ITMI20090678A1 - Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo - Google Patents

Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo Download PDF

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ITMI20090678A1
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Italy
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acid
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Andrea Castellin
Santo Claudio Dal
Siro Serafini
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Italiana Sint Spa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Description

Titolo: “SINTESI DI 3-{[(2R)-1-METILPIRROLIDIN-2-IL]METIL}-5-[2-(FENILSULFONIL)ETIL]-1H-INDOLOâ€
Descrizione
La presente invenzione si riferisce alla sintesi di 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indolo, farmaco noto col nome di Eletriptan, o di suoi sali.
Stato dell’arte
Il 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indolo o Eletriptan, attualmente in commercio come sale bromidrato, à ̈ un agonista del recettore della 5-idrossitriptamina (5-HT1B/1D) e viene impiegato per il trattamento dell’emicrania.
Sono note varie vie di sintesi di tale molecola, ma quella generalmente utilizzata à ̈ la sintesi mostrata nello schema di figura 1, che prevede la reazione di Heck (passaggio 4 o 4a) tra 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo e fenil vinil solfone a dare l’intermedio 1-(3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indol-1-il)etanone.
Questa reazione utilizza un catalizzatore a base di Palladio che à ̈ molto sensibile alle impurezze presenti nell’ambiente di reazione. E’ quindi essenziale che l’intermedio 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo venga accuratamente purificato prima della sua reazione con fenil vinil solfone.
In documenti dello stato dell’arte (EP 0 592 438, US 5,545,644 e US 6,100,291) la purificazione dell’intermedio 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo à ̈ condotta mediante colonna cromatografica, metodo percorribile quasi esclusivamente su scala di laboratorio o comunque di costo elevato, lunghi tempi di lavorazione ed ecologicamente sconsigliabile a causa dei grandi quantitativi di solventi utilizzati
E’ nota inoltre la cristallizzazione dell’intermedio 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo (WO 2008/150500 e US 5,545,644) fornendo l’intermedio purificato con un titolo non superiore al 98% (determinato con metodica HPLC).
Queste caratteristiche dell’intermedio non sono sufficienti a garantire una conduzione ottimale della successiva reazione di Heck in modo da ottenere un prodotto sufficientemente puro per i passaggi successivi.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento per la sintesi di Eletriptan attraverso un intermedio 5-bromoindolico di elevata purezza.
Tale problema viene risolto da un procedimento come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Breve descrizione delle figure
A titolo esemplificativo:
Figura 1 mostra uno schema di sintesi di Eletriptan secondo il processo dello stato dell’arte;
Figura 2 mostra uno schema di sintesi di Eletriptan secondo una particolare forma di realizzazione dell’invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un processo per la sintesi di Eletriptan che comprende i seguenti passaggi:
a) Salificazione dell’intermedio di formula 6
Br<N>
N
H (6)
con un acido dicarbossilico a dare un sale derivato;
b) Opzionalmente, purificazione di detto sale ottenuto secondo il passaggio a) per cristallizzazione da un solvente a dare un sale purificato dell’intermedio di formula 6; c) Conversione di detto sale dell’intermedio di formula 6 secondo il passaggio a) o di detto sale purificato secondo il passaggio b) in un intermedio di formula 10
O
SN
O
N
<O>(10)
d) Conversione dell’intermedio di formula 10 in Eletriptan o suo sale.
In una forma di realizzazione, i passaggi a) e b) di salificazione dell’intermedio 6 e di cristallizzazione del sale così ottenuto vengono condotti in un solvente organico o in una miscela di acqua e di un solvente organico miscibile in acqua. Preferibilmente, il solvente organico à ̈ un alcool, più preferibilmente un alcool scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo, isobutanolo, terbutanolo, pentanolo. In una forma di realizzazione particolarmente preferita, l’alcool à ̈ isopropanolo.
Quando viene utilizzata una miscela di solvente organico e acqua, la quantità di acqua nella miscela sarà preferibilmente compresa tra 10% e 20% in volume.
Preferibilmente, la quantità percentuale peso/volume di intermedio 6 grezzo rispetto al solvente varia tra 8% e 15% e sarà generalmente determinata per via sperimentale a seconda del solvente utilizzato.
