CN110590693A - 一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体 - Google Patents

一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN110590693A
CN110590693A CN201910940436.1A CN201910940436A CN110590693A CN 110590693 A CN110590693 A CN 110590693A CN 201910940436 A CN201910940436 A CN 201910940436A CN 110590693 A CN110590693 A CN 110590693A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
synthesis method
aprepitant
reaction
chiral synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910940436.1A
Other languages
English (en)
Inventor
黄燕鸽
华鹏
顾凯名
李进
徐纬川
袁君
张世忠
许莹
游庆红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huaiyin Institute of Technology
Original Assignee
Huaiyin Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaiyin Institute of Technology filed Critical Huaiyin Institute of Technology
Priority to CN201910940436.1A priority Critical patent/CN110590693A/zh
Publication of CN110590693A publication Critical patent/CN110590693A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体，该合成方法由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称偶合反应制得化合物(1)阿瑞匹坦中间体；反应式如下所示：

Description

一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体。
背景技术
阿瑞匹坦(通用名：Aprepitant,商品名为Emend)，化学名为:5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮。阿瑞匹坦的分子量：534.427；CAS登记号：170729-80-3；结构式为式1所示：
阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)研发、生产，2013年7月16日获中国国家食品药品监督管理局的进口注册批准。
阿瑞匹坦是全球第一个“高度选择性的NK1受体拮抗剂”，经过与中枢神经系统NK1受体紧密结合，通过中枢机制强效预防因化疗而引起的恶心与呕吐，有助于提高癌症患者的生存质量。阿瑞匹坦能够帮助广大肿瘤患者缓解了因化疗而引起的恶心呕吐，促使患者积极配合治疗，同时提高患者的生存质量。
现有技术中，阿瑞匹坦中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。如文献：BiologicalPsychiatry.55:1007–1012；2:Cancer.104(4):864–8；专利：EP 0748320。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法。本发明通过使用较廉价的原料，通过一步不对称偶合反应得到目标产物，极大的缩短了反应步骤，提高了反应总收率，降低了成本，并且该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。
本发明还提供一种阿瑞匹坦中间体化合物(1)，该阿瑞匹坦中间体化合物化合物(1)为阿瑞匹坦·合成提供新的原料。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称偶合反应制得化合物(1)，即为阿瑞匹坦中间体；反应式如下所示：
作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)摩尔比为1:1～1:1.2。
其中，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种。
其中，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中，反应温度为0℃～80℃。
其中，反应催化剂选自Pd2(dba)3、[(t-Bu3P)PdBr]2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种。
其中，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中手性配体结构为：
其中，手性配体的合成路径，如下所示：
作为优选，所述催化剂与手性配体的的摩尔比为1:1～1:1.2。
作为优选，所述催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:20～100。
其中，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中所使用的碱选自LDA、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LiHMDS、NaHMDS和KHMDS中的一种或几种。
本发明所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法的手性合成方法所合成的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法化合物(1)，其结构式为：
本发明中的原料和试剂均市售可得。其中催化剂购买于Aldrich。
在现有技术中很多工艺是以不对称拆分做为阿瑞匹坦合成的关键步骤，导致至少一半原料的浪费，后期废料处理成本增加，大大增加了整体生产成本。本发明设计全新的合成线路，以不对称合成为出发点，从而降低原料和三废处理成本，并且缩短了合成步骤。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了一种全新的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，该方法相对于现有技术中阿瑞匹坦中间体合成原料成本高，反应步骤多，合成工艺复杂，具有合成方法简单易行，成本低，收率高，产品质量好，原料廉价易得，适合大工业化生产等优点。同时所合成的阿瑞匹坦中间体为阿瑞匹坦制备提供了新的中间体原料。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明阿瑞匹坦中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OD-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：254nm。
实施例1
手性配体的制备
在室温条件下，在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入Pd(PPh3)4 3.5g(3mmol)和亚磷酰胺(R-monoPhos)2.2g(6mmol)于200mL反应溶剂无水DMF中，再加入化合物(4)61g(0.3mol)和化合物(5)51g(0.3mol)，在100℃下反应,TLC监控反应，反应12小时后结束。将反应液降至室温，然后倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相再用饱和氯化钠水溶液200ml洗涤，分液，有机相在减压条件下浓缩得化合物(6)粗品，该粗品直接用于下步反应。
在室温条件下，在氮气保护下，往500mL反应瓶中加入上述化合物(6)粗品于200mL反应溶剂无水四氢呋喃中，加入镁粉14.4g(0.6mol),在60℃下反应2小时后，加入氯化亚铜30g(0.3mol),加入化合物(7)70g(0.3mol)，在60℃下反应，TLC监控反应，反应17小时后结束，缓慢加入200mL胺水和200ml正己烷/乙酸乙酯(1:1)溶液，搅拌30分钟，分液，有机相在减压条件下浓缩(0.2mmHg)得手性配体粗品，粗品经乙酸乙酯/甲醇(1:6)重结晶得精制品103.6g(0.246mol)，其摩尔收率为82％(两步)，HPLC检测纯度：99.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.50(m,1H),7.35–7.33(m,1H),7.29–7.27(m,1H),7.18–7.16(m,1H),6.79–6.77(m,2H),2.78(s,6H),2.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.80–1.74(m,4H),1.66–1.55(m,6H),1.45–1.13(m,12H).
ESI+[M+H]+＝422.
实施例2
化合物(1)的制备
在室温条件下，在氮气保护下，往20L反应釜中加入化合物(2)1.91kg(10.0mol)于5L反应溶剂无水甲苯中，缓慢加入5L含2mol/L的LiHMDS甲苯溶液，1小时后加完，室温反应1小时后，加入催化剂[(t-Bu3P)PdBr]2 77g(0.1mol)，手性配体46g(0.11mol)，搅拌半小时后再加入化合物(3)2.44kg(11.0mol)的2L甲苯溶液，TLC监控反应，反应17小时后结束，缓慢加入5L饱和氯化铵水溶液，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相，有机相在减压条件下浓缩(0.2mmHg)得化合物(1)粗品，粗品经甲苯/石油醚重结晶得精制品2.57kg(9.01mol)，其摩尔收率为90.1％，HPLC检测纯度：99.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.00(m,9H),4.62(dt,J＝11.6,4.4Hz,1H),4.38(t,J＝1.0Hz,1H),4.32–4.07(m,2H),3.50–2.98(m,2H),2.51(dt,J＝12.5,4.4Hz,1H).
13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ170.2,161.92(d,J＝251.9Hz),138.5,136.43(d,J＝3.1Hz),130.80(d,J＝8.4Hz),128.6,128.4,115.25(d,J＝19.8Hz),69.8,62.7,57.6,50.0.
ESI+[M+H]+＝286.
对比例1
对比例采用实施例2相同的原料和制备方法，不同之处在于，化合物(1)的合成中不加入手性配体，化合物(1)其摩尔收率为60.5％，HPLC检测纯度：45.2％。
实施例3
按照实施例2的合成方法，不同之处在于：化合物(2)和化合物(3)的摩尔比1：1，反应温度为0℃，反应溶剂为无水四氢呋喃，催化剂为Pd2(dba)3，碱为LDA，催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:20；催化剂与手性配体的的摩尔比为1:1。化合物(1)其摩尔收率为89.2％，HPLC检测纯度：98.55％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(2)和化合物(3)的摩尔比1：1.2，反应温度为80℃，反应溶剂为无水四氢呋喃，催化剂为PdCl2，碱为n-BuLi，催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:50；催化剂与手性配体的的摩尔比为1:1.2。化合物(1)其摩尔收率为91.3％，HPLC检测纯度：97.4％。
实施例5
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(2)和化合物(3)的摩尔比1：1.1，反应温度为40℃，反应溶剂为无水甲基叔丁基醚，催化剂为PdCl2(CH3CN)2，碱为叔丁醇钾，催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:80；催化剂与手性配体的的摩尔比为1:1.1。化合物(1)其摩尔收率为90.5％，HPLC检测纯度：98.6％。

