DE69518192T2

DE69518192T2 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-Pyridinyl-1H-Indol-1-Aminen

Info

Publication number: DE69518192T2
Application number: DE69518192T
Authority: DE
Inventors: Keith E. Goehring; Thomas Bing Kin Lee
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 2001-05-31
Anticipated expiration: 2015-05-09
Also published as: CA2149286A1; JP3816968B2; US5644062A; US6512125B1; AU697090B2; AU1799795A; PT683165E; DE69518192D1; EP0683165A2; JPH07304768A; EP0683165B1; ES2152342T3; US5459274A; GR3034751T3; ATE195120T1; DK0683165T3; EP0683165A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-N-pyridinyl- 1H-indol-1-aminen.
Die Synthese von die Gedächtnisleistung verbessernden, analgetisch und antidepressiv wirkenden N-Alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-aminen 1, umfassend die Arylierung einer Verbindung der Formel 2
mit einem Halogenpyridin der Formel 3
zur Herstellung eines N-Pyridinyl-1H-indol-1-amins der Formel 4
gefolgt von der Alkylierung von 4 mit einer Verbindung der Formel 5
R&sub2;Z
in welcher R für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy steht, R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, R&sub3; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet und m für 1 steht, wurde beschrieben. Siehe beispielsweise das am 14. November 1989 erteilte Patent US- A-4,880,882.
Die Anmelder dieses Patents haben nun festgestellt, daß ausgehend von einem 3- Halogenindol der Formel 6
in welcher R wie vorstehend angegeben definiert ist und darüber hinaus Trifluormethyl sein kann, R&sub1; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und m wie vorstehend angegeben definiert ist und auch 2 sein kann, hergestellt durch Halogenierung eines Indols der Formel 7,
in welcher R (einschließlich Trifluormethyl), R&sub1; und m (einschließlich 2) die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit einem Halogensuccinimid der Formel 8
in welcher X für Brom, Chlor oder Iod steht,
Aminierung eines Halogenindols 6 zur Bildung eines 1-Amino-3-halogenindols 9
wobei R (einschließlich Trifluormethyl), R&sub1;, X und m (einschließlich 2) die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt,
Arylierung eines auf diese Weise erhaltenen 1-Aminoindols 9 mit einem Halogenpyridin 3, wobei Y ein Halogen darstellt, zur Bildung eines 3-Halogen-N-Pyridinylaminoindols 10
wobei R (einschließlich Trifluormethyl), R&sub1;, R&sub3; (einschließlich Trifluormethyl), X und m (einschließlich 2) die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt,
Alkylierung eines auf diese Weise erhaltenen N-Pyridinylaminoindols 10 zur Bildung eines N-Alkyl-3-halogen-N-pyridinylaminoindols 11
wobei R (einschließlich Trifluormethyl), R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; (einschließlich Trifluormethyl), X und m (einschließlich 2) die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt,
und schließlich Dehalogenierung eines auf diese Weise hergestellten N-Alkyl-3-halogen-Npyridinylaminoindols 11, um abschließend ein N-Alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amin 1, in welchem R (einschließlich Trifluormethyl), R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; (einschließlich Trifluormethyl) und m (einschließlich 2) die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, in einer insgesamt hohen Ausbeute zu erhalten, obwohl eine Halogengruppe im ersten Schritt des Verfahrens eingeführt und im letzten Schritt wieder entfernt wird, um das Endprodukt zu erhalten. Ferner werden bei dem vorliegenden Verfahren zur Herstellung des gewünschten pharmakologischen Produkts kostspielige, zeitaufwendige, die Ausbeute reduzierende chromatographische Trennungs- und Reinigungsschritte vermieden.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von die Gedächtnisleistung verbessernden, analgetisch und antidepressiv wirkenden N-Alkyl-N- pyridinyl-1H-indol-1-aminen. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von die Gedächtnisleistung verbessernden, analgetisch und antidepressiv wirkenden N-Alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-aminen der Formel 1, umfassend die Schritte der Halogenierung eines im Handel erhältlichen oder leicht herstellbaren Indols 7 zur Bildung eines 3-Halogenindols 6, die Aminierung eines 3-Halogenindols 6 zur Bildung eines 1- Amino-3-halogenindols 9, die Arylierung eines 1-Amino-3-halogenindols 9 zur Bildung eines 3-Halogen-N-pyridinylaminoindols 10, die Alkylierung eines 3-Halogen-N- pyridinylaminoindols 10 zur Bildung eines N-Alkyl-3-halogen-N-pyridinylaminoindols 11 und die Dehalogenierung eines N-Alkyl-3-halogen-N-pyridinylaminoindols 11 zur Bildung eines N-Alkyl-N-pyryidinylaminoindols 1, wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und M die direkt vorstehend beschriebene Bedeutung zukommt.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von N-Alkyl- N-pyridinyl-1H-indolaminen 1, in welchen R für Wasserstoff, R&sub1; für Wasserstoff, R&sub2; für Niederalkyl, R&sub3; für Wasserstoff und m für 1 stehen, und ganz besonders für solche Verbindungen, in denen R&sub2; n-Propyl ist.
Die Halogenierung eines Indols 7 zur Bildung eines 3-Halogenindols 6 erfolgt nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch Verwendung eines N- Halogensuccinimids 8 wie etwa N-Chlorsuccinimid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur von etwa 10ºC bis 18ºC.