L’acido dicarbossilico viene utilizzato in quantità stechiometrica rispetto all’intermedio 6 grezzo o con un eccesso molare fino al 15%.
Si ottiene così un composto di formula:
Br<N>
N
H. HA
in cui HA Ã ̈ un acido dicarbossilico.
L’acido dicarbossilico favorito à ̈ acido fumarico o acido ossalico, più preferibilmente acido ossalico.
In una forma di realizzazione, una soluzione di intermedio 6 in isopropanolo viene gocciolata a temperatura ambiente in una miscela isopropanolo/acqua in cui à ̈ disciolto l’acido ossalico o l’acido fumarico, nelle quantità sopra definite.
In una diversa forma di realizzazione, l’acido ossalico o l’acido fumarico viene aggiunto in forma solida ad una soluzione di intermedio 6 in etanolo.
Dopo precipitazione del sale di intermedio 6, questo viene separato, lavato con solvente ed essiccato a dare il sale di intermedio 6 con purezza superiore o uguale a 99%, determinata mediante tecnica HPLC.
In una forma particolare di realizzazione, il sale ossalato dell’intermedio 6 viene ricristallizzato da acqua mediante ridissoluzione a caldo e riprecipitazione, ottenendo, dopo lavaggio ed essiccazione, il sale ossalato di intermedio 6 con purezza superiore o uguale a 99,5%, determinata con tecnica HPLC. In tale forma di realizzazione, l’acqua verrà preferibilmente utilizzata in una quantità volume/peso di intermedio 6 di circa 10:1.
In una forma di realizzazione, il passaggio c) di conversione dell’intermedio 6 sale nell’intermedio 10 viene realizzato mediante acilazione dell’azoto indolico e successiva condensazione di Heck dell’intermedio così ottenuto con fenil vinil solfone. Tale metodica prevede di far reagire le due molecole in presenza di tri-o-tolil fosfina e di un catalizzatore Pd(Ac)2.
In una forma di realizzazione, l’intermedio 6 sale purificato viene preventivamente trattato con una soluzione acquosa basica, ad esempio una soluzione acquosa di idrossido di sodio o di potassio, in modo da liberare l’intermedio 6 base, che viene quindi isolato, disciolto in un opportuno solvente, preferibilmente dimetilformammide o analogo solvente aprotico dipolare, e addizionato con una base organica ed un agente acilante. In una forma di realizzazione si utilizza all’uopo anidride acetica e trietilammina. In questo modo viene acetilato l’azoto indolico. La reazione può essere protratta a temperatura maggiore di 70°C, preferibilmente circa 100°C, per un tempo sufficiente ad ottenere la sostanziale completa conversione dell’intermedio 6 base libera a prodotto acetilato (molecola 8 di figura 2), determinabile mediante metodica HPLC.
In una forma di realizzazione preferita, l’intermedio 6 acetilato ottenuto non viene isolato, ma viene aggiunto in una soluzione in opportuno solvente, preferibilmente lo stesso solvente impiegato nella reazione di acetilazione, contenente Pd(Ac)2, tri-o-tolil fosfina, fenil vinil solfone e trietilammina.
I rapporti molari tra detti reagenti ed intermedio 6 sono dettati dalla stechiometria convenzionale della reazione di Heck e potranno ad esempio essere di circa 1 : 1 per quanto riguarda fenil vinil solfone, circa 1 : 10 per quanto riguarda tri-o-tolilfosfina e 0.5-0.8 : 10 per quanto riguarda Pd(Ac)2. E’ ovvio che tali rapporti molari potranno variare entro certi limiti, sotto il controllo dell’esperto del settore, senza per questo compromettere l’andamento della reazione.
La reazione di condensazione viene preferibilmente condotta a temperatura compresa tra 70°C e la temperatura di ebollizione del solvente per un numero di ore sufficiente al completamento della reazione.
In una forma di realizzazione, la fase d) di conversione dell’intermedio di formula 10 così ottenuto in Eletriptan o suo sale comprende:
d1) la reazione di deacilazione dell’intermedio di formula 10, e
d2) la riduzione del doppio legame C=C contiguo al gruppo solfonico, in modo da ottenere Eletriptan o suo sale.
