CN109734644B - 催化n-烷基吲哚c7位烷基化反应的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种催化N‑烷基吲哚C7位烷基化反应的方法，包括以下步骤：将式(1)所示的苯乙烯类化合物和式(2)所示的N‑烷基吲哚在三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐[Ph3C][B(C6F5)4]和式(3)所示的苯胺桥联双芳氧锆配合物的共同催化作用下，在含有保护气氛的密闭条件下，在非质子溶剂中于110‑130℃下反应，反应完全后得到式(4)所示的N‑烷基吲哚C7位烷基化产物；其中，式(1)‑式(4)的结构式依次如下：
Figure DDA0001976133890000011
其中，R1选自氢、C1‑C4烷基或卤素；R2选自C1‑C4烷基；R3选自氢、C1‑C4烷基或卤素。该方法的原料简单易得，操作简便，反应条件较为温和，产率相对较高，且底物适用范围较广。

Description

催化N-烷基吲哚C7位烷基化反应的方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种催化N-烷基吲哚C7位烷基化反应的方法。
背景技术
吲哚类衍生物是具有药物和生物活性的重要中间体，大量存在于自然届生物体中，并被广泛地应用药物合成。它们的合成和应用受到科研工作者们的广泛关注。开展相关研究工作具有潜在的应用价值，其重要意义不言而喻。
N-烷基吲哚C-H键烷基化反应是一种直接对C-H键进行修饰的反应，具有高的原子经济性，是制备吲哚类衍生物最直接高效的方法。这类反应通常反应位点在吲哚环的C2和C3上，而对于C7位的直接烷基化反应的报道则较少，且多利用贵金属Rh催化剂，以及复杂的定位基团(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,321；J.Am.Chem.Soc.2018,140,6062；Angew.Chem.Int. Ed.2019,58,1504.)。
因此，开发简单易得且高效的方法，实现N-烷基吲哚C7位的烷基化，具有重要的意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种催化N-烷基吲哚C7位烷基化反应的方法，该方法的原料简单易得，操作简便，反应条件较为温和，产率较高，且底物适用范围较广。
本发明提供了一种催化N-烷基吲哚C7位烷基化反应的方法，包括以下步骤：
将式(1)所示的苯乙烯类化合物和式(2)所示的N-烷基吲哚在三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐[Ph3C][B(C6F5)4]和式(3)所示的苯胺桥联双芳氧锆配合物的共同催化作用下，在含有保护气氛的密闭条件下，在非质子溶剂中于110-130℃下反应，反应完全后得到式(4)所示的 N-烷基吲哚C7位烷基化产物；其中，式(1)-式(4)的结构式依次如下：
Figure RE-GDA0001999243260000011
其中，R1选自氢、C1-C4烷基或卤素；
R2选自C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基或卤素。
优选地，C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
优选地，卤素为氟、氯或溴。
更优选地，R1选自氢、甲基、叔丁基或卤素；R2选甲基或乙基；R3选自氢、甲基或卤素。
进一步地，苯乙烯类化合物、N-烷基吲哚、三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐和苯胺桥联双芳氧锆配合物的摩尔比为100-300:100:5-10:5-10。
优选地，按苯乙烯类化合物、N-烷基吲哚和三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐和苯胺桥联双芳氧锆配合物的摩尔比为300:100:5:5、200:100:5:5、100:100:5:5、300:100:10:10或200:100:5:7.5，在130℃下反应24h。
进一步地，保护气氛为氩气气氛或氮气气氛。
进一步地，非质子溶剂为甲苯、氯苯、溴苯和1,4-二氧六环中的一种或几种。
进一步地，反应结束后，还包括对产物进行分离纯化的步骤。
进一步地，分离纯化方法为柱层析、重结晶中的一种或两种。
进一步地，反应时间为20-24h。
进一步地，以上反应在无水条件下进行。
以式(1)所示的化合物为苯乙烯，式(2)所示的化合物为N-甲基吲哚为例，本发明的反应原理如下：在[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物存在下，二者首先形成一种阳离子锆配合物A，该阳离子锆配合物A活化N-甲基吲哚C7位的C-H键形成中间体B。然后苯乙烯插入中间体B中的Zr-C键，生成中间体C。中间体C与另一分子N-甲基吲哚C7位碳原子上的氢发生质子交换，完成催化循环，其反应原理反应路线如下：