Die Aminierung wird durch Umsetzung eines 3-Halogenindols 7 mit Hydroxylamin-O- sulfonsäure in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Basen erreicht. Unter den dipolaren aprotischen Lösungsmitteln seien Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid genannt, wobei Dimethylformamid bevorzugt wird. Unter den Basen seien Alkalimetallhydroxide und Alkalimetallcarbonate wie beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxide beziehungsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumcarbonate genannt. Die bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid. Ein Gemisch aus Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat ist das bevorzugte Basengemisch. Die genaue Temperatur der Aminierungsreaktion ist nicht in engen Grenzen kritisch; die Reaktion verläuft mit einer zufriedenstellenden Geschwindigkeit bei einer reduzierten Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 20ºC, wobei eine Aminierungstemperatur von etwa 0ºC bis etwa 10ºC bevorzugt wird.
Die Arylierung erfolgt, indem ein 1-Amino-3-Halogenindol 9 in Kontakt gebracht wird mit einem Halogenpyridin 3 als freie Base oder Hydrohalogenidsalz, vorzugsweise ein Hydrochloridsalz, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und N- Methyl-2-pyrrolidinon, wobei N-Methyl-2-pyrrolidinon bevorzugt wird. Die Arylierung erfolgt in einer zufriedenstellenden Geschwindigkeit bei einer Reaktionstemperatur innerhalb des Bereichs von etwa 60ºC bis 120ºC, wobei eine Arylierungstemperatur von etwa 80ºC bevorzugt wird.
Ein 3-Halogen-N-pyridinylindolamin 10 wird isoliert als Benzoatsalz, vorzugsweise das Salycilatsalz, hergestellt durch Behandlung eines 3-Halogen-N-pyridinylindolamins 10 mit einer Benzoesäure, vorzugsweise Salycilsäure, in einem Alkylalkanoat, vorzugsweise Ethylacetat, bei Raumtemperatur.
Die Alkylierung wird erreicht durch Umsetzen eines 3-Halogen-N-pyridinylindolamins 10 mit einem Alkylhalogenid 5, vorzugsweise einem Alkylbromid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon) in Gegenwart einer Base (z. B. einem Alkalimetallalkoxid wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoxid). Dimethylformamid ist das bevorzugte Lösungsmittel und Kalium-tert-butoxid die bevorzugte Base.
Die Alkylierung wird vorzugsweise bei reduzierten Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa -10ºC bis etwa 0ºC durchgeführt. Alkylierungstemperaturen im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 20ºC können eingesetzt werden, um die Umsetzung zu bewirken.
Wenn in dem Alkylierungsschritt ein Benzoatsalz eines 3-Halogen-N-pyridinylindolamins 10 eingesetzt wird, wird das Salz, bevorzugt das Salicylatsalz, durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid in einem aromatischen Lösungsmittel wie etwa Toluol mit den üblichen Verfahren in die freie Base umgesetzt.
Ein N-Alkyl-3-halogenpyridinylindolamin 11 wird als Hydrohalogenidsalz, vorzugsweise das Hydrochloridsalz isoliert, das gewonnen wird durch Behandlung eines N-Alkyl-3- halogenpyridinylindolamins 11 mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, in einem etherischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether.
Der abschließende Schritt des Verfahrens, die Dehalogenierung eines N-Alkyl-3-halogen-N- pyridinylindolamins 11 zur Bildung eines pharmakologisch wirksamen N-Alkyl-N- pyridinylindolamins 1 erfolgt, indem ein N-Alkyl-3-halogen-N-pyridinylindolamin 11 in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem Alkanol mit Ameisensäure in Kontakt gebracht wird. Die Alkanole umfassen unter anderem Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanole, 1,1- Dimethylethanol. Bevorzugt wird 2-Propanol. Zu den Metallkatalysatoren zählen Palladium auf Kohlenstoff, Raney-Nickel, Tetrakistriphenylphosphin-Palladium (0) und Palladiumacetat. Palladium auf Kohlenstoff wird bevorzugt.
Die Dehalogenierung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, läuft aber auch bei niedrigeren Temperaturen mit einer angemessenen Geschwindigkeit ab.
Die Dehalogenierung kann auch auf einem Hydrohalogenidsalz, vorzugsweise dem Hydrochlorid, eines N-Alkyl-3-halogen-N-pyrridinylindolamins 11 durchgeführt werden. Wenn ein Hydrohalogenidsalz verwendet wird, wird ein tertiäres Amin (z. B. Triethylamin, Pyrridin, Picolin, Lutidin, s-Collidin etc.) eingesetzt, um das Salz in die freie Base umzusetzen.
Ein N-Alkyl-N-pyrridinylindolamin 11 ist gekennzeichnet als ein Hydrohalogenidsalz, vorzugsweise das Hydrochloridsalz, hergestellt durch Behandlung eines Indolamins 11 mit einer Halogenwasserstoffsäure in einem Alkanol/Ether, vorzugsweise Methanol/Methyl-tert- butylether, unter üblichen Bedingungen.
In der gesamten Beschreibung sowie den darauf folgenden Ansprüchen bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der nicht ungesättigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome umfaßt, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1- Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl, 2-Octyl etc.; der Begriff "Alkanol" bezieht sich auf eine durch Kombination einer Alkylgruppe mit einem Hydroxyrest gebildete Verbindung. Beispiele für Alkanole sind Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 1,1- Dimethylethanol, Hexanol, Octanol etc. Der Begriff "Alkanolsäure" bezieht sich auf eine durch Kombination einer Carboxylgruppe mit einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe gebildete Verbindung. Beispiele für Alkanolsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propanolsäure, 2,2-Dimethylessigsäure, Hexanolsäure, Octanolsäure etc.; der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der aus Chlor, Brom, Jod und Fluor bestehenden Familie. Der Begriff "Nieder" im Zusammenhang mit einer der vorgenannten Gruppen bezieht sich auf eine Gruppe, deren Kohlenstoffskelett bis zu und einschließlich 6 Kohlenstoffatome enthält.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben.