In una forma di realizzazione, il passaggio d1) à ̈ condotto per reazione con una base. Preferibilmente, si utilizza un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso in un alcool. Ad esempio, la reazione può essere condotta in presenza di carbonato di potassio in metanolo.
In una forma di realizzazione, il passaggio d2) viene condotto per idrogenazione catalitica, ad esempio in presenza di catalizzatore Pd/C.
In una forma di realizzazione, l’intermedio 10 deacilato viene salificato con acido bromidrico prima di essere sottoposta ad idrogenazione catalitica, ottenendo direttamente, dopo tale reazione di idrogenazione, Eletriptan bromidrato.
In una forma di realizzazione preferita, il passaggio d1) ed il passaggio d2) vengono condotti in un unico passaggio, senza cioà ̈ isolare i rispettivi intermedi.
L’intermedio di formula 6 può essere ad esempio preparato secondo lo schema di sintesi mostrato in figura 2, che prevede la condensazione tra R-benzilossicarbonil-prolina e 5-bromoindolo, previa attivazione del gruppo carbossilico della prolina, e la successiva rimozione del gruppo protettivo benzilossi-carbonile, ad esempio tramite riduzione con litio alluminio idruro. Sempre a titolo esemplificativo, un dettaglio della metodica utilizzata à ̈ riportato negli esempi 1, 2 e 3.
Secondo una variante del procedimento dell’invenzione, anche l’intermedio acetilato di formula 8 viene purificato mediante formazione di un sale, in particolare un sale di acido fumarico o acido ossalico, e successiva cristallizzazione. L’ossalato dell’intermedio (8) potrà eventualmente essere ricristallizzato come precedentemente descritto per l’intermedio di formula 6.
Secondo una forma di realizzazione, il procedimento inventivo potrà evitare il passaggio a) e b) di salificazione ed eventuale purificazione del sale dell’intermedio 6, sostituendo invece la salificazione dell’intermedio 8 ed eventuale purificazione del sale così ottenuto.
Si ottiene così un intermedio di formula:
Br<N>
N
O. HA
in cui HA Ã ̈ un acido dicarbossilico, preferibilmente acido fumarico o acido ossalico.
Pertanto, il procedimento comprenderà i seguenti passaggi:
i)Salificazione dell’intermedio di formula 8
Br<N>
N
O (8)
con un acido dicarbossilico a dare un sale derivato, preferibilmente un sale di acido fumarico o di acido ossalico; ii)opzionalmente, purificazione di detto sale ottenuto secondo il passaggio i) per cristallizzazione da un solvente a dare un sale purificato dell’intermedio di formula 8; iii)Conversione di detto sale dell’intermedio di formula 8 secondo il passaggio i) o di detto sale purificato secondo il passaggio ii) in un intermedio di formula 10;
O
SN
O
N
<O>(10) iv)Conversione dell’intermedio di formula 10 in Eletriptan o suo sale.
La salificazione dell’intermedio 8 e la sua eventuale purificazione per cristallizzazione ed opzionale ricristallizzazione vengono operate utilizzando la medesima metodica descritta per l’intermedio di formula 6 e non verranno pertanto di nuovo descritte.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 (molecola 02 in figura 2)
Benzil (2R)-2-(clorocarbonil)pirrolidin-1-carbossilato
Ad una soluzione di 100 g di 1-[(benzilossi)carbonil]-D-prolina in 200 mL di toluene e 0,5 mL di DMF fu aggiunta in 30' a temperatura ambiente una miscela composta da 40 mL di toluene e 40 mL di ossalil cloruro. Dopo 2 ore di agitazione a 20-25°C l'HPLC mostrava conversione completa e la miscela di reazione fu concentrata ad olio a circa 40°C sotto vuoto, ripresa con toluene e riconcentrata ottenendo 122,1 g di residuo. A 20-25°C il residuo fu sciolto in 100,00 mL di THF e questa soluzione utilizzata nell'esempio 2.
