CN101233099B - 使用醛亚胺或其衍生物制造单取代烷基化化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供使用醛亚胺型希夫碱制造特定式所表示的α-氨基酸的不对称单取代烷基化化合物的方法。本发明的方法中，在介质中、在光学活性的季铵盐类相转移催化剂和无机碱的存在下，开始将醛亚胺型希夫碱烷基化的步骤，然后在该烷基化反应的化学计量反应结束时间前的时间进行猝灭，由此可以得到光学纯度高的单取代烷基化物。
Description
技术领域
本发明涉及使用醛亚胺或其衍生物制造α-氨基酸的单取代烷基化化合物的方法。
背景技术
α-氨基酸在生物学上极其重要，多作为抗生物质、抗肿瘤剂、酶抑制剂等医药品的原料使用。α-氨基酸有天然和非天然之分，在这些α-氨基酸中发现了大量有用的物质。近年来，陆续发现了L-多巴、L-重氮赖氨酸等非天然的有用的生理活性氨基酸，需要开发这样的光学活性α-氨基酸的实用的不对称合成法。
作为光学活性α-氨基酸的实用不对称合成法之一，有不对称单取代烷基化。以往，在不对称单取代烷基化中多使用酮亚胺型希夫碱(O’Donnell，M.J.等，J.Am.Chem.Soc.，1989年，111卷，p.2353)。酮亚胺型希夫碱由于制造过程复杂，故一般比较昂贵。
基于参与反应的酮亚胺型希夫碱自身的性质说明使用酮亚胺型希夫碱的理由。希夫碱有酮亚胺型希夫碱、醛亚胺型希夫碱等。一般，人们都坚信，由于醛亚胺型希夫碱的仲氢与叔氢间的pKa差几乎没有，故生成物产生外消旋化，另一方面，由于酮亚胺型希夫碱的该差大，故所得到的生成物的外消旋化受到抑制(O’Donnell，M.J.等，Aldrichim.Acta，2001年，34卷，p.3以及Maruoka，K.和Ooi，T.，Chemical Reviews，2003年，103卷，p.3013)。
因此，在该技术领域中，当考虑整体的制造效率时，尽管制造成本多少有些高，但是人们还是以使用酮亚胺型希夫碱为前提，集中关注在使用酮亚胺型希夫碱的光学活性α-氨基酸的不对称合成方法的最优化上。
另一方面，最近报道了一例使用高分子醛亚胺的不对称合成(Park，H.-G.等，J.Org.Chem.，2005年，70卷，p.1904)。但是，该报告不过是使用醛亚胺与高分子结合成的化合物的不对称合成，与该技术领域中的希夫碱完全不同。
发明内容
本发明的目的是提供一种在作为α-氨基酸合成法之一的不对称单取代烷基化中有用并且更为便宜的单取代烷基化化合物的制造方法。
本发明提供用于立体选择地制造下式(I)表示的化合物的方法，
该方法包括：
在介质中，在光学活性相转移催化剂和无机碱的存在下，开始式(II)表示的化合物与式(III)的化合物反应的步骤；
R18-W (III)
和在该式(II)表示的化合物与该式(III)表示的化合物的化学计量反应结束时间前的时间进行猝灭的步骤，
在此，在式(I)和式(II)中，
R15表示可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的芳基或杂芳基：
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基；
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基；
可以由选自卤素原子、可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基、或者可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基取代的芳基；
氰基；
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
硝基；
氨基甲酰基；
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；和
卤素原子；
R20表示-OR19(在此，R19表示可以由卤素原子、或者可以由卤素原子取代的芳基取代并且可以形成支链或者环的C1～C8烷基)或者-NR50R51[在此，R50和R51分别独立地表示氢原子、-CHR28R29(在此，R28为选自氢原子和芳基组成的组中的基团，该芳基可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基、或者卤素原子的取代基取代，R29表示可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基或者卤素原子的取代基取代的芳基)或者-OR101(在此，R101表示C1～C8烷基或者苄基)]，
在式(I)和式(III)中，
R18是选自下面的组的基团：
(i)可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C10烷基，该烷基是可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的烷基：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、卤素原子、-COR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)和-CO2R9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C3～C15的烯丙基或者取代烯丙基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(iv)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(v)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，
并且构成该芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(vi)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，
并且构成该杂芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；和
(vii)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C3～C9炔丙基或者取代炔丙基，
在式(III)中，W表示具有离去能力的官能团，
在式(I)和式(II)中，n表示1至4的整数，并且
在式(I)中，*表示新生成的不对称中心。
在一个实施方式中，上述光学活性相转移催化剂是光学活性的季铵盐类相转移催化剂或者由光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂。
在另外的实施方式中，上述光学活性的季铵盐类相转移催化剂是具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性的季铵盐、或者光学活性的金鸡纳生物碱型季铵盐。
在另外的实施方式中，上述光学活性的季铵盐类相转移催化剂是由下式表示的光学活性的季铵盐或者其对映异构体：
(在此，R”表示氢原子、可以具有支链的C1至C4烷基、可以具有支链的C1至C5烷氧基或者卤素原子)、
(在此，R表示氢原子或烯丙基，Z表示Cl或Br)、
(在此，R表示甲基或氢原子)、
在另外的实施方式中，上述具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性的季铵盐类相转移催化剂是下式表示的光学活性的季铵盐：
在此，
R21和R22分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(i)氢原子；
(ii)-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(iii)氰基；
(iv)硝基；
(v)氨基甲酰基；