BEISPIEL 1

Herstellung von 3-Chlorindol

In einen mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Gooch- Filter ausgestatteten 3 l Rundkolben wurden siebgetrocknetes Dimethylformamid (1,21) und Indol (200 g) zugegeben. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf etwa 10ºC gekühlt. N-Chlorsuccinamid (216,6 g) wurde durch den Gooch-Filter zugegeben, wobei die Geschwindigkeit so gewählt wurde, daß eine Reaktionstemperatur von 10-18ºC beibehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde eine zweite Portion N-Chlorsuccinimid (34,2 g) zugegeben. Als mit Hilfe der Hochleistungsflüssigchromatographie festgestellt wurde, daß die Reaktion zu > 97% abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in eine gut gerührte, kalte wäßrige Natriumbisulfitlösung (5,2 10,1%ige Lösung von Natriumbisulfit in Wasser und 640 g Eis) gegossen. Nach etwa 15 Minuten wurde das Präzipitat gesammelt und mit Wasser gewaschen (2 · 1 l). Das Filtrat wurde zwischen Dichlormethan (1,3 l) und 0,1%iger Natriumbisulfitlösung (1 l) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit Wasser (800 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt (bei etwa 25ºC und etwa 50 mm Hg). Der Rückstand wurde in einem Vakuumofen 2 bis 4 Stunden lang bei etwa 25ºC und etwa 125 mm Hg getrocknet. Man erhielt 240,3 g (92,9%) Produkt (3-Chlorindol, Reinheit 91,6%).