Esempio 2 (molecola 05 in figura 2)
Benzil (2R)-2-[(5-bromo-1H-indol-3-il)carbonil]pirrolidin-1-carbossilato
Ad una soluzione di 157,3 g di 5-bromo-1H-indolo in 1200 mL di MTBE e 400 mL di THF furono aggiunti in 45' a temperatura ambiente 290,00 mL di metilmagnesio cloruro 3M in THF. Dopo una breve agitazione, fra 3°C e 17°C fu aggiunta rapidamente la soluzione ottenuta nell'esempio 1. Dopo 30' di agitazione a 20°C, nella miscela di reazione furono aggiunti lentamente 800 mL di acido citrico acquoso al 10% ottenendo due fasi sciolte a pH 3. Dopo filtrazione dell'interfase, la fase inferiore acquosa fu separata e scartata. Quella superiore organica fu lavata con 200 mL di acido citrico al 10% e 200 mL di acqua contenente sodio cloruro, poi concentrata a residuo sotto vuoto. Dopo l'aggiunta di 800 mL di MTBE, la sospensione risultante fu scaldata a riflusso per 60' distillando l'acqua. La miscela di reazione fu raffreddata a 20-25°C e, dopo 2 ore di agitazione, fu filtrata. Il prodotto fu lavato con 200 mL di MTBE a porzioni ed essiccato ottenendo 109.6 g di titolo HPLC 99,4%, Karl Fischer 0,47%.
Esempio 3 (molecola 06 in figura 2)
5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo
Una soluzione composta da 205 g di benzil (2R)-2-[(5-bromo-1H-indol-3-il)carbonil]pirrolidin-1-carbossilato in 820 mL di THF fu gocciolata a 60°C in 30' dentro un pallone contenente 307,5 mL di THF e 479,2 mL di LiAlH4al 10%. Dopo 3 ore di riflusso il controllo HPLC mostrò il completamento della reazione e la miscela di reazione fu raffreddata a 20-25°C. A questa temperatura in circa 15' venne gocciolata una miscela composta da 20,5 mL di H2O e 82 mL di THF. Poi in circa 15' furono aggiunti altri 20,5 mL di H2O, poi in circa 15', 41 mL di NaOH al 15%, ed infine in 15' altri 123 mL di H2O. Dopo 30' di agitazione i sali furono filtrati, lavando il pannello con 410 mL di isopropanolo. La miscela di reazione (titolo HPLC 65,3%) fu concentrata a residuo, ottenendo 165,3 g di olio. Questo residuo fu diluito con 410 mL di isopropanolo ed utilizzato per ottenere il sale ossalato.
Esempio 4 (molecola 07 in figura 2)
5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo etandioato grezzo
Metà della soluzione ottenuta nell'esempio 3 fu gocciolata in 2 ore sotto agitazione a temperatura ambiente in un pallone contenente 666,2 mL di isopropanolo, 153,5 mL di acqua e 21,6 g di acido ossalico. Dopo altre 2 ore di agitazione a 20-25°C il cristallo ottenuto fu filtrato e lavato con 103 mL di isopropanolo. Dopo essiccamento a 50°C il prodotto pesava 67,2 g (purezza HPLC 96,5%).
Esempio 5 (molecola 07)
5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo etandioato puro
Il prodotto grezzo ottenuto nell'esempio 4, unito ad altri grezzi per un totale di 244 g (titolo medio HPLC 96,4%), fu sciolto a riflusso in 2440 mL di acqua, trattato a caldo con 12,2 g di carbone, filtrato a caldo e raffreddato a 0°C in circa 40'. Dopo 1 ora di agitazione a 0°C il prodotto cristallino fu filtrato e lavato con 244 mL di acqua per dare, dopo essiccamento, 199 g di molecola 7 ossalato di titolo HPLC 99,5%, Karl Fischer 0,14%.
Esempio 6 (molecola 07)
5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo etanedioato
Una soluzione di 10 g di 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo (come olio contenente tracce di toluene, purezza HPLC 98,3%) in 20 mL di isopropanolo, furono gocciolati in circa 2 ore a 20-25°C dentro una soluzione composta da 65 mL di isopropanolo, 15 mL di acqua e 3,4 g di acido ossalico anidro. Dopo 2 ore di agitazione a 20-25°C la miscela di reazione fu filtrata ed il prodotto cristallino essiccato ad 80°C ottenendo 8,72 g (Karl Fischer 0,09%, purezza HPLC 99,6%). Il prodotto (molecola 7 ossalato) presenta un punto di fusione di 192,5°C (DSC 10°/min), spettro<1>H-NMR (DMSO-d6): delta 11,30 (br s, 1H), 7,81 (br d, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,21 (dd, j=1,9 Hz e 8,7 Hz, 1H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,32 (dd, j=14 Hz e 4,9 Hz, 1H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,04-1,84 (m, 3H), 1,80-1,67 (m, 1H) ed un titolo con NaOH che corrisponde ad una stechiometria 1:1 con l'acido ossalico.
