CN101146812B - 光学活性铵盐化合物、其制造中间体和制造方法 - Google Patents

光学活性铵盐化合物、其制造中间体和制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(1)所示的光学活性季铵盐化合物、其制造中间体和制造方法：
Figure D200680006577720071211A000011
(式中，R1、R2、R21、R3和R4表示烷基、芳基等，R5和R6表示烷基、烷氧基等，X-表示阴离子)。

Description

光学活性铵盐化合物、其制造中间体和制造方法
技术领域
本发明涉及作为手性(キヲル)相转移催化剂而有用的光学活性季铵盐化合物，更具体地说，涉及新型的光学活性的螺环型季铵盐和用于制造该化合物的中间体及制造方法。
本申请以2005年3月3日申请的特愿2005-059694号和2005年6月30日申请的特愿2005-192757号为基础要求优先权，并将其内容援用于此。
背景技术
对于有关光学活性的螺环型季铵盐的化合物，目前为止已知大量的化合物。例如，公开了专利文献1中记载的下述式：
所示的化合物、专利文献3所述的化合物，不论是天然或是非天然，作为用于合成光学活性α-氨基酸的相转移催化剂，该化合物极其有效地发挥作用。但是，这些文献中记载的光学活性的螺环型季铵盐由具有不同的取代基的2种光学活性联萘衍生物构成，因而价格高，未必满足工业上使用。
此外，专利文献2中记载了下述式：
Figure G200680006577720071211D000021
所示的化合物，但光学活性体只是单侧，因而反应时间为长时间，未必满足工业上使用。
此外，专利文献4中记载了下述式所示的化合物，但这些文献中记载的螺环型季铵盐由具有同一取代基的2种光学活性联苯衍生物构成，在催化剂设计上存在限制，未必满足工业上使用。
Figure G200680006577720071211D000022
因此，希望开发作为用于合成光学活性α-氨基酸的相转移催化剂而有效的，制造容易且实用的光学活性螺环型季铵盐。
专利文献1：特开2001-48866号公报
专利文献2：特开2002-326992号公报
专利文献3：特开2003-81976号公报
专利文献4：特开2004-359578号公报
发明内容
本发明的课题在于，对于作为手性相转移催化剂而有用的光学活性季铵盐化合物，解决上述现有技术的问题，提供作为相转移催化剂，不论是天然或是非天然，在光学活性氨基酸合成上具有优异效果的化合物和工业上能有利地制造该化合物的制造方法。
本发明人为了解决上述课题进行了锐意研究，在由具有不同的取代基的2种联苯衍生物或者由联苯衍生物和联萘衍生物构成的光学活性的螺环型季铵盐中，发现成为在光学活性氨基酸的合成中具有优异效果并且工业上有用的催化剂的物质，而且发现容易制造该季铵盐的制造方法，从而完成了本发明。
本发明中，发现的容易制造螺环型季铵盐的制造方法以动力学拆分为基础，根据该制造方法，例如，即使原料化合物的联苯衍生物不具有光学活性，如果与光学活性的吖庚因衍生物反应，也能够容易地得到具有2个不对称轴的光学活性季铵盐化合物，此时，也可以将不参与反应的一方的联苯衍生物作为光学活性体回收，此外，如果原料化合物的联苯衍生物具有光学活性，则使其与不具有光学活性的吖庚因衍生物反应时，同样能够容易地得到具有2个不对称轴的光学活性季铵盐化合物，也能够将不参与反应的一方的吖庚因衍生物作为光学活性体来回收。
此外，构成本发明中发现的容易制造螺环型季铵盐的制造方法的基础之一是作为用于制造螺环型季铵盐的重要制造中间体的吖庚因类的简便的制造方法，根据本制造方法，通过使氨与3，3’-位上具有取代基的2，2’-双(取代甲基)联芳化合物反应，能够容易地得到对应的吖庚因类。
即，本发明的第一实施方案涉及式(1)：
Figure G200680006577720071211D000031
(式中，R1表示卤素原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～C8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，
R2和R21各自独立地表示氢原子、卤素原子、硝基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，此外，R1和R21或R2和R21的任一组合可以结合形成可以具有取代基的C1～6亚烷基、可以具有取代基的C1～6亚烷基单氧基、或可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基，
R3和R4各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，其中，R3和R4不同时为氢原子，
R5表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、可以具有取代基的C2～C8烯基、或可以具有取代基的C2～C8炔基，
R6表示卤素原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、可以具有取代基的C2～C8烯基、或可以具有取代基的C2～C8炔基，此外，R5和R6可以结合形成可以具有取代基的芳香环，
A环和B环不同时具有相同的取代基，
*和**表示为具有轴不对称的光学活性，
X-表示阴离子。)所示的光学活性季铵盐化合物。
作为式(1)所示的季铵盐化合物，
优选R2为氢原子，R21为卤素原子、硝基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基的化合物，
优选R1、R2和R21各自独立地为可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基的化合物。
优选R1为可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，R2和R21结合形成可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基的化合物，
优选R1和R21各自独立地为可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，R2为氢原子的化合物，
优选R1和R21结合形成可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基，R2为氢原子、氟原子、氯原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基的化合物，
优选R1为氟原子、氯原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，R2和R21结合形成可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基的化合物，
优选R3表示可以被(卤素原子、可以被卤素原子取代的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或C6～C14芳基)取代的C6～C14芳基、可以被(卤素原子、可以被卤素原子取代的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或C6～C14芳基)取代的C3～C8杂芳基、或可以被(卤素原子、可以被卤素原子取代的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或C6～C14芳基)取代的C7～C16芳烷基，R4为氢原子的化合物，
或者优选R3表示氢原子，R4表示可以被(卤素原子、可以被卤素原子取代的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或C6～C14芳基)取代的C6～C14芳基、可以被(卤素原子、可以被卤素原子取代的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或C6～C14芳基)取代的C3～C8杂芳基、或可以被(卤素原子、可以被卤素原子取代的直链、分支或环状的C1～C8烷基、或C6～C14芳基)取代的C7～C16芳烷基的化合物，