BEISPIEL 2

Herstellung von 3-Chlor-1H-indol-1-amin

In einen mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Gooch- Filter ausgestatteten 12 l Rundkolben wurden siebgetrocknetes Dimethylformamid (2,8 l), 3- Chlorindol (240 g, Reinheit 91,6%), gemahlenes Kaliumcarbonat (200,4 g), gemahlenes Kaliumhydroxid (574,3 g, Reinheit 85%) und Dimethylformamid (900 ml) bei -2ºC bis 5ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0ºC gekühlt, und Hydroxylamin-O- sulfonsäure (338,2 g, Reinheit 97%) wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden portionsweise über den Gooch-Filter zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa 0ºC gehalten wurde. Als die Reaktion zu > 95% abgeschlossen war (nach Hochleistungsflüssigchromatographie), wurde das Reaktionsgemisch in ein gut gerührtes, kaltes Gemisch von Wasser (18 l und 3,6 kg Eis) und Toluol (2,41) gegossen. Nach etwa 5 Minuten wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (1 · 2,4 l und 1 · 1 l) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck (etwa 50 mm Hg) bei etwa 60ºC eingeengt. Man erhielt 245 g (86%) Produkt.

BEISPIEL 3

Herstellung von 3-Chlor-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin-salicylat

Ein Gemisch von 3-Chlor-1H-indol-1-amin (100 g), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (490 ml) und 4- Chlorpyridin-hydrochlorid (75,9 g, Reinheit 96,2%) wurde unter Rühren unter Stickstoff 2 Stunden lang auf etwa 80ºC erhitzt. Als die Reaktion zu 88-89% abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in ein gut gerührtes Gemisch aus einer 5%igen Natriumhydroxidlösung (1,2 l) und Toluol (800 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, durch Celite filtriert, und die Phasen des Filtrats wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Toluol (1 · 400 ml und 1 · 200 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint und mit Wasser (800 ml) gewaschen. Die Emulsion wurde durch Celite filtriert, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde bei 50-60ºC unter reduziertem Druck (etwa 50 mm Hg) eingeengt. Man erhielt 131,5 g Produkt als freie Base.
Das Produkt, 3-Chlor-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin, wurde in Ethylacetat (745 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde in einen 2 l Rundkolben mit einer mechanischen Rührvorrichtung gegeben. Salicylsäure (80,7 g) wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Präzipitat gesammelt, und der Filterkuchen wurde mit kaltem (0-5ºC) Ethylacetat (30 ml) gewaschen und bei 68-70ºC (125 mm Hg) 16 Stunden lang getrocknet. Man erhielt 90,0 g (48,4%) Produkt, 3-Chlor-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin-salicylat (Reinheit 99%), Schmp. 185-186ºC.

BEISPIEL 4

Herstellung von 3-Chlor-N-propyl-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin-hydrochlorid

Eine Lösung von 3-Chlor-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin-salicylat (10 g), Toluol (100 ml) und 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (100 ml) wurde durch Celite filtriert, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Toluol (50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt (50ºC Bad, 50 mm Hg), um die freie Base, 3-Chlor-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin, zu erhalten.
In einen mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Gooch- Filter ausgestatteten 125 ml Rundkolben wurden siebgetrocknetes Dimethylformamid (36 ml) und 3-Chlor-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin (4,5 g) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf etwa -10ºC gekühlt. Nach Abschluß der Zugabe ließ man das Gemisch auf etwa 0ºC kommen und ließ es etwa 1 Stunde lang stehen. Der Gooch-Filter wurde durch einen Tropffilter ersetzt, und eine Lösung von 1-Brompropan (2,96 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (8,8 ml) wurde zugegeben, wobei die Geschwindigkeit so gewählt wurde, daß die Reaktionstemperatur auf etwa 0ºC gehalten wurde. Als die Reaktion zu 98% abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in ein gerührtes Gemisch aus kaltem Wasser (72 ml) und Ethylacetat (30 ml) gegossen. Die Phasen wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt (bei einer Badtemperatur von etwa 40ºC und bei etwa 50 mm Hg). Man erhielt 5,1 g (96,2%) Produkt als freie Base (Reinheit 88,6%).
Zu einer Probe von 4 g des Produkts, 3-Chlor-N-propyl-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin, gelöst in wasserfreiem Ether (60 ml) in einem mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestatteten 125 ml Rundkolben wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine mit Chlorwasserstoff (6 ml) gesättigte Lösung zugegeben. Nach etwa 0,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Präzipitat gesammelt, mit wasserfreiem Ether (15 ml) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,95 g (87,6%) Produkt.