Esempio 7 (molecola 07 fumarato)
5-bromo-3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo (2E)-but-2-enedioato
Ad una soluzione di 8,75 g di 5-bromo-3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo grezzo (titolo HPLC 64,9%) in 43,75 mL di etanolo furono aggiunti 3,46 g di acido fumarico. Dopo 2 ore di agitazione la miscela di reazione fu filtrata lavando con 10 mL di etanolo/eptano in rapporto 1/1 ed il cristallo fu essiccato in stufa sotto vuoto fino ad un peso costante di 7,1 g (purezza HPLC 91,7%).
Esempio 8 (molecola 07 fumarato)
5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo (2E)-but-2-enedioato
Una soluzione di 10 g di 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo (come olio contenente tracce di toluene, purezza HPLC 98,3%) in 20 mL di isopropanolo, furono gocciolati in circa 2 ore a 30-35°C dentro una soluzione composta da 65 mL di isopropanolo, 15 mL di acqua e 4,4 g di acido fumarico anidro. Dopo 2 ore di agitazione a 20-25°C la miscela di reazione fu filtrata ed il prodotto cristallino essiccato ad 80°C ottenendo 7,12 g (Karl Fischer 0,08%, purezza HPLC 99,4%). Per raffreddamento delle acque madri a -15°C si ottennero ancora 1,23 g (Karl Fischer 0,17%, purezza HPLC 99,0%). Il prodotto (molecola 7 fumarato) presenta un punto di fusione di 199,4°C (DSC 10°/min), spettro
<1>H-NMR (DMSO-d6): delta 11,18 (br s, 1H), 7,75 (d, j=1,9Hz, 1H), 7,3 (d, j=8,6 Hz, 1 H) 7,3 (d, j=2,3 Hz,1H), 7,18 (dd, j=1,9 Hz e 8,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,21 (dd, j=14 Hz e 4,5 Hz, 1H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,8-2,65 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,92-1,72 (m, 3H), 1,70-1,56 (m, 1H) ed un titolo con NaOH che corrisponde ad una stechiometria 1:1 con l'acido fumarico.
Esempio 9 (molecola 10)
1-(3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indol-1-il)etanone Una miscela di 570 grammi di 5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indolo etandioato, 4360 mL di toluene, 4360 mL di acqua e 436 mL di KOH acquosa al 50% in peso fu caricata in un reattore e tenuta sotto agitazione per 15' a 21-25°C, poi dopo decantazione la fase acquosa inferiore fu scartata e la fase organica lavata con 436 mL di acqua e concentrata a residuo, ottenendo 512 g di olio. Questo residuo fu sciolto in 349 mL di dimetilformammide, poi furono aggiunti 289 mL di trietilammina e 196 mL di anidride acetica. La miscela di reazione fu riscaldata a 100°C per 4 ore sotto agitazione, dopo di che un controllo HPLC mostrò conversione completa a composto acetilato. In un altro pallone vennero introdotti 959 mL di DMF degasata, 20,7 g di palladio acetato e 56,7 g di trio-tolil fosfina. Dopo 30' di agitazione, vennero aggiunti 313 g di fenil vinil solfone, 436 mL di trietilammina e la soluzione di composto acetilato preparato prima. Dopo 5 ore a riflusso (circa 115°C) e successivo raffreddamento a 50°C, la miscela di reazione fu introdotta in un reattore contenente 2550 mL di isopropile acetato e 436 mL di acqua a 55°C. Furono aggiunti 44 g di carbone e, dopo 1 ora di agitazione, la miscela di reazione fu filtrata su cartuccia, lavando con 939 mL di isopropile acetato. Altri 500 mL di isopropile acetato furono usati per lavare la cartuccia e poi distillati sotto vuoto per ritornare a volume. Fra 20 e 23°C in 1 ora furono aggiunti 3489 mL di acqua, lasciando sotto agitazione per circa 16 ore. Poi la miscela di reazione fu filtrata, il prodotto grezzo fu lavato con 1310 mL di acqua ed essiccato a 35°C fino al peso di 460,3 g (Karl Fischer 6,9%, purezza HPLC 97,0%).