(vi)N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
(vii)N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
(viii)-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(ix)卤素原子；
(x)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(xi)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(xii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(xiii)芳烷基，在此，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；
(xiv)具有杂芳基部分的杂芳烷基，在此，该杂芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；
(xv)芳基，在此，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，
或者，可以3，4位一起由-O-(CH2)p-O-(在此，p为1或2)取代；
(xvi)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；和
(xvii)-S(O)n-R(在此，n为0、1或2，R为可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
R25、R25’、R26和R26’分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)氢原子；
(ii)卤素原子；
(iii)烷基，该烷基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷基；
(iv)烷氧基，该烷氧基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷氧基；
R27和R27’分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)卤素原子；
(ii)烷基，该烷基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷基；
(iii)烷氧基，该烷氧基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷氧基；
R23和R24分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C1～C30烷基；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C12烯基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C12炔基；
(iv)芳基，该芳基是可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的芳基：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；
(v)杂芳基，该杂芳基是可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的杂芳基：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；
(vi)-(CH2)nOCONR10R11(在此，R10和R11分别独立地表示选自下面的组的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基、
(4)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基、
(5)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子、
(6)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子、
(7)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子、
(8)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(vii)-(CH2)nCONR12R13(在此，R12和R13分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(viii)-(CH2)nNR12COR13(在此，R12和R13分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(ix)-(CH2)nNR12R13(在此，R12和R13分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链卤素原子的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(x)-(CH2)nY-OR12(在此，Y表示可以具有支链的C1～C4的二价饱和烃基，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(xi)-(CH2)n-OR12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(xii)-(CH2)n-S-R12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；
(xiii)-(CH2)n-SO-R12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)；以及
(xiv)-(CH2)n-SO2-R12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子；并且n为1至12的整数)，
或者，R23与R24一起表示选自-(CH2)m-(在此，m表示2至8的整数)、
和
的二价基团，
并且X-表示卤化物阴离子。
在另外的实施方式中，上述由光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂为下式表示的金属络合物或者其对映异构体：
在一个实施方式中，在上述化学计量反应结束时间前的时间内，上述式(I)表示的化合物的光学纯度为70％ee以上。
本发明还提供用于立体选择地制造下式(I)表示的化合物的方法，
该方法包括：
在介质中，在光学活性的相转移催化剂和无机碱的存在下，开始式(II)表示的化合物与式(III)的化合物反应的步骤；
R18-W (III)
和在满足下式的t时间进行猝灭的步骤，
(在此，At表示通过在从该反应开始t时间的阶段进行猝灭而得到的该式(I)表示的化合物的光学纯度(％ee)；
YLDt表示通过在从该反应开始的t时间进行猝灭而得到的该式(I)表示的化合物的收率(％))，
在此，在式(I)和式(II)中，
R15表示可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的芳基或杂芳基：
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基；
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基；
可以由选自卤素原子、可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基、或者可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基取代的芳基；