此外，优选X-表示卤素原子的阴离子、OH-、BF4 -、PF6 -、HSO4 -、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～6二烷基硫酸阴离子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～6烷基磺酸阴离子、可以具有取代基的C6～14芳基磺酸阴离子、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基磺酸阴离子的化合物。
此外，本发明的第二实施方案涉及
(i)式(2)：
Figure G200680006577720071211D000061
(式中，R1、R21和R3表示与上述相同的含义，Y2表示脱离基)所示的具有轴不对称的光学活性的联苄化合物或外消旋的联苄化合物；和
(ii)式(3)：
Figure G200680006577720071211D000062
(式中，R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义)所示的外消旋的吖庚因衍生物或光学活性的吖庚因衍生物。
本发明的第三实施方案涉及下述式(5)：
Figure G200680006577720071211D000063
(式中，Ra、Rb、m表示与下述相同的含义。)所示的吖庚因衍生物的制造方法，其特征在于：使氨与式(4)：
Figure G200680006577720071211D000071
(式中，
Ra表示可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，Rb表示卤素原子、硝基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，此外，Rb之间可以结合形成可以具有取代基的C1～6亚烷基、可以具有取代基的C1～6亚烷基单氧基、可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基、或可以具有取代基的芳香环，m表示0或1～3的整数，m为2以上时，可以是相互不同的取代基。)所示的联苯衍生物反应。该吖庚因衍生物作为式(1)所示化合物的制造中间体而有用。
本发明的第四实施方案涉及
(i)式(8)：
Figure G200680006577720071211D000072
(式中，Rc、Rd、Re、Rf、n、k、*和**表示与下述相同的含义。)所示的光学活性季铵盐化合物的制造方法，其特征在于：使式(6)：
Figure G200680006577720071211D000081
(式中，Rc表示卤素原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～C8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，Rd和Re各自独立地表示卤素原子、硝基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，此外，Rd之间可以结合形成可以具有取代基的C1～6亚烷基、可以具有取代基的C1～6亚烷基单氧基、或可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基，n表示0或1～2的整数，n为2时，Rd可以是相互不同的取代基。Y2表示与上述相同的含义。)所示的光学活性的联苄衍生物与式(7)：
Figure G200680006577720071211D000082
(Rf表示卤素原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、可以具有取代基的C2～C8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，k表示0或1～4的整数，k为2以上时，可以是相互不同的取代基，Rf之间可以结合形成可以具有取代基的芳香环。)所示的外消旋的吖庚因衍生物反应；和
(ii)式(8)所示的光学活性季铵盐化合物的制造方法，其特征在于：使式(6)所示的外消旋的联苄衍生物与式(7)所示的光学活性的吖庚因衍生物反应。
本发明的第五实施方案涉及下述式(8)：
Figure G200680006577720071211D000091
(式中，Rc、Rd、Re、Rf、n、k、*和**表示与上述相同的含义)所示的光学活性季铵盐化合物的制造方法，其特征在于：使式(9)：
Figure G200680006577720071211D000092
(式中，Rc、Rd和n表示与上述相同的含义)所示的光学活性的吖庚因衍生物与下述式(10)：
Figure G200680006577720071211D000093
(Rf、k和Y2表示与上述相同的含义)所示的外消旋的联苄衍生物反应；和
(ii)式(8)所示的光学活性季铵盐化合物的制造方法，其特征在于：使式(9)所示的外消旋的联苄衍生物与式(10)所示的光学活性的吖庚因衍生物反应。
本发明的光学活性季铵盐化合物能够采用工业上有利的方法制造，在光学活性氨基酸合成上具有优异的催化剂效果。
此外，采用本发明的制造方法，通过动力学拆分，能够工业上有利地制造光学活性季铵盐化合物。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
作为本说明书中的卤素原子的例子，可以列举氟、氯、溴、碘各原子。
作为可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基的直链、分支或环状的C1～C8烷基的例子，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、环丙基、环丁基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基等。
作为可以具有取代基的C2～8烯基的C2～8烯基的例子，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-乙基-1-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基等。
作为可以具有取代基的C2～C8炔基的C2～C8炔基的例子，可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-己炔基、1-辛炔基等。
作为可以具有取代基的C6～C14芳基的C6～C14芳基的例子，可以列举苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基、10-菲基等。
作为可以具有取代基的C3～C8杂芳基的C3～C8杂芳基，是含有N、O、S各原子中相同或不同的1～4个的单环、多环或稠合环，作为具体例，可以列举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-醌基、3-醌基、4-醌基、5-醌基、6-醌基、7-醌基、8-醌基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基等。
可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基的烷基部分，与上述烷基同义，作为具体例，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、2-甲基环丙氧基、环丙基甲氧基、环戊氧基、环己氧基等。
作为可以具有取代基的C7～C16芳烷基的C7～C16芳烷基的例子，可以列举苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