Esempio 10 (molecola 08 ossalato)
1-(5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-1-il)etanone etandioato
Il composto acetilato ottenuto in modo simile a quello descritto nell'esempio 9 (14,2 g di olio grezzo, puro al 93% circa, contenente toluene) fu sciolto in 14,2 mL di etanolo e gocciolato in una soluzione di 3,79 g di acido ossalico anidro in 47,3 mL di etanolo. Dopo cristallizzazione il prodotto fu filtrato, lavato con etanolo ed essiccato ottenendo 9,0 g di 1-(5-bromo-3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-1-il)etanone etandioato, puri al 99.5%. Il prodotto (molecola 8 ossalato) presenta un punto di fusione di 150°C (DSC 10°/min), spettro<1>H-NMR (DMSO-d6): delta 8,27 (d, j=8,8 Hz, 1H), 7,93 (br d, j=1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (dd, j=1,9 Hz e 8,8 Hz, 1H), 3,67-3,53 (m, 2H), 3,33 (br dd, j=13,9 Hz e 4,7 Hz, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,12-1,86 (m, 3H), 1,82-1,69 (m, 1H) ed un titolo con NaOH che corrisponde ad una stechiometria 1:1 con l'acido ossalico.
Esempio 11 (molecola 10)
1-(3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indol-1-il)etanone Per la purificazione, 160 g di prodotto ottenuto nell'esempio 9 furono sciolti in acetone e caricati su una colonna riempita con 400 g di gel di silice, eluendo con 4 litri di acetone / trietilammina in rapporto 99:1. Dopo concentrazione delle frazioni contenenti il prodotto si ottennero 143,3 g di prodotto. Di questi, 130 g furono sciolti in 390 mL di acetone e riprecipitati aggiungendo lentamente 520 mL di acqua. Dopo 2 ore a 20-25°C il prodotto fu filtrato ed essiccato a 35°C fino a peso costante, ottenendo 134,8 g (Karl Fischer 0,54%, purezza HPLC 99,1%).
Esempio 12 (molecola 10)
1-(3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indol-1-il)etanone Per la purificazione, 160 g di prodotto ottenuto nell'esempio 9 furono sciolti in acetone e caricati su una colonna riempita con 400 g di gel di silice, eluendo con 4 litri di acetone / trietilammina in rapporto 99:1. Dopo concentrazione delle frazioni contenenti il prodotto si ottennero 142,6 g di prodotto. Di questi, 120 g furono sciolti in 623 mL di toluene e, dopo trattamento con 5 g di carbone decolorante, riprecipitati aggiungendo lentamente 623 mL di eptano. Dopo il fine settimana a 20-25°C, il prodotto fu filtrato ed essiccato a 35°C fino a peso costante, ottenendo 105,6 g (Karl Fischer 0,27%, purezza HPLC 98,6%).
Esempio 13 (molecola 10)
1-(3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indol-1-il)etanone Per la purificazione, 121 g di prodotto grezzo, ottenuto in modo simile all'esempio 9, furono diluiti con 484 mL di toluene e 484 mL di eptano. Dopo trattamento e relativa filtrazione a caldo con 6 g di carbone decolorante, a 20-25°C furono aggiunti in 1 ora 484 mL di eptano. Dopo 2 ore a 20-25°C, il prodotto fu filtrato ed essiccato a 35°C fino a peso costante, ottenendo 110,2 g (Karl Fischer 0,23%, purezza HPLC 99,0%).