BEISPIEL 5

Herstellung von N-propyl-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin-hydrochlorid

Zu einem Gemisch von 3-Chlor-N-propyl-N-4-pyridinyl-1H-indol-1-amin-hydrochlorid (500 mg), Triethylamin (408 mg) und 5% Palladium auf Kohlenstoff (34,7 mg) in 2-Propanol (2,5 ml) wurde unter Stickstoffspülung 98%ige Ameisensäure (0,068 ml) mit einer Spritze unter Rühren zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Zusätzliche Mengen von S% Palladium auf Kohlenstoff (104 mg), Triethylamin (0,22 ml) und Ameisensäure (0,028 ml) wurden über 7,5 Stunden in 3 Portionen zugegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 2-Propanol (ca. 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck (50 mm Hg) eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Toluol (8 ml) und 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (8 ml) geteilt. Die wäßrige Phase wurde getrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, mit Wasser (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck (50 mm Hg) bei 60ºC eingeengt. Man erhielt 310 mg (79,5%) des Produkts als freie Base (Reinheit 99%).
In einen mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Kondensator ausgestatteten 25 ml Rundkolben wurden N-Propyl-N-4-pyridinyl-1H-indol-1- amin (2,1 g), Methanol (2 ml) und 36-37%ige Salzsäure (0,66 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit dem zuvor hergestellten Produkt beimpft, und nach 5 Minuten wurde unter Rühren Methyl-t-butylether (8,0 ml) zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und kühlte es dann auf etwa 0ºC ab. Das Präzipitat wurde gesammelt, und der Filterkuchen wurde mit kaltem Methanol/Methyl-t-butylether (1 : 4, 2 ml) und anschließend mit Methyl-t-butylether (6 ml) gewaschen und bei 85ºC getrocknet (25 Zoll Quecksilber). Man erhielt 2,07 g (88,6%) Produkt.
Die Bestimmung der Reinheit der Reaktanden und der Produkte der Beispiele wurde mit einem Hochleistungsflüssigchromatographen der Marke Perkin-Elmer 410/Kratos Spectroflow 783 unter Verwendung einer Phenomex Bondclone 10C18 Säule (3,9 · 300 mm) mit 50 : 50 Acetonitrtil/0,1 N wäßriges Ammoniumformiat als mobile Phase mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min mit Nachweis bei 255 nm ermittelt. Proben wurden in Acetonitril vorbereitet, filtriert und auf die Säule gegeben.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1

in welcher R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl steht, R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, R&sub2; Niederalkyl ist, R&sub3; für Wasserstoff,

Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl steht, und m 1 oder 2 darstellt, das die folgenden Schritte umfaßt:

(a) eine Verbindung der Formel 7

in welcher R, R&sub1; und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, wird mit einer Verbindung der Formel 8

in Kontakt gebracht, in welcher X für Brom, Chlor oder Iod steht, um eine Verbindung der Formel 6

zu erhalten, in welcher R, R&sub1;, X und m wie vorstehend angegeben definiert sind;

(b) die in Schritt (a) erhaltene Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel

H&sub2;NOSO&sub3;H

in Kontakt gebracht, um eine Verbindung der Formel 9

(c) eine in Schritt (b) erhaltene Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel 3

in Kontakt gebracht, in welcher R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Y für Chlor, Brom oder Iod steht, um eine Verbindung der Formel 10

zu erhalten, in welcher R, R&sub1;, R&sub3;, X und m wie vorstehend angegeben definiert sind; und

(d) eine ein Schritt (c) erhaltene Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel 5

R&sub2;Z

in Kontakt gebracht, in welcher R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Z für Brom oder Chlor steht, um eine Verbindung der Formel 11

zu erhalten, im welcher R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und X für Iod, Brom oder Chlor steht;

(e) eine in Schritt (d) erhaltene Verbindung wird in Gegenwart eines Metallkatalysators mit Ameisensäure in Kontakt gebracht; und

(f) das Produkt wird isoliert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der in Schritt (e) eingesetzte Metallkatalysator ausgewählt wird aus Palladium auf Kohlenstoff, Raney-Nickel, Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) und Palladiumacetat.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem es sich bei Palladium auf Kohlenstoff um 5% Palladium auf Kohlenstoff handelt.

4. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem in Reaktionsschritt (e) ein Lösemittel eingesetzt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem das Lösemittel ein Alkanol und insbesondere 2-Propanol ist.

6. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem ein Chlorwasserstoffsalz, insbesondere das Chlorwasserstoffsalz einer Verbindung nach Schritt (d), eingesetzt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem eine Base eingesetzt wird, wenn ein Chlorwasserstoffsalz der Verbindung nach Schritt (d) verwendet wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, bei dem die Base ein tertiäres Amin, insbesondere Triethylamin, ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem das Produkt mit einer Chlorwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, in einem Alkanol, insbesondere Methanol, behandelt wird, um ein Chlorwasserstoffsalz davon zu erhalten.

10. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Reaktion in Schritt (e) ungefähr bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem R für Wasserstoff steht, R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; Niederalkyl ist, R&sub3; Wasserstoff darstellt und m für 1 steht.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11 bei dem R&sub2; n-Propyl ist.

13. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem X und Y für Chlor und Z für Brom stehen.

14. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem in einem oder mehreren der Schritte (a), (b), (c) und (d) ein Lösemittel eingesetzt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem das Lösemittel ein dipolares aprotisches Lösemittel, insbesondere Dimethylformamid in den Schritten (a), (b) und (d) und 1- Methyl-2-pyrrolidon in Schritt (c) ist.

16. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem in Schritt (b) und/oder Schritt (d) eine Base eingesetzt wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem die Base ein Alkalimetallhydroxid, insbesondere Kaliumhydroxid, in Schritt (b) und ein Alkalimetallalkoxid, insbesondere Kalium-tert-Butoxid, in Schritt (d) ist.

18. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem ein Gemisch von Basen in Schritt (b) eingesetzt wird, das ein Alkalimetallhydroxid, insbesondere Kaliumhydroxid, und ein Alkalimetallcarbonat, insbesondere Kaliumcarbonat, enthält.

19. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Produkt aus Schritt (c) mit einer Benzoesäure, insbesondere Salicylsäure, in einem Niederalkylalkanoat, insbesondere Ethylacetat, behandelt wird, um ein Benzoatsalz davon zu erhalten.

20. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem ein Benzoatsalz, insbesondere ein Salicylatsalz, der in Schritt (c) erhaltenen Verbindung in Schritt (d) eingesetzt wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, bei dem das Benzoatsalz in die in Schritt (c) erhaltene Verbindung umgesetzt wird.

22. Verfahren gemäß Anspruch 21, bei dem ein aromatisches Lösemittel, insbesondere Toluol, und eine wässerige Lösung eines Alkalimetallhydroxids, insbesondere Natriumhydroxid, eingesetzt werden.

23. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die in Schritt (d) erhaltene Verbindung mit einem Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, in einem etherischen Lösemittel, insbesondere Diethylether, behandelt wird, um ein Halogenwasserstoffsalz davon zu erhalten.

24. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Reaktion von Schritt (a) bei einer Temperatur von etwa 10ºC bis etwa 18ºC, die Reaktion von Schritt (b) zwischen etwa -10ºC bis 20ºC, insbesondere etwa 0ºC bis 10ºC, die Reaktion von Schritt (c) im Bereich von etwa 60ºC bis etwa 120ºC und die Reaktion von Schritt (d) im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 20ºC durchgeführt wird.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 9

in welcher R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl steht, R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, X für Brom oder Chlor steht und m 1 oder 2 ist, das die folgenden Schritte umfaßt:

(a) eine Verbindung der Formel 6

in welcher R, R&sub1;, X und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, wird mit einer Verbindung der Formel

H&sub2;NOSO&sub3;H

in Kontakt gebracht, und

(b) das Produkt wird isoliert.

26. Verfahren gemäß Anspruch 25, bei dem R für Wasserstoff steht, R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, X für Chlor steht und m 1 ist.

27. Verfahren gemäß Anspruch 25 oder 26, bei dem eine Base oder ein Gemisch von Basen eingesetzt wird, und bei dem die Base ein Alkalimetallhydroxid, insbesondere Kaliumhydroxid, sein kann und das Basengemisch ein Alkalimetallhydroxid und ein Alkalimetallcarbonat, insbesondere Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat, sein kann.

28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 27, bei dem ein Lösemittel eingesetzt wird, und bei dem das Lösemittel ein dipolares aprotisches Lösemittel, insbesondere Dimethylformamid, sein kann.

29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 28, bei dem der Reaktionsschritt (a) bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 20ºC, insbesondere bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 10ºC durchgeführt wird.