作为X-的例子，可以列举氟、氯、溴、碘等卤素原子的阴离子，OH-、BF4 -、PF6 -、SCN-、HSO4 -、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～6二烷基硫酸阴离子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～6烷基磺酸阴离子、可以具有取代基的C6～14芳基磺酸阴离子、可以具有取代基的C7～C16芳烷基磺酸阴离子等阴离子。
其中，可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～6二烷基硫酸基和可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～6烷基磺酸的烷基部分，与上述烷基同义，具体地可以列举二甲基硫酸和甲基磺酸、乙基磺酸、丙基磺酸、丁基磺酸等。
可以具有取代基的C6～14芳基磺酸基的芳基部分，与上述芳基同义，具体地可以列举苯基磺酸、对甲苯磺酸、萘基磺酸等。
可以具有取代基的C7～C16芳烷基磺酸基的芳烷基部分，与上述芳烷基同义，具体地可以列举苄基磺酸、苯乙基磺酸等。
作为R5和R6结合形成的可以具有取代基的芳香环，可以列举苯环、萘环等。
所谓可以具有取代基的C1～6亚烷基的C1～6亚烷基，用-(CH2)n-(式中，n表示1～6的整数)表示，作为R1和R21、或R2和R21结合的化合物，具体可以列举以下结构的化合物等。
Figure G200680006577720071211D000121
(式中，G表示取代基)。
作为可以具有取代基的C1～6亚烷基单氧基的C1～6亚烷基单氧基，用-O(CH2)n-或-(CH2)nO-(式中，n表示1～6的整数)表示，作为R1和R21、或R2和R21结合的化合物，具体可以列举以下结构的化合物。
Figure G200680006577720071211D000131
(式中，G表示取代基)。
作为可以具有取代基的C1～6亚烷基二氧基的C1～6亚烷基二氧基，用-O(CH2)nO-(式中，n表示1～6的整数)表示，作为R1和R21、或R2和R21结合的化合物，具体可以列举以下结构的化合物。
Figure G200680006577720071211D000141
(式中，G表示取代基)。
此外，脱离基表示卤素原子、可以具有取代基的C1～C8烷基磺酰氧基、可以具有取代基的C6～C14芳基磺酰氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基磺酰氧基等。
其中，可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基磺酰氧基、可以具有取代基的C6～C14芳基磺酰氧基和可以具有取代基的C7～C16芳烷基磺酰氧基中的烷基部分、芳基部分和芳烷基部分分别与上述烷基、芳基和芳烷基的定义同义。
作为可以具有取代基的基团(C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C6～C14芳基、C 3～C8杂芳基、C1～C8烷氧基、C7～C16芳烷基、R5和R6结合形成的芳香环、C1～6亚烷基、C1～6亚烷基单氧基、C1～6亚烷基二氧基、C1～6二烷基硫酸基、C1～6烷基磺酸基、C6～14芳基磺酸基、C7～C16芳烷基磺酸基、C1～C8烷基磺酰氧基、C6～C14芳基磺酰氧基、C7～C16芳烷基磺酰氧基)和G的取代基，是相同或不同并且取代数为1～6的取代基，可以列举：
氟、氯、溴原子、碘等卤素原子；
甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、环丙基、环丁基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环戊基等直链、分支或环状的C1～C8烷基；
三氟甲基、四氟乙基、七氟异丙基等直链、分支或环状的C1～C5全氟烷基；
苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基等C6～C14芳基；
甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、2-甲基环丙氧基、环丙基甲氧基、环戊氧基等直链、分支或环状的C1～C8烷氧基；
苄基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等C7～C16芳烷基；
含有N、O、S各原子中相同或不同的1～4个的单环、多环或稠合环的具体例，作为其具体例的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-醌基、3-醌基、4-醌基、5-醌基、6-醌基、7-醌基、8-醌基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基等C3～C8杂芳基等。
作为上述式(1)所示的化合物(1)的制造中间体而有用的上述式(2)所示的具有轴不对称的外消旋的联苄化合物，可以列举下述式(2a)所示的化合物，作为光学活性的联苄化合物，可以列举下述式(2b)所示的化合物。
Figure G200680006577720071211D000151
式中，
R1表示与上述相同的含义，
R2a和R21a各自独立地表示卤素原子、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷基、可以具有取代基的C2～C8烯基、可以具有取代基的C2～C8炔基、可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基、可以具有取代基的直链、分支或环状的C1～C8烷氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，
R31表示可以具有取代基的C6～C14芳基、可以具有取代基的C3～C8杂芳基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基，
Y1表示脱离基，优选卤素原子、可以具有取代基的C1～C8烷基磺酰氧基、可以具有取代基的C6～C14芳基磺酰氧基、或可以具有取代基的C7～C16芳烷基磺酰氧基。
Figure G200680006577720071211D000161
式中，R1、R2a、R21a、R31、Y1和*表示与上述相同的含义。
作为上述式(1)所示化合物(1)的制造中间体而有用的上述式(3)所示的外消旋的吖庚因衍生物，可以列举下述式(3a)所示的化合物，作为光学活性的吖庚因衍生物，可以列举下述式(3b)所示的化合物。
Figure G200680006577720071211D000162
式中，R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义。
式中，R1、R2、R21、R3和*表示与上述相同的含义。
上述式(1)和下述式(1’)所示的光学活性(存在镜像关系的轴不对称化合物的一方相对于另一方过剩)的季铵盐化合物，由于由光学活性的轴不对称联苯基和光学活性的轴不对称联萘基、或光学活性的两种轴不对称联苯基构成，因此该化合物如果按照表示轴不对称的光学活性的标记，则存在4种异构体S，S-体、R，R-体、S，R-体、R，S-体，本发明中包含它们的任一种。
本发明的季铵盐化合物(1’)，例如，可以采用以下的任一方法制造。
(i)使外消旋的联苄化合物(2a’)与光学活性吖庚因衍生物(5b)反应。
Figure G200680006577720071211D000172
(ii)使光学活性联苄化合物(2b’)与外消旋的吖庚因衍生物(5a)反应。
(2b’)：光学活性体+(5a)：外消旋体→(1’)+(5b)：光学活性体
(iii)使外消旋的吖庚因衍生物(3a)与光学活性联苯衍生物(4b)反应。
Figure G200680006577720071211D000181
(iv)使光学活性吖庚因衍生物(3b)与外消旋的联苯衍生物(4a)反应。
(3b)：光学活性体+(4a)：外消旋体→(1’)+(4b)：光学活性体