Figure RE-GDA0001999243260000031
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明利用硼试剂[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物催化苯乙烯类化合物和N- 烷基吲哚的分子间烷基化反应。该方法所用[Ph3C][B(C6F5)4]已商品化，不需要事先进行合成。苯胺桥联双芳氧锆配合物简单易得，反应操作简便，反应条件较为温和，产率较高，且底物适用范围较广。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例1合成的C7位支链型烷基化吲哚产物的氢谱；
图2是本发明实施例2合成的C7位支链型烷基化吲哚产物的氢谱；
图3是本发明实施例3合成的C7位支链型烷基化吲哚产物的氢谱；
图4是本发明实施例4合成的C7位支链型烷基化吲哚产物的氢谱；
图5是本发明实施例5合成的C7位支链型烷基化吲哚产物的氢谱；
图6是本发明实施例6合成的C7位支链型烷基化吲哚产物的氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中所使用的苯胺桥联双芳氧锆配合物的结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000041
其制备方法可参照文献“Regioselective addition of C(sp3)–H bonds ofalkyl pyridines to olefins catalysed by cationic zirconium complexes,Chem.Commun.,2017,53,7401.”中报道的方法制备得到。
实施例1
本实施例提供了一种利用5mol％[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物在130℃条件下催化苯乙烯和N-甲基吲哚的烷基化反应的方法，具体步骤如下：
将0.046g(0.05mmol)的[Ph3C][B(C6F5)4]和0.042g(0.05mmol)的苯胺桥联双芳氧锆配合物溶于2mL氯苯中搅拌，待溶液由黄色变为浅黄色后向溶液中加入0.3200g(3.0mmol)苯乙烯和0.1312g(1.0mmol)N-甲基吲哚，封管，在无水、无氧并采用氩气保护的条件下，130℃条件下反应24h。反应结束后，经柱层析(石油醚)，得到目标产物179mg，产率76％。目标产物的核磁氢谱如图1所示，其结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000042
实施例2
本实施例提供了一种利用5mol％[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物在130℃条件下催化苯乙烯和N-甲基吲哚的烷基化反应的方法，具体步骤如下：
将0.046g(0.05mmol)的[Ph3C][B(C6F5)4]和0.042g(0.05mmol)的苯胺桥联双芳氧锆配合物溶于2mL氯苯中搅拌，待溶液由黄色变为浅黄色后向溶液中加入0.3200g(3.0mmol)苯乙烯和0.1451g(1.0mmol)1,4-二甲基吲哚，封管，在无水、无氧并采用氩气保护的条件下，130℃条件下反应24h。反应结束后，经柱层析(石油醚)，得到目标产物202mg，产率82％。目标产物的核磁氢谱如图2所示，其结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000051
实施例3
本实施例提供了一种利用5mol％的[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物在 130℃条件下催化苯乙烯和N-甲基吲哚的烷基化反应的方法，具体步骤如下：
将0.046g(0.05mmol)的[Ph3C][B(C6F5)4]和0.042g(0.05mmol)的苯胺桥联双芳氧锆配合物溶于2mL氯苯中搅拌，待溶液由黄色变为浅黄色后向溶液中加入0.3200g(3.0mmol)苯乙烯和0.1451g(1.0mmol)1,5-二甲基吲哚，封管，在无水、无氧并采用氩气保护的条件下，130℃条件下反应24h。反应结束后，经柱层析(石油醚)，得到目标产物206mg，产率83％。目标产物的核磁氢谱如图3所示，其结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000052
实施例4
本实施例提供了一种利用5mol％的[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物在 130℃条件下催化卤代苯乙烯和N-甲基吲哚的烷基化反应的方法，具体步骤如下：
