1% em água e 640 g de gelo). Após cerca de 15 min o precipitado foi recolhido e lavado com água (2 x 1 L). O filtrado foi partilhado entre diclorometano (1,3 L) e solução aquosa de bissulfito de sódio a 0,1% (1 L). As fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com diclorometano (300 mL). As fracções orgânicas foram combinadas, lavadas com água (800 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado (a cerca de 25°C e cerca de 50 mmHg). O resíduo foi seco numa estufa de vácuo a 25°C e cerca de 125 mmHg 9 f durante 2 a 4 h para dar 240,3 g (92,9%) do produto, 3-cloroindole (pureza de 91,6%). EXEMPLO 2

Preparação de 3-cloro-lH-indol-l-amina A um balão de 12 L com fundo redondo equipado com agitador magnético, termómetro e um tubo de Gooch adicionou-se dimetilformamida seca sobre crivos moleculares (2,8 L), 3- cloroindole (240 g, pureza de 91,6%), carbonato de potássio moldo (200,4 g), hidróxido de potássio moldo (574,3 g, pureza de 85%) e dimetilformamida (900 mL) a -2o até 5°C. A mistura reaccional foi arrefecida até cerca de 0°C e adicionou-se ácido hidroxilamino-O-sulfónico (338,2 g, pureza de 97%) em porções através do tubo de Gooch ao longo de um período de cerca de 4 h, mantendo a temperatura da reacção a cerca de 0°C. Quando a reacção estava completa a >95% (por cromatografia líquida de alta pressão), a mistura reaccional foi vertida numa solução fria, bem agitada de água (18 L e 3,6 kg de gelo) e tolueno (2,4 L). Após cerca de 5 min, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (1 x 2,4 Le 1 x 1 L). As fracções orgânicas foram combinadas e filtradas através de Celite. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida (cerca de 50 mmHg) a cerca de 60°C para dar 245 g (86%) de produto. EXEMPLO 3

Preparação de salicilato de 3-cloro-N-4-piridinil-lH-indol-1-amina

Uma mistura de 3-cloro-lH-indol-l-amina (100 g), 1-metil-2-pirrolidinona (490 mL) e cloridrato de 4-cloropiridina (75,9 g, pureza de 96,2%) foi aquecida a cerca de 80°C, com agitação, sob azoto, durante 2 h. Quando a reacção estava 88-89% completa, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e 10 Γ vertida numa mistura bem agitada de solução de hidróxido de sódio a 5% (1,2 L) e tolueno (800 mL). A mistura foi gitada durante 15 min, filtrada através de Celite, e as fases do filtrado foram separadas. A fase aquosa foi extraída com tolueno (1 x 400 mL e 1 x 200 mL). As fracções orgânicas foram combinadas e lavadas com água (800 mL). A emulsão foi filtrada através de Celite e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre carbonato de potássio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado a 50-60°C a pressão reduzida (cerca de 50 mmHg) para dar 131,5 g de produto como a base livre. O produto, 3-cloro-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina, foi dissolvido em acetato de etilo (745 mL) e filtrado. O filtrado foi adicionado a um balão de 2 L com fundo redondo equipado com um agitador magnético. Adicionou-se ácido salicílico (80,7 g), com agitação, sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 2 h, o precipitado foi reoclhido e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (30 mL) frio (0-5°C) e secoi a 68-70°C (125 mmHg) durante 16 h para dar 90,0 g (48,4%) de produto, salicilato de 3-cloro-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina (pureza de 99%), p.f. 185-186°C. EXEMPLO 4

Preparação de cloridrato de 3-cloro-N-propil-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina

Uma solução de salicilato de 3-cloro-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina (10 g), tolueno (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (100 mL) foi filtrada através de Celite e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com tolueno (50 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com água (75 mL), seca sobre carbonato de potássio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado (banho a 50°C, 50 mmHg) para dar a base livre, 3-cloro-N-4-piridinil-1H-indol-1-amina. 11 Γ u