在本发明的上述制造方法(i)～(iv)的任一方法中，如果使光学活性原料之间反应，得到的季铵盐化合物的2个不对称轴均成为光学活性，但即使一方为光学活性而另一方为外消旋体的原料在进行反应时，通过动力学拆分，前者与后者的一方的对映体优先反应，在这种情况下得到的季铵盐化合物的2个不对称轴也均成为光学活性。因此不参与制造的后者的对映体作为光学活性体而被回收。因此，在本法的制造中，即使任一方的原料不具有光学活性，也能够容易地得到2个不对称轴均为光学活性的季铵盐化合物，因此是工业上有利的方法。
本反应中的外消旋体，相对于光学活性体，可以使用1.0～10倍摩尔，工业上特别优选使用1.5～3.0倍摩尔。
本反应可以在溶剂存在下或无溶剂下进行。作为能够使用的溶剂，只要是对于反应为非活性的溶剂，则并无特别限定，可以列举例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤素类溶剂，甲醇、乙醇等醇类，乙腈、丙腈等腈类溶剂，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，水以及将这些溶剂2种以上混合而成的混合溶剂系。
作为碱，可以列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱，吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯等有机碱等。使用的碱的使用量，相对于光学活性联萘衍生物或光学活性联苯衍生物，通常为1～10倍摩尔，优选为1～3倍摩尔。
本反应的温度为-78℃～200℃的范围，优选为-20℃～100℃的范围。反应时间因反应试剂的量和温度等而异，为30分～100小时的范围。
作为制造中间体的联苄化合物(2a’)、(2b’)和联苯衍生物(4a)、(4b)，可以按照特开2003-327566、特开2004-359578等中记载的方法由对应的原料制造。
另一方面，制造中间体的吖庚因衍生物(3a)、(3b)、(5a)、(5b)可以按照下述所述进行制造。
即，参考特开2004-359578将由公知物质制造的联苯胺类(12)卤化，在特开2001-48866等记载的Suzuki偶合的条件下(参照J.Organomet.Chem.(1999年)、576、147)使得到的3，3’-二卤代-2，2’-二苯胺类(13)反应，得到3，3’-二取代-2，2’-二苯胺类(14)。
Figure G200680006577720071211D000191
(式中，X1表示卤素原子，R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义)。
作为卤化试剂的例子，可以列举N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、溴、氯、碘等。作为其中能够使用的溶剂，只要是对于反应为非活性的溶剂，则并无特别限定，可以列举例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤素类溶剂，甲醇、乙醇等醇类，将这些溶剂2种以上混合而成的混合溶剂系。反应可以在从室温到溶剂的沸点的适当的温度下进行。
其次，通过使用亚硝酸盐将3，3’-二取代-2，2’-二苯胺类(14)的氨基转化为卤素原子，成为3，3’-二取代-2，2’-二卤素体(15)，如果用一氧化碳-Pd催化剂对其进行处理，则得到3，3’-二取代-2，2’-二酯体(16)。
利用亚硝酸盐将氨基转化为卤素原子，可以参考特开2004-359578中记载的方法进行，将3，3’-二取代-2，2’-二卤素体(15)转化为3，3’-二取代-2，2’-二酯体(16)可以参考Synlett、(1998年)2、183的方法进行。
Figure G200680006577720071211D000201
(式中，X2表示卤素原子，R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义)。
此外，采用上述的方法对已知化合物联苯-2，2’-二酯体(14’)或可通过公知的方法衍生得到的联苯-2，2’-二酯体(14’)进行卤化-铃木偶合反应，经由3，3’-二卤代联苯-2，2’-二酯体(15’)，也能够得到3，3’-二取代-2，2’-二酯体(16)。
Figure G200680006577720071211D000202
(式中，X1、R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义)。
如果采用日本化学会编第4版实验化学讲座20卷、10～141页(丸善)中记载的方法将3，3’-二取代-2，2’-二酯体(16)还原，能够得到3，3’-二取代-2，2’-双羟甲基体(17)。
Figure G200680006577720071211D000211
(式中，R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义)。
然后，参考日本化学会编第4版实验化学讲座19卷、438～445页(丸善)中记载的方法，将3，3’-二取代-2，2’-双羟甲基体(17)的羟基转化为卤素原子等脱离基，得到联苄化合物(2a’)。
(式中，Y2表示脱离基，R1、R2、R21和R3表示与上述相同的含义)。
其中，作为上述Y2中的脱离基，可以列举卤素原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。
另一方面，3，3’-二取代-2，2’-二卤素体(15)可以采用文献(J.Mol.Catal.，1990，60，343)中的方法转化为3，3’-二取代-2，2’-二甲基体(17’)，通过对(17’)赋予一般的卤化条件，也能够得到联苄化合物(2a’)。
Figure G200680006577720071211D000221
(式中，R1、R2、R21、R3和Y2表示与上述相同的含义)。
进而，例如，采用上述方法对能够参考文献(J.Chem.Soc.，1950，711)等而合成的6，6’-二烷氧基-2，2’-二甲基联苯衍生物(14’)进行卤化-铃木偶合反应，得到6，6’-二烷氧基-3，3’-二取代-2，2’-二甲基体(17”)，(17”)也可采用与(17’)同样的处理而衍生为与(2a’)对应的联苄化合物(2a”)。
Figure G200680006577720071211D000222
(式中，Ra1c表示烷氧基，R2、R3、R21和Y2表示与上述相同的含义)。
此外，由二醇类(18)，按照文献(J.Am.Chem.Soc.，121，6519(1999))，能够得到联苯衍生物类(4a)。
Figure G200680006577720071211D000223
(式中，R4、R5、R6和Y2表示与上述相同的含义)。
上述联苄化合物(2a’)和联苯衍生物类(4a)的合成法也可适用于与它们对应的光学活性化合物(2b’)和(4b)。
通过使氨与这些联苯类反应，能够制造吖庚因衍生物(3a)、(3b)、(5a)或(5b)。
Figure G200680006577720071211D000231
(式中，R1、R2、R21、R3、R4、R5、R6、X和X3表示与上述相同的含义，(*)和(**)在各个化合物序号带有b时表示为光学活性)。
本反应通过使联苯类和氨的各自的溶剂溶液之间或者使任一方直接作用于另一方的溶剂溶液而进行。
使用的溶剂只要不与联苯类和氨反应则并无特别限制，可以列举例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤素类溶剂，甲醇、乙醇等醇类，乙腈、丙腈等腈类溶剂，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，水以及将这些溶剂2种以上混合而成的混合溶剂系。此外，使氨溶解的溶剂只要不与氨反应则也无特别限制。可以列举例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤素类溶剂，甲醇、乙醇等醇类，乙腈、丙腈等腈类溶剂，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，水以及将这些溶剂2种以上混合而成的混合溶剂系。