Esempio 14 (molecola 13)
3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indolo bromidrato (eletriptan bromidrato)
Una soluzione composta da 2,8 g di potassio carbonato in 5,6 mL di acqua fu gocciolata dentro un pallone contenente una miscela di 55,6 g di 1-(3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indol-1-il)etanone in 222 mL di metanolo. Dopo 20' l'HPLC mostrava conversione quantitativa a 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[(E)-2-(fenilsulfonil)etenil]-1H-indolo, quindi dopo l'aggiunta di 333 mL di acqua il solvente fu evaporato sotto vuoto fino ad un residuo di 277 mL e 278 mL di metiltetraidrofurano vennero aggiunti sotto agitazione per formare 2 fasi limpide. Dopo separazione, la fase acquosa fu riestratta con 83 mL di metiltetraidrofurano e le fasi organiche riunite furono lavate con 138 mL di acqua. Dopo concentrazione a residuo (ottenendo 50,4 g di olio, purezza HPLC 99,1%) vennero aggiunti 350 mL di acetone e 100 mL di acqua. Dopo un trattamento con carbone, vennero aggiunti lentamente 10 mL di acido bromidrico acquoso al 62% fino a pH 1,5. Dopo un trattamento con carbone, la miscela di reazione venne sottoposta ad idrogenazione in autoclave a 20°C e poi a 50°C usando come catalizzatore 18,5 g di palladio su carbone al 5%, 50% umidità, aggiunto in 2 porzioni. A reazione finita, dopo la filtrazione del catalizzatore la miscela di reazione fu concentrata a residuo e ripresa con 500 mL di acetone sotto agitazione per circa 16 ore. Il prodotto fu filtrato ed essiccato a 40°C fino a peso costante, ottenendo 38,5 g (Karl Fischer 0,19%, purezza HPLC 99,6%).

Claims (29)

  1. RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la sintesi di Eletriptan o di un suo sale, che comprende i seguenti passaggi: a)Salificazione dell’intermedio di formula (6) Br<N> N H (6) con un acido dicarbossilico a dare un sale derivato; b)opzionalmente, purificazione di detto sale ottenuto secondo il passaggio a) per cristallizzazione da un solvente a dare un sale purificato dell’intermedio di formula (6); c)Conversione di detto sale dell’intermedio di formula (6) secondo il passaggio a) o di detto sale purificato secondo il passaggio b) in un intermedio di formula (10) O SN O N <O>(10) d)Conversione dell’intermedio di formula (10) in Eletriptan o suo sale.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detti passaggi a) e b) di salificazione dell’intermedio (6) e di cristallizzazione del sale così ottenuto vengono condotti in un solvente organico o in una miscela di acqua e di un solvente organico miscibile in acqua.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detto solvente organico à ̈ un alcool.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui detto alcool à ̈ scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo, isobutanolo, terbutanolo, pentanolo.
  5. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 4, in cui, quando viene utilizzata una miscela di solvente organico e acqua, la quantità di acqua nella miscela sarà preferibilmente compresa tra 10% e 20% in volume.
  6. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui la quantità percentuale peso/volume di intermedio (6) grezzo rispetto al solvente varia tra 8% e 15%.
  7. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detto acido dicarbossilico viene utilizzato in quantità stechiometrica rispetto all’intermedio (6) grezzo o con un eccesso molare fino al 15%.
  8. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui detto acido dicarbossilico à ̈ acido fumarico o acido ossalico.
  9. 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui, in detti passaggi a) e b), una soluzione di intermedio (6) in isopropanolo viene gocciolata a temperatura ambiente in una miscela isopropanolo/acqua in cui à ̈ disciolto l’acido ossalico o l’acido fumarico.
  10. 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui, in detti passaggi a) e b), l’acido ossalico o l’acido fumarico viene aggiunto in forma solida ad una soluzione di intermedio (6) in etanolo.
  11. 11. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui detto acido dicarbossilico à ̈ acido ossalico ed in cui il sale ossalato dell’intermedio (6) viene ricristallizzato da acqua mediante ridissoluzione a caldo e riprecipitazione.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui l’acqua viene utilizzata in una quantità volume/peso di intermedio (6) di circa 10:1.
  13. 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, in cui detto intermedio (6) sale purificato ha una purezza maggiore o uguale a 99% oppure maggiore o uguale a 99,5%, determinate mediante metodica HPLC.
  14. 14. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, in cui detto passaggio c) di conversione dell’intermedio (6) sale ottenuto secondo il passaggio a) o il passaggio b) in detto intermedio (10) viene realizzato mediante acilazione dell’azoto indolico e successiva condensazione di Heck dell’intermedio così ottenuto con fenil vinil solfone in presenza di tri-o-tolil fosfina e di un catalizzatore Pd(Ac)2.