A um balão de 125 mL com fundo redondo equipado com agitador magnético, termómetro e um tubo de Gooch adicionou-se dimetilformamida seca sobre crivos moleculares (36 mL), 3-cloro-Ν-4-piridinil-lH-indol-l-amina (4,5 g). A solução foi arrefecida até cerca de -10°C, com agitação, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se t-butóxido de potássio (2,29 g) através do tubo de Gooch a uma velocidade tal que a temperatura da reacção se mantivesse a cerca de -10°C. Quando a adição estava completa, a mistura foi deixada aquecer até cerca de 0°C e manteve-se durante cerca de 1 h. 0 tubo de Gooch foi substituído por uma ampola de adição e adicionou-se uma solução de 1-bromopropano (2,96 g) em dimetilformamida seca (8,8 mL) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção se mantivesse a cerca de 0°C. Quando a reacção estava completa a 98%, a mistura reaccional foi vertida numa mistura agitada de água fria (72 mL) e acetato de etilo (30 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado (a cerca de 40°C de temperatura do banho e cerca de 50 mmHg) para dar 5,1 g (96,2%) de produto como a base livre (pureza de 88,6%). A uma amostra de 4 g de produto, 3-cloro-N-propil-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina, dissolvido em éter anidro (60 mL) num balão de 125 mL com fundo redondo equipado com agitador magnético, termómetro e uma ampola de adição, adicionou-se lentamente uma solução etérea saturada com cloreto de hidrogénio (6 mL) à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, com agitação. Após cerca de 0,5 h à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido, lavado com éter anidro (15 mL) e seco para dar 3,95 g (87,6%) de produto. 12 u

V Γ EXEMPLO 5

Preparação de cloridrato de N-propil-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina A uma mistura de cloridrato de 3-cloro-N-propil-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina (500 mg), trietilamina (408 mg) e 5% de paládio sobre carvão (34,7 mg) em 2-propanol (2,5 mL) adicionou-se, sob uma purga de azoto, ácido fórmico a 98% (0,068 mL) através de uma seringa, com agitação. Depois de completada a adição, a mistura reaccional foi aquecida a refluxo. Adicionou-se quantidades adicionais de 5% de paládio sobre carvão (104 mg), trietilanina (0,22 mL) e ácido fórmico (0,028 mL) ao longo de 7,5 h em 3 porções. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e o bolo de filtração foi lavado com 2-propanol (cerca de 30 mL). O filtrado foi concentrado a pressão reduzida (50 mmHg) e o residuo foi partilhado entre tolueno (8 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (8 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com tolueno (5 mL). As fracçõs orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado a pressão reduzida (50 mmHg) a 60°C para dar 310 mg (79,5%) do produto, como a base livre (pureza de 99%). A um balão de 125 mL com fundo redondo equipado com agitador magnético, termómetro e condensador adicionou-se N-propil-N-4-piridinil-lH-indol-l-amina (2,1 g), metanol (2 mL), e ácido clorídrico a 36-37% (0,66 mL), com agitação, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi semeada com produto preparado previamente e, após 5 min, adicionou-se éter t-butil metílico (80 mL), com agitação. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, depois foi arrefecida a cerca de 0°C. O precipitado foi recolhido e o bolo de filtração foi lavado com metanol/éter t-butil metílico frio 1:4 (2 mL), 13 seguido por éter t-butil metilico (6 mL)e seco a 85°C (25 polegadas de mercúrio) para dar 2,07 g (88,6%) de produto. A determinação da pureza dos reagentes e dos produtos dos exemplos foi realizada num cromatógrafo líquido de alta pressão Perkin-Elmer 410/Kratos Sepctroflow 783 utilizando uma coluna Phenomenex Bondelone 10C18 (3,9 x 300 mm) com uma fase móvel de acetonitrilo/solução aquosa de formato de amónio 0,1 N a um caudal de 1,5 mL/min com detecção a 255 nm. As amostras foram preparadas em acetonitrilo, filtradas e aplicadas na coluna.

Lisboa, 8 de Setembro de 2000

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

V U t REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula 1.

em que R é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; Ri é hidrogénio ou alquilo inferior; R3 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; e m é 1 ou 2, que compreende os passos de: (a) fazer contactar um composto de fórmula 2 (R)m-

Ri 7 em que R, Ri e m são como definidos acima com um composto de fórmula 8 1

Λ Ν—X Ο 8 em que X é bromo, cloro ou iodo para dar um composto de fórmula 6

H 6 em que R, Ri, X e m são como definidos acima; (b) fazer contactar o composto obtido no passo (a) com um composto de fórmula H2NOSO3H para dar um composto de fórmula 9

NH2 9 em que R, Ri, X e m sao como definidos acima; 2 Γ

(c) fazer contactar um composto obtido no passo (b) com um composto de fórmula 3.