反应方法并无特别限制，例如，可以通过以气体或液体将氨直接加入联苯类的溶液中，或者将氨的上述溶剂溶液滴入联苯类的溶液而进行。
溶剂和联苯类的混合比率并无特别限制，可以在1∶1～100∶1(体积：重量)中适当设定。氨也同样地可以以任意浓度使用。
联苯类和氨的摩尔比为1∶0.2～1∶10，优选为1∶1～1∶5。
反应温度为-70℃～溶剂的沸点，优选为-20℃～40℃。
反应后，将未反应氨馏去后，可以根据需要采用萃取、洗涤、蒸馏、柱色谱、干燥、重结晶等公知惯用的方法将吖庚因衍生物类分离精制。
光学活性季铵盐化合物(1)的制造如下所述，可以按照一般的N-苄基化反应条件进行。
(a)使光学活性联苄化合物(2b’)与光学活性吖庚因衍生物(5b)反应。或者，
(b)使光学活性联苯衍生物(4b)与光学活性吖庚因衍生物(3b)反应。
此外，光学活性季铵盐化合物(1)的制造也可以通过动力学拆分法进行。即，可以如下所述通过使外消旋基质与光学活性基质反应而实施。
(i)使外消旋的联苄化合物(2a’)和光学活性吖庚因衍生物(5b)反应。
(ii)使光学活性联苄化合物(2b’)和外消旋的吖庚因衍生物(5a)反应。
(iii)使外消旋的吖庚因衍生物(3a)和光学活性联苯衍生物(4b)反应。或者，
(iv)使光学活性吖庚因衍生物(3b)和外消旋的联苯衍生物(4a)反应。
上述的两种基质的反应，可以在适当的溶剂中、碱的存在下容易地实施。
其中，溶剂只要不参与反应，不论其种类如何都可以使用。可以列举例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤素类溶剂，甲醇、乙醇等醇类，乙腈、丙腈等腈类溶剂，二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性极性溶剂，以及将这些溶剂2种以上混合而成的混合溶剂系，但由于本反应在相转移反应条件下也可以实施，因此也可以使用在上述溶剂中不溶于水的溶剂和水组合而成的溶剂系。
能使用的碱，可以使用一般的无机碱，更优选的可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
反应可以通过在溶剂中或溶剂系中进行搅拌，在碱存在下从溶剂或溶剂系的凝固点到沸点之间实施。反应温度优选为-20℃～80℃。反应时间可根据反应温度适当调节，可以以30分～12小时使其结束。
此时，上述反应溶剂容积，相对于2种基质的合计重量，以容积(mL)/重量(g)比表示，优选为1倍～100倍，更优选为5倍～50倍。
上述2种基质的进料摩尔比，在一般的N-苄基化反应条件的情况下，优选为1∶1，但适当增加容易得到的基质会得到更理想的结果。采用动力学拆分法的情况下，优选光学活性体：外消旋体为1∶2～1∶5，更优选为1∶2～1∶3。
碱在一般的N-苄基化反应条件的情况下，相对于反应体系中存在的脱离基Y2，优选使用1当量～6当量，更优选使用1当量～3当量，在采用动力学拆分法的情况下，如果吖庚因衍生物为光学活性体，则相对于反应体系中存在的脱离基Y2，优选为1当量～6当量，更优选为1当量～3当量，如果吖庚因衍生物为外消旋体，则相对于反应体系中存在的脱离基Y2，优选为0当量～4当量，更优选为0当量～1当量。
这样制造的化合物(1)在α-氨基酸衍生物的不对称烷基化中作为相转移催化剂而使用时，能够得到具有高光学纯度的反应生成物。
以下通过实施例和参考例对本发明进行更为具体说明，但本发明的技术范围并不限于这些例示。
实施例1
2’，2”-双(溴甲基)-3，4，5，3”’，4”’，5”’-六氟-4’，5’，4”，5”-四甲基-(1，1’；3’，3”；1”，1”’)-联四苯(22)的制造。
Figure G200680006577720071211D000261
将化合物(20)(156mg、0.27mmol)溶解于THF(5mL)溶剂中，冷却到0℃后，加入LiAlH4(31mg、0.81mmol)。将混合物慢慢升温到室温后，再进行5小时搅拌。然后，通过将反应溶液注入冰水而使反应结束，再通过进行萃取、干燥、浓缩操作，得到醇体(21)。对醇体(21)不进行进一步的精制操作，使其溶解于CH2Cl2(5mL)中，在0℃下滴入PBr3(0.26mL、0.6mmol)。在室温下将反应溶液搅拌2小时后，注入冰水，使反应结束，进而使用二氯甲烷进行萃取，经过干燥、浓缩后，用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶10)进行精制，得到化合物(22)(137mg、0.21mmol、收率77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.15(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.09(2H，s，ArH)，4.03(4H，d，J＝2.4Hz，ArCH2)，2.37(6H，s，ArCH3)，1.97(6H，s，ArCH3)
实施例2
1，2，10，11-四甲基-4，8-双(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并(c，e)吖庚因的制造
Figure G200680006577720071211D000271
在乙腈溶剂中、室温下对化合物(22)(65mg、0.1mmo l)和25％氨水0.2mL进行24小时搅拌。反应结束后，经过萃取、干燥、浓缩后用柱色谱(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)进行精制，得到化合物(23)(51mg、0.1mmol、收率100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)、δ7.31(2H，s，ArH)，7.24(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.21(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，4.14(2H，d，J＝13.8Hz，ArCH2)，3.46(2H，d，J＝13.8Hz，ArCH2)，2.43(6H，s，ArCH3)，2.09(6H，s，ArCH3)
实施例3
光学活性季铵盐化合物(26)(homo)的制造
Figure G200680006577720071211D000281
在碳酸钾(140mg)存在下，在乙腈溶剂中，在室温下对手性的仲胺(24)(56mg)和相对于该胺为2.1当量的外消旋的二溴甲基联苯(25)(80mg)进行12小时搅拌。反应结束后，采用萃取、柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行精制，得到光学上单一的(S，S)-(26)(74mg、收率85％)。
[α]D 22＝+25.6°(c1.0，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ8.21(2H，s，ArH)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.205-7.60(8H，m，ArH)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，6.02(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，4.71(2H，d，J＝13.8Hz，ArCH2)，4.50(2H，d，J＝14.1H z，ArCH2)，4.04(2H，d，J＝13.5Hz，ArCH2)，3.49(2H，d，J＝13.2Hz，ArCH2)，2.30(6H，s，ArCH3)，1.88(6H，s，ArCH3)
实施例4
光学活性季铵盐化合物(29)(homo)的制造