氰基；
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
硝基；
氨基甲酰基；
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；和
卤素原子；
R20表示-OR19(在此，R19表示可以由卤素原子、或者可以由卤素原子取代的芳基取代并且可以形成支链或者环的C1～C8烷基)或者-NR50R51[在此，R50和R51分别独立地表示氢原子、-CHR28R29(在此，R28为选自氢原子和芳基组成的组中的基团，该芳基可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基、或者卤素原子的取代基取代卤素原子卤素原子卤素原子，R29表示可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基或者卤素原子的取代基取代的芳基)或者-OR101(在此，R101表示C1～C8烷基或者苄基)]，
在式(I)和式(III)中，
R18是选自下面的组中的基团：
(i)可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C10烷基，该烷基是可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的烷基：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、卤素原子、-COR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)和-CO2R9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C3～C15的烯丙基或者取代烯丙基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(iv)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(v)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，
并且构成该芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(vi)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子，
并且构成该杂芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；和
(vii)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C3～C9炔丙基或者取代炔丙基，
在式(III)中，W表示具有离去能力的官能团，
在式(I)和式(II)中，n表示1至4的整数，并且
在式(I)中，*表示新生成的不对称中心。
根据本发明，即使使用醛亚胺型希夫碱，也不产生外消旋化的影响，可以得到反应生成物。因此，可以更廉价地提供不对称单取代烷基化化合物。
具体实施方式
以下，对本说明书中使用的术语进行定义。
术语“可以形成支链或环的C1～Cn烷基”(在此，n是整数)包含碳原子数为1～n的任意的直链烷基、碳原子数为3～n的任意的支链烷基和碳原子数为3～n的任意的环状烷基。例如，作为碳原子数1～6的任意的直链烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基；作为碳原子数3～6的任意的支链烷基，可以列举异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基等；作为碳原子数3～6的任意的环状烷基，可以列举环丁基、环戊基、环己基等。另外，例如，使用术语“可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C1～C12烷基”时，包含碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～12的任意的支链烷基和碳原子数3～12的任意的环状烷基，这些基团的任意位置的氢原子可以由卤素原子取代。作为这样的烷基，可以列举正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正癸基、正十二烷基等。
在N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基和N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基中，“C1～C4烷基”是指C1～C4的直链烷基或C3～C4的支链烷基。
术语“可以形成支链或环的C2～Cn烯基”(在此n为整数)包含碳原子数为2～n的任意的直链烯基、碳原子数为3～n的任意的支链烯基和碳原子数为3～n的任意的环状烯基。例如，作为碳原子数2～6的任意的直链烯基，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基等，作为碳原子数3～6的任意的支链烯基，可以列举异丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基等，作为碳原子数3～6的任意的环状烯基，可以列举环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。另外，例如，使用术语“可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C12的烯基”时，包含碳原子数2～12的直链烯基、碳原子数3～12的任意的支链烯基和碳原子数3～12的任意的环状烯基，这些基团的任意位置的氢原子可以由卤素原子取代。作为这样的烯基，可以列举1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、1-癸烯基、1-十二烯基等。
术语“可以形成支链或环的C2～Cn的炔基”(在此n为整数)，包含碳原子数为2～n的任意的直链炔基、碳原子数为3～n的任意的支链炔基和碳原子数为3～n的任意的环状炔基。例如，作为碳原子数2～6的任意的直链炔基，可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，作为碳原子数3～6的任意的支链炔基，可以列举1-甲基-2-丙炔基等，作为碳原子数3～6的任意的环状炔基，可以列举环丙乙炔基、环丁乙炔基等。另外，例如，使用术语“可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C12炔基”时，包含碳原子数1～12的直链炔基、碳原子数3～12的任意的支链炔基和碳原子数3～12的任意的环状炔基，这些基团的任意位置的氢原子可以由卤素原子取代。作为这样的炔基，可以列举1-庚炔基、1-辛炔基、1-癸炔基、1-十二炔基等。
术语“可以具有支链的C1～Cn的烷氧基”(在此n为整数)包含具有碳原子数为1～n的任意的直链烷基的烷氧基和具有碳原子数为3～n的任意的支链烷基的烷氧基。例如，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
本发明中，作为术语“芳烷基”的例子，可以列举苄基、苯乙基和萘甲基。
作为本发明中的术语“杂芳烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基、吲哚基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基和吡咯基甲基。
在本发明中，作为术语“芳基”的例子，可以列举苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为本发明中的术语“杂芳基”的例子，可以列举吡啶基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩-2-基、噻吩基、唑基、噻唑基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基和四唑基。