3 em que R3 é como definido acoma e Y é cloro, bromo ou iodo para dar um composto de fórmula 10.

em que R, Ri, R3, X e m são como definidos acima; e (d) fazer contactar um composto obtido no passo (c) com um composto de fórmula 5 R2Z 5 em que R2 é como definido acima e Z é bromo ou cloro para dar um composto de fórmula 11 3

em que R, Ri, R2, R3 e m são como definidos acima e X é iodo, bromo ou cloro (e) fazer contactar um composto obtido no passo (d) com ácido fórmico na presença de um catalisador de um metal; e (f) isolar o produto.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador de um metal utilizado no passo (e) é seleccionado de: paládio sobre carvão, niquel de Raney, tetraquistrifenilfosfina paládio (0), e acetato de paládio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o paládio sobre carvão é 5% de paládio sobre carvão.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que é utilizado um solvente na reacção do passo (e).
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o solvente é um alcanol, especialmente 2-propanol. 4 6. | \ Γ L-Cj * Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que é utilizado um sal halogenidrato, especialmente o sal cloridrato, de um composto do passo (d).
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que é utilizada uma base quando se utiliza um sal halogenidrato do composto do passo (d).
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a base é uma amina terciária, especialmente trietilamina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o produto é tratado com um halogeno ácido, especialmente ácido clorídrico, num alcanol, especialmente metanol, para formar o seu sal halogenidrato.
10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a reacção do passo (e) é realizada a cerca da temperatura de refluxo da mistura reaccional.
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R é hidrogénio; Ri é hidrogénio; R2 é alquilo inferior; R3 é hidrogénio e m é 1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que R2 é n-propilo.
13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que x e Y são cloro e Z é bromo.
14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que é utilizado um solvente em qualquer um ou mais dos passos (a), (b), (c) e (d). 5 L-Cj ^^
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o solvente é um solvente aprótico dipolar, especialmente dimetilformamida nos passos (a), (b) e (d) e é l-metil-2-pirrolidinona no passo (c).
16. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que é utilizada uma base no passo (b) e/ou no passo (d).
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a base é um hidróxido de um metal alcalino, especialmente hidróxido de potássio, no passo (b) e um alcóxido de um metal alcalino, especialmente terc-butóxido de potássio, no passo (d).
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que é utilizada uma mistura de bases no passo (b) compreendendo um hidróxido de um metal alcalino, especialmente hidróxido de potássio, e um alcóxido de um metal alcalino, especialmente terc-butóxido de potássio.
19. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o produto do passo (c) é tratado com um ácido benzóico, especialmente ácido salicílico, num alcanoato de alquilo inferior, especialmente acetato de etilo, para formar um seu sal benzoato.
20. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que é utilizado no passo (d) um sal benzoato, especialmente um sal salicilato, do composto obtido no passo (c).
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que o sal benzoato é convertido no composto obtido no passo (c). 6
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que são utilizados um solvente aromático, especialmente tolueno, e uma solução aquosa de um hidróxido de um metal alcalino, especialmente hidróxido de sódio.
23. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o composto obtido no passo (d) é tratado com um halogeno ácido, especialmente cloreto de hidrogénio, num solvente etéreo, especialmente éter dietilico, para formar um seu sal halogenidrato.
24. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a reacção do passo (a) é realizada a uma temperatura desde cerca de 10°C até cerca de 18eC, a reacção do passo (b) é realizada a cerca de -10°C até 20°C, especialmente a cerca de 0°C até 10°C, a reacção do passo (c) é realizada dentro da gama de cerca de 60°C até cerca de 120°C, e a reacção do passo (d) é realizada dentro da gama de cerca de -2 0°C até cerca de 20°C.
25. Processo para a preparação de um composto de fórmula 9

nh2 9 em que R é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; Ri é hidrogénio ou alquilo inferior; X é bromo ou cloro; m é 1 ou 2 que compreende os passos de: (a) fazer contactar um composto de fórmula 6. 7

Η 6 em que R, Ri, X e m sao como acima com um composto de fórmula H2NOSO3H e (b) isolar o produto.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que R é hidrogénio; Ri é hidrogénio ou alquilo inferior; X é cloro; e m é 1.
27. Processo de acordo com a reivindicação 25 ou a reivindicação 26, em que é utilizada uma base ou uma mistura de bases e em que a base pode ser um hidróxido de um metal alcalino, especialmente hidróxido de potássio, e a mistura de bases pode ser um hidróxido de um metal alcalino e um carbonato de um metal alcalino, especialmente hidróxido de potássio e carbonato de potássio.
28. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 25 a 27, em que é utilizado um solvente e em que o solvente pode ser um solvente aprótico dipolar, especialmente dimetilformamida. 8 29. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 25 a 28, em que a reacção do passo (a) é realizada a uma temperatura de cerca de -10°C até cerca de 20°C, especialmente a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca de 10°C. Lisboa, 8 de Setembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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