Figure G200680006577720071211D000282
采用与实施例1同样的方法，在碳酸钾(140mg)存在下，在乙腈溶剂中，在室温下对手性的仲胺(27)(56mg)和相对于该胺为2.1当量的外消旋的二溴甲基联苯(28)(80mg)进行12小时搅拌。反应结束后，采用萃取、柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)进行精制，得到光学上单一的(R，R)-(29)(82mg、收率94％)。
[α]D 23＝-120.2°(c1.0，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.20-7.57(12H，m，ArH)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.32(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，4.55(2H，d，J＝13.8Hz，ArCH2)，4.47(4H，d，J＝14.1Hz，ArCH2)，4.18(2H，d，J＝14.1Hz，ArCH2)，3.61(2H，d，J＝12.9Hz，ArCH2)，2.45(6H，s，ArCH3)，2.05(6H，s，ArCH3)
实施例5
光学活性季铵盐化合物(45)的制造
在氯仿(20mL)溶剂中、室温下使化合物(40)(1.97g、4.37mmo l)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.33g、13.1mmo l)进行12小时反应。反应结束后，使用醋酸乙酯进行萃取，经过干燥、浓缩后用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶3)进行精制，得到化合物(41)(收率94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ3.96(6H，s，ArCO2 CH3)，3.94(6H，s，ArOCH3)，3.79(6H，s，ArOCH3)，3.94(6H，s，ArOCH3)
化合物(41)～(45)按照参考例7、实施例1和实施例4的方法进行合成。
Figure G200680006577720071211D000301
化合物(42)(收率80％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ6.90-6.95(4H，m，ArH)，3.98(6H，s，ArCO2CH3)，3.85(6H，s，ArOCH3)，3.70(6H，s，ArOCH3)，3.27(6H，s，ArOCH3)
化合物(44)(源于化合物(42)的收率81％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ6.95-7.15(4H，m，ArH)，3.90-4.00(4H，m，ArCH2O-)，3.95(6H，s，ArOCH3)，3.87(6H，s，ArOCH3)，3.73(6H，s，ArOCH3)
化合物(45)(收率83％)
[α]D 22＝-89.55°(c 0.22，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ6.75-8.00(12H，m，ArH)，6.47(4H，d，J＝8.4Hz，ArH)，4.65(2H，d，J＝14.1Hz，ArCH2)，4.44(2H，d，J＝12.6Hz，ArCH2)，4.40(2H，d，J＝13.5Hz，ArCH2)，4.11(6H，s，ArOCH3)，3.91(6H，s，ArOCH3)，3.75(6H，s，ArOCH3)，3.61(2H，d，J＝13.8Hz，ArCH2)
实施例6
胺(61)的制造
将化合物(60)(30mg、0.043mm0l)溶解于乙腈2mL中，滴入0.1～0.2ml的25％氨水溶液。在室温下将反应混合物搅拌48小时后，进行浓缩而除去溶剂，用醋酸乙酯进行萃取。进行了干燥、浓缩后，用柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)进行精制，得到目的物(61)(20mg、0.036mmol、收率84％)
包括上述实施例，将本发明化合物记载于表1～表4。
[表1]
Figure G200680006577720071211D000321
Figure G200680006577720071211D000331
Figure G200680006577720071211D000341
Figure G200680006577720071211D000351
Figure G200680006577720071211D000371
[表2]
Figure G200680006577720071211D000381
[表3]
  化合物序号   R1   R2   R21   R3   Y2   物性值(1HNMR，300MHz，CDCl3)
  22   Me   H   Me   3，4，5-F3-C6H2   Br   δ7.15(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7，12(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.09(2H，s，ArH)，4.03(4H，d，J＝2.4Hz，ArCH2)，2.37(6H，s，ArCH3)，1.97(6H，s，ArCH3)
  44   OMe   OMe   OMe   3，4，5-F3-C6H2   Br   δ6.95-7.15(4H，m，ArH)，3.90-4.00(4H，m，ArCH2O-)，3.95(6H，s，ArOCH3)，3.87(6H，s，ArOCH3)，3.73(6H，s，ArOCH3)
  47B   OMe   H   C6H5   C6H5   Br   δ7.30-7.68(22H，m，ArH)，4.34(4H，d，J＝2.1Hz，ArCH2)，3.37(6H，s，ArOCH3)
  48B   OMe   H   4-CF3-C6H4   4-CF3-C6H4   Br   δ7.60-7.78(16H，m，ArH)，7.34(2H，s，ArH)，4.27(4H，s，ArCH2)，3.38(6H，s，ArOCH3)
  49B   OMe   H   4-F-C6H4   4-F-C6H4   Br   δ7.60-7.78(16H，m，ArH)，7.34(2H，s，ArH)，4.27(4H，s，ArCH2)，3.38(6H，s，ArOCH3)
表3(续)
  化合物序号   R1   R2   R21   R3   Y2   物性值(1HNMR，300MHz，CDCl3)
  50B   OMe   H   3-CF3-C6H4   3-CF3-C6H4   Br   δ7.55-7.93(16H，m，ArH)，7.35(2H，s，ArH)，4.25(4H，s，ArCH2)，3.37(6H，s，ArOCH3)
  51B   OMe   H   3，5-CF3-C6H3   3-CF3-C6H4   Br   δ7.90-8.15(12H，m，ArH)，7.39(2H，s，ArH)，4.17(4H，s，ArCH2)，3.41(6H，s，ArOCH3)
  52B   OMe   OMe   H   3，5-CF3-C6H3   Br   δ7.81-7.92(6H，m，ArH)，6.65(2H，s，ArH)，3.81-3.92(4H，m，ArCH2)，3.83(6H，s，ArOCH3)，3.79(6H，s，ArOCH3)
  53B   OMe   H   OMe   3，5-CF3-C6H3   Br   δ8.02(4H，s，ArH)，7.94(2H，s，ArH)，6.87(2H，s，ArH)，4.04(4H，s，ArCH2)，3.95(6H，s，ArOCH3)，3.86(6H，s，ArOCH3)