将0.046g(0.05mmol)的[Ph3C][B(C6F5)4]和0.042g(0.05mmol)的苯胺桥联双芳氧锆配合物溶于2mL氯苯中搅拌，待溶液由黄色变为浅黄色后向溶液中加入0.3660g(3.0mmol)4-氟苯乙烯和0.1312g(1.0mmol)N-甲基吲哚，封管，在无水、无氧并采用氩气保护的条件下，130℃条件下反应24h。反应结束后，经柱层析(石油醚)，得到目标产物212mg，产率84％。目标产物的核磁氢谱如图4所示，其结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000061
实施例5
本实施例提供了一种利用5mol％的[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物在 130℃条件下催化卤代苯乙烯和N-甲基吲哚的烷基化反应的方法，具体步骤如下：
将0.046g(0.05mmol)的[Ph3C][B(C6F5)4]和0.042g(0.05mmol)的苯胺桥联双芳氧锆配合物溶于2mL氯苯中搅拌，待溶液由黄色变为浅黄色后向溶液中加入0.4140g(3.0mmol)4-氯苯乙烯和0.1312g(1.0mmol)N-甲基吲哚，封管，在无水、无氧并采用氩气保护的条件下，130℃条件下反应24h。反应结束后，经柱层析(石油醚)，得到目标产物215mg，产率80％。目标产物的核磁氢谱如图5所示，其结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000062
实施例6
本实施例提供了一种利用5mol％的[Ph3C][B(C6F5)4]和苯胺桥联双芳氧锆配合物在 130℃条件下催化卤代苯乙烯和N-甲基吲哚的烷基化反应的方法，具体步骤如下：
将0.046g(0.05mmol)的[Ph3C][B(C6F5)4]和0.042g(0.05mmol)的苯胺桥联双芳氧锆配合物溶于2mL氯苯中搅拌，待溶液由黄色变为浅黄色后向溶液中加入0.3660g(3.0mmol)4-氟苯乙烯和0.1450g(1.0mmol)1,4-二甲基吲哚，封管，在无水、无氧并采用氩气保护的条件下， 130℃条件下反应24h。反应结束后，经柱层析(石油醚)，得到目标产物240mg，产率90％。目标产物的核磁氢谱如图6所示，其结构式如下：
Figure RE-GDA0001999243260000071
此外，还可以将实施例1-6中的苯乙烯类化合物、N-烷基吲哚和三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐和苯胺桥联双芳氧锆配合物的摩尔比调节为200:100:5:5、100:100:5:5、300:100: 10:10或200:100:5:7.5，在110-130℃下反应24h后，得到N-烷基吲哚C7位烷基化产物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种催化N-烷基吲哚C7位烷基化反应的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(1)所示的苯乙烯类化合物和式(2)所示的N-烷基吲哚在三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐[Ph3C][B(C6F5)4]和式(3)所示的苯胺桥联双芳氧锆配合物的共同催化作用下，在含有保护气氛的密闭条件下，在非质子溶剂中于110-130℃下反应，反应完全后得到式(4)所示的N-烷基吲哚C7位烷基化产物；其中，所述非质子溶剂为甲苯、氯苯、溴苯和1,4-二氧六环中的一种或几种；式(1)-式(4)的结构式依次如下：
Figure FDA0002447734590000011
其中，R1选自氢、C1-C4烷基或卤素；
R2选自C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述卤素为氟、氯或溴。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1选自氢、甲基、叔丁基或卤素；R2选甲基或乙基；R3选自氢、甲基或卤素。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述苯乙烯类化合物、N-烷基吲哚、三苯碳四(五氟苯基)硼酸盐和苯胺桥联双芳氧锆配合物的摩尔比为100-300:100:5-10:5-10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述保护气氛为氩气气氛或氮气气氛。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应结束后，还包括对产物进行分离纯化的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：分离纯化方法为柱层析、重结晶中的一种或两种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间为20-24h。
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