  15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 14, in cui detto intermedio (6) sale viene preventivamente trattato con una soluzione acquosa basica in modo da liberare l’intermedio (6) base ed in cui detto intermedio (6) base viene isolato, disciolto in un opportuno solvente e addizionato con una base organica ed un agente acilante.
  16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15, in cui detto solvente à ̈ dimetilformammide o altro solvente aprotico dipolare, detto agente acilante à ̈ anidride acetica e detta base à ̈ trietilammina ed in cui la reazione viene protratta a temperatura maggiore di 70°C, oppure circa 100°C, per un tempo sufficiente ad ottenere la sostanziale completa conversione dell’intermedio (6) base libera a prodotto acetilato, determinabile mediante metodica HPLC.
  17. 17. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 16, in cui detto intermedio (6) acetilato viene convertito in sale di acido ossalico e purificato per cristallizzazione ed eventuale ricristallizzazione da opportuno solvente.
  18. 18. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 16, in cui detto intermedio (6) acetilato viene aggiunto senza isolamento in una soluzione contenente Pd(Ac)2, tri-o-tolil fosfina, fenil vinil solfone e trietilammina.
  19. 19. procedimento secondo la rivendicazione 18, in cui i rapporti molari tra detti reagenti ed intermedio (6) sono di circa 1 : 1 per quanto riguarda fenil vinil solfone, circa 1 : 10 per quanto riguarda tri-o-tolilfosfina e 0.5-0.8 : 10 per quanto riguarda Pd(Ac)2.
  20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 18 o 19, in cui detta reazione di condensazione viene condotta a temperatura compresa tra 70°C e la temperatura di ebollizione del solvente per un numero di ore sufficiente al completamento della reazione.
  21. 21. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 20, in cui detta fase d) di conversione dell’intermedio di formula (10) in Eletriptan o suo sale comprende: d1) la reazione di deacilazione dell’intermedio di formula (10), e d2) la riduzione del doppio legame C=C contiguo al gruppo solfonico, in modo da ottenere Eletriptan o suo sale.
  22. 22. Procedimento secondo la rivendicazione 21, in cui detto passaggio d1) viene condotto in presenza di carbonato di potassio in metanolo.
  23. 23. Procedimento secondo la rivendicazione 21 o 22, in cui detto passaggio d2) viene condotto per idrogenazione catalitica.
  24. 24. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 23, in cui detto intermedio (10) deacilato viene salificato con acido bromidrico prima di essere sottoposta ad idrogenazione catalitica, ottenendo direttamente, dopo tale reazione di idrogenazione, Eletriptan bromidrato.
  25. 25. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 24, in cui detto passaggio d1) e detto passaggio d2) vengono condotti in un unico passaggio, senza isolare i rispettivi intermedi.
  26. 26. Composto di formula: Br<N> N H. HA in cui HA Ã ̈ un acido dicarbossilico.
  27. 27. Composto secondo la rivendicazione 26, in cui HA Ã ̈ acido fumarico o acido ossalico.
  28. 28. Procedimento per la sintesi di Eletriptan o di un suo sale, che comprende i seguenti passaggi: i)Salificazione dell’intermedio di formula (8) Br<N> N O (8) con un acido dicarbossilico a dare un sale derivato, preferibilmente sale con acido fumarico o acido ossalico; ii)opzionalmente, purificazione di detto sale ottenuto secondo il passaggio i) per cristallizzazione da un solvente a dare un sale purificato dell’intermedio di formula (8); iii)Conversione di detto sale dell’intermedio di formula (8) secondo il passaggio i) o di detto sale purificato secondo il passaggio ii) in un intermedio di formula (10); O SN O N <O>(10) iv)Conversione dell’intermedio di formula (10) in Eletriptan o suo sale, in cui detti passaggi i) e ii) sono condotti come descritto per l’intermedio (6) nelle rivendicazioni precedenti.
  29. 29. Composto di formula: Br<N> N O. HA in cui HA Ã ̈ un acido dicarbossilico, preferibilmente acido fumarico o acido ossalico.
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