  54B   OMe   H   H   3，5-CF3-C6H3   Br   δ8.01(4H，s，ArH)，7.91(2H，s，ArH)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，4.02(4H，d，J＝3.0Hz，ArCH2)，3.80(6H，s，ArOCH3)
  55B   OMe   H   H   3，4，5-F3-C6H2   Br   δ7.26(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.10-7.17(4H，m，ArH)，4：06(4H，s，ArCH2)，3.77(6H，s，ArOCH3)
  56B   OMe   OMe   OMe   3，5-CF3-C6H3   Br   δ6.95-7.15(4H，m，ArH)，3.90-4.00(4H，m，ArCH2O-)，3.95(6H，s，ArOMe)，3.87(6H，s，ArOMe)，3.73(6H，s，ArOMe)
表3(续)
  化合物序号   R1   R2   R21   R3   Y2   物性值(1HNMR，300MHz，CDCl3)
  57B   Me   Me   H   3，4，5-F3-C6H2   Br   δ7.15(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.09(2H，s，ArH)，4.03(4H，d，J＝2.4Hz，ArCH2)，2.37(6H，s，ArCH3)，1.97(6H，s，ArCH3)
[表4]
Figure G200680006577720071211D000411
  化合物序号   R1   R2   R21   R3   物性值(1HNMR，300MHz，CDCl3)
  23   Me   H   Me   3，4，5-F3-C6H2   δ7.31(2H，s，ArH)，7.24(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.21(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，4.14(2H，d，J＝13.8Hz，ArCH2)，3.46(2H，d，J＝13.8H z，ArCH2)，2.43(6H，s，ArCH3)，2.09(6H，s，ArCH3)
  47A   OMe   H   C6ZH5   C6H5   δ7.33-7.69(22H，m，ArH)，3.95(4H，d，J＝12.6Hz，ArCH2)，3.41(4H，d，J＝12.6Hz，ArCH2)，3.29(6H，s，ArOCH3)
  48A   OMe   H   H   3，5-CF3-C6H3   δ7.96(4H，s，ArH)，7.85(2H，s，ArH)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，3.91(6H，s，ArOCH3)，3.72(2H，d，J＝12.6Hz，ArCH2)，3.34(2H，d，J＝12.9Hz，ArCH2)
表4(续)
  化合物序号   R1   R2   R21 R3   物性值(1HNMR，300MHz，CDCl3)
  56A   OMe   OMe   OMe 3，5-CF3-C6H3   δ8.32(2H，s，ArH)，7.76(2H，s，ArH)，7.63(2H，s，ArH)，3.98(6H，s，ArOCH3)，3.87(6H，s，ArOCH3)，3.67(6H，s，ArOCH3)，3.45-3.76(4H，m，ArCH2)；m.p.＝258-260°(decomp.)
  57A   Me   H   Me 3，4，5-CF3-C6H2   δ7.00-7.22(6H，m，ArH)，3.72(2H，d，J＝12.6Hz，ArCH2)，3.10(2H，d，J＝12.6Hz，ArCH2)，2.37(6H，s，ArCH3)，2.06(6H，s，ArCH3)
参考例1
使用了光学活性季铵盐化合物(29)的α-氨基酸的不对称合成
在0℃下、甲苯(2ml)溶剂中，加入叔丁基(二苯亚甲基氨基)醋酸(74mg)、光学活性季铵盐化合物(R，R)-(29)(2.0mg)和苄基溴(36ul)。边搅拌边在该溶液中滴入50％KOH水溶液0.5ml。在0℃下将反应溶液搅拌8小时后，加入水、乙醚进行萃取。反应生成物用柱色谱(己烷∶乙醚＝15∶1)进行精制，得到目的物叔丁基2-(二苯亚甲基氨基)-3-苯基丙酸(收率95％)。
再采用HPLC分析(DAICEL CHIRALCEL OD，己烷∶异丙醇＝100∶1)确定光学纯度(不对称收率97％ee)。
参考例2
使用了光学活性季铵盐化合物(45)的α-氨基酸的不对称合成
使用式(45)的催化剂，尝试与上述参考例1相同的反应，结果以收率96％、不对称收率94％ee得到对应的烷基化体。
参考例3
使用了光学活性季铵盐化合物(46)的α-氨基酸的不对称合成
使用化合物(46)的催化剂，尝试与上述参考例1相同的反应，结果以收率100％、不对称收率98％ee得到对应的烷基化体。
参考例4
2，3，2’，3’-四甲基-6，6’-二硝基联苯(34)的制造
Figure G200680006577720071211D000431
在DMF(20mL)溶剂中、在150℃下将2-碘-3，4-二甲基-1-硝基苯(5.5g、20mmo l)和铜粉末(10g、155mmo l)加热48小时。反应结束后，通过过滤将铜粉除去后，使用醋酸乙酯进行萃取，经过干燥、浓缩后，采用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶10)进行精制，得到2，3，2’，3’-四甲基-6，6’-二硝基联苯(34)(2.9g、0.96mmol、收率96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz，ArCH)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz，ArCH)，2.40(6H，s，ArCH3)，1.84(6H，s，ArCH3)
参考例5
5，6，5’，6’-四甲基联苯-2，2’-二胺(35)的制造
Figure G200680006577720071211D000432
在甲醇(50mL)溶剂中、在氢气环境下对化合物(34)(3.0g、10mmol)和10％Pd/C(500mg、5mol％)进行12小时搅拌。反应结束后，通过过滤将固体物除去后，采用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶5)进行精制，得到5，6，5’，6’-四甲基联苯-2，2’-二胺(35)(2.4g、10mmol、收率100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ6.97(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，3.25(4H，br，NH2)，2.21(6H，s，ArCH3)，1.86(6H，s，ArCH3)
参考例6
3，3’-二溴-5，6，5’，6’-四甲基联苯-2，2’-二胺(36)的制造
Figure G200680006577720071211D000441
使化合物(35)(2.75g、11.5mmol)溶解于异丙醇(20mL)后，在60℃下加入NBS(4.45g、25mmol)。在回流条件下将反应混合物搅拌1小时后，注入冰水中使反应结束。用醋酸乙酯对得到的悬浮液进行萃取，经过干燥、浓缩后，采用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶10)进行精制，得到3，3’-二溴-5，6，5’，6’-四甲基联苯-2，2’-二胺(36)(2.98g、7.48mmol、收率65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.27(2H，s，ArH)，3.71(4H，br，NH2)，2.21(6H，s，ArCH3)，1.80(6H，s，ArCH3)