Claims (10)

1.一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称偶合反应制得化合物(1)阿瑞匹坦中间体；反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)摩尔比为1:1～1:1.2。
3.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中，反应溶剂优选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中，反应温度为0℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中，反应催化剂选自Pd2(dba)3、[(t-Bu3P)PdBr]2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中手性配体结构为：
7.根据权利要求5所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述催化剂与手性配体的的摩尔比为1:1～1:1.2。
8.根据权利要求5所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:20～100。
9.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的不对称偶合反应中所使用的碱选自LDA、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LiHMDS、NaHMDS和KHMDS中的一种或几种。
10.一种如权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的手性合成方法的手性合成方法所合成的阿瑞匹坦中间体化合物(1)，其结构式为：
CN201910940436.1A 2019-09-30 2019-09-30 一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体 Withdrawn CN110590693A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910940436.1A CN110590693A (zh) 2019-09-30 2019-09-30 一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910940436.1A CN110590693A (zh) 2019-09-30 2019-09-30 一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110590693A true CN110590693A (zh) 2019-12-20

Family

ID=68865136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910940436.1A Withdrawn CN110590693A (zh) 2019-09-30 2019-09-30 一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110590693A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6180794B1 (en) Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
JP3447267B2 (ja) シタロプラムの製造方法
TWI803692B (zh) 用於製備6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-甲酸甲酯之方法
EP3765452B1 (en) Preparative process of two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives
CN111171037A (zh) 手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法
CN102229613A (zh) 阿森纳平的合成新工艺
Meshram et al. Bismuthtriflate-catalyzed Reaction of N-Alkylisatins with Allyltrimethylsilane
CN107286202A (zh) 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的合成方法和应用
Katritzky et al. Stereospecific synthesis of oxazolo [3, 4-b] tetrahydroisoquinolin-3-ones, analogs of podophyllotoxin, via benzotriazole methodology
KR102207333B1 (ko) 4중 연속 고리 화합물의 신규한 제조방법
US6172241B1 (en) Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
CN109575060B (zh) 螺环双硼催化剂的合成及其在氢化反应中的应用
CN110590693A (zh) 一种阿瑞匹坦中间体的手性合成方法及其中间体
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
JP6096465B2 (ja) ペランパネルの中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの調製方法
JPS635391B2 (zh)
JP2001526111A (ja) モリブデン、タングステンまたはクロムを有するキラル配位子をベースとする触媒組成物およびアリル性基質の不斉アルキル化の方法
Pedrosa et al. Synthesis of enantiopure mono-and disubstituted tetrahydroisoquinolines by 6-exo radical cyclizations
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN111689993B (zh) 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法
CN101490045A (zh) 7-(丙烯酰基)吲哚的制备方法
CN114160206B (zh) 一种催化合成光学活性吲哚类化合物的催化剂、应用、合成方法及光学活性吲哚类化合物
TW200413301A (en) Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
CN111808072B (zh) 一种3-甲酰基吲哚衍生物的合成方法
CN110467558B (zh) 一种镍催化合成3-胺基异吲哚啉酮的反应方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20191220