参考例7
3，4，5，3”’，4”’，5”’-六氟-4’，5’，4”，5”-四甲基-(1，1’；3’，3”；1”，1”’)联四苯-2’，2”-二胺(37)
Figure G200680006577720071211D000451
在DME-H2O(10mL、9∶1v/v)溶剂中、氩气环境下、100℃下对化合物(36)(1.5g、3.77mmo l)、3，4，5-三氟苯基硼酸(1.5g、9.0mmol)、Pd(OAc)2(42mg、5mol％)、PPh3(99mg、10mol％)、Ba(OH)2·8H2O(3.78g、12.0mmol)进行12小时搅拌。反应结束后，将得到的反应混合物注入饱和NH4Cl溶液后，用硅藻土(セヲイト)过滤将催化剂除去。进而用醋酸乙酯对该溶液进行萃取，经过干燥、浓缩后，采用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶10)进行精制，得到化合物(37)(1.63g、3.21mmol、收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.15(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，6.92(2H，s，ArH)，3.46(4H，b r，NH2)，2.26(6H，s，ArCH3)，1.92(6H，s，ArCH3)
参考例8
2’，2”-二碘-3，4，5，3”’，4”’，5”’-六氟-4’，5’，4”，5”-四甲基-(1，1’；3’，3”；1”’，1”’)联四苯(38)的制造
Figure G200680006577720071211D000461
将化合物(37)(760mg、1.52mmol)溶解于6M HCl(20mL)中，冷却到0℃。用5分钟向该溶液中慢慢滴入NaNO2(315mg、4.56mmol)的水溶液。再在同温度下滴入KI(1.51g、9.12mmol)的水溶液，滴入结束后，使反应温度升高到80℃。在同温度下再将反应混合物搅拌2小时后，通过用冰水进行冷却，添加亚硫酸钠而使反应结束。用二乙醚对得到的混合物进行萃取，经过干燥、浓缩后，采用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶10)进行精制，得到化合物(38)(1.03g、1.43mmol、收率94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.09(2H，s，ArH)，6.99(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，6.97(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，2.33(6H，s，ArCH3)，1.99(6H，s，ArCH3)
参考例9
3，4，5，3”’，4”’，5”’-六氟-4’，5’，4”，5”-四甲基-(1，1’；3’，3”；1”，1”’)联四苯-2’，2”-二甲酸二甲酯(20)的制造
Figure G200680006577720071211D000462
在甲苯(3mL)溶剂中、一氧化碳压10atm下、80℃下对化合物(38)(361mg、0.5mmol)、Pd(OAc)2(5.6mg、5mol％)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(10.3mg、5mol％)、N-乙基二异丙基胺(0.52mL、3mmol)、MeOH(3mL)进行48小时搅拌。反应结束后，采用过滤将催化剂除去后，采用柱色谱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶20)进行精制，得到化合物(20)(198mg、0.34mmol、收率68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ7.14(2H，s，ArH)，6.99(2H，d，J＝6.6Hz，ArH)，6.94(2H，d，J＝6.3Hz，ArH)，3.27(6H，s，ArH)，2.40(6H，s，ArCH3)，1.97(6H，s，ArCH3)

Claims (3)

1.式(2)所示的具有轴不对称的光学活性的联苄化合物或外消旋的联苄化合物，
Figure FSB00001113241800011
式中，
R1表示直链、分支或环状的C1～C8烷基，或者直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，
R21各自独立地表示氢原子，直链、分支或环状的C1～C8烷基，可以相同或者不同并且取代数为1～6的用氟、氯、溴或碘取代的C6～C14芳基，或者直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，
R3表示可以相同或者不同并且取代数为1～6的用氟、氯、溴或碘取代的C6～C14芳基，
Y2表示氟、氯、溴或碘。
2.下述式(8)所示的光学活性季铵盐化合物的制造方法，其特征在于：使式(6)所示的光学活性的联苄衍生物与下述式(7)所示的外消旋的吖庚因衍生物反应，
式中，Rc、Rd、Re、Rf、n、k表示与下述相同的含义，
Y2表示氟、氯、溴或碘，
*和**表示为具有轴不对称的光学活性，
Figure FSB00001113241800021
式中，
Rc表示直链、分支或环状的C1～C8烷基，或者直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，
Rd表示直链、分支或环状的C1～C8烷基，可以相同或者不同并且取代数为1～6的用氟、氯、溴、碘取代的C6～C14芳基，可以相同或者不同并且取代数为1～6的用直链、分支或环状的C1～C5全氟烷基取代的C6～C14芳基，或者直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，
Re表示可以相同或者不同并且取代数为1～6的用氟、氯、溴、碘取代的C6～C14芳基，或者可以相同或者不同并且取代数为1～6的用直链、分支或环状的C1～C5全氟烷基取代的C6～C14芳基，
n表示0或1～2的整数，n为2时，Rd可以是相互不同的取代基，
Y2表示氟、氯、溴或碘，
Figure FSB00001113241800022
式中，
k表示2，Rf之间结合形成苯环。
3.下述式(8)所示的光学活性季铵盐化合物的制造方法，其特征在于：使式(6)所示的外消旋的联苄衍生物与式(7)所示的光学活性的吖庚因衍生物反应，
Figure FSB00001113241800031
式中，Rc、Rd、Re、Rf、n、k表示与下述相同的含义，
Y2表示氟、氯、溴或碘，
*和**表示为具有轴不对称的光学活性，
Figure FSB00001113241800032
式中，
Rc表示直链、分支或环状的C1～C8烷基，或者直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，
Rd表示直链、分支或环状的C1～C8烷基，可以相同或者不同并且取代数为1～6的用氟、氯、溴、碘取代的C6～C14芳基，可以相同或者不同并且取代数为1～6的用直链、分支或环状的C1～C5全氟烷基取代的C6～C14芳基，或者直链、分支或环状的C1～C8烷氧基，
Re表示可以相同或者不同并且取代数为1～6的用氟、氯、溴、碘取代的C6～C14芳基，或者可以相同或者不同并且取代数为1～6的用直链、分支或环状的C1～C5全氟烷基取代的C6～C14芳基，
n表示0或1～2的整数，n为2时，Rd可以是相互不同的取代基，Y2表示氟、氯、溴或碘，
式中，
k表示2，Rf之间结合形成苯环。
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