在本发明中，作为术语“卤素原子”的例子，可以列举氯原子、溴原子、碘原子和氟原子。在本发明中，术语“卤化物阴离子”是指卤离子，可以列举氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子和氟化物离子。
本发明中，术语“可以形成支链或环的C3～Cn的烯丙基或者取代烯丙基”(在此n为整数)，是指烯丙基或者在1位和/或2位和/或3位上具有取代基的任意的合计碳原子数为4～n的取代烯丙基。例如，可以列举2-丁烯基、1-环戊烯基甲基、3-甲基-2-丁烯基等。
本发明中，术语“可以形成支链的C3～Cn的炔丙基或取代炔丙基”(在此n为整数)，是指炔丙基或者在1位和/或3位上具有取代基的任意的合计碳原子数4～n的取代炔丙基。例如，可以列举2-丁炔基、3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基等。
在本发明中，术语“具有离去能力的官能团”是指在取代反应或者消除反应等中，从反应基质离去的原子或者原子团，即离去基团。例如，可以列举卤素原子、磺酰氧基等。
本说明书中使用的术语“组(Q)”是在本说明书中为了使说明简化而方便地使用的术语，表示“由下面的基团组成的组：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、氰基、-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、硝基、氨基甲酰基、N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基或者-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)取代的芳基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
卤素原子”。
以下，对本发明的方法进行详细说明。
本发明提供不对称单取代烷基化化合物的制造方法。
可以通过本发明制造的不对称单取代烷基化化合物的一例，由下式(I)表示。
在此，R15表示可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的芳基或杂芳基：
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基；
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基；
可以由选自卤素原子、可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基、或者可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基取代的芳基；
氰基；
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
硝基；
氨基甲酰基；
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；和
卤素原子；
R20表示-OR19(在此，R19表示可以由卤素原子、或者可以由卤素原子取代的芳基取代并且可以形成支链或者环的C1～C8烷基)或者-NR50R51[在此，R50和R51分别独立地表示氢原子、-CHR28R29(在此，R28为选自氢原子和芳基组成的组中的基团，该芳基可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基、或者卤素原子的取代基取代卤素原子卤素原子卤素原子，R29表示可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基或者卤素原子的取代基取代的芳基)或者-OR101(在此，R101表示C1～C8烷基或者苄基)]，
R18是选自下面的组中的基团：
(i)可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C10烷基，该烷基是可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的烷基：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、
氰基、
-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
硝基、
氨基甲酰基、
N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基、
-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、
卤素原子、
-COR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)、和
-CO2R9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C3～C15的烯丙基或者取代烯丙基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(iv)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(v)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代，并且构成该芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(vi)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代，并且构成该杂芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；和
(vii)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C3～C9炔丙基或者取代炔丙基；
n为1至4的整数，并且*表示新生成的不对称中心。
本发明中，首先，使式(II)的化合物与式(III)的化合物在光学活性的相转移催化剂和无机碱的存在下进行反应(以下有时称为烷基化步骤)。
本发明中使用的式(II)的化合物，是醛亚胺型希夫碱或其衍生物，由下式(II)表示。
在此，R15、R20和n与上述式(I)中的定义相同。
作为本发明中使用的式(II)的化合物的例子，可以列举甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱、甘氨酸乙酯的对甲氧基苯甲醛希夫碱、甘氨酸乙酯的对氯苯甲醛希夫碱、甘氨酸叔丁酯的苯甲醛希夫碱、甘氨酸叔丁酯的对氯苯甲醛希夫碱、甘氨酸乙酯的2-甲基苯甲醛希夫碱、甘氨酸乙酯的对甲基苯甲醛希夫碱、甘氨酸叔丁酯的2-甲基苯甲醛希夫碱、甘氨酸叔丁酯的对甲基苯甲醛希夫碱、甘氨酸乙酯的对苯二甲醛希夫碱、甘氨酸二苯基甲基酰胺的苯甲醛希夫碱等。
本发明中使用的式(II)的化合物，例如，可以通过使苯甲醛衍生物与甘氨酸酯盐酸盐在三乙胺的存在下反应来制造(参考P.Bey和J.P.Vevert，Tetrahedron Lett.，1977年，p.1445-1458)。
本发明中使用的式(III)的化合物是具有离去基团的化合物，由下式(III)表示。
R18-W (III)
在此，R18与上述式(I)中的定义相同，W为具有离去基团的官能团。
作为本发明中使用的式(III)的化合物的例子，可以列举苄基溴、对甲基苄基溴、对氟苄基溴、1-溴甲基萘、肉桂基溴化物、碘乙烷、烯丙基溴、甲代烯丙基溴、2-碘苄基溴、3-碘苄基溴、对碘苄基溴等。
本发明中使用的光学活性的相转移催化剂，包含作为用于制造光学活性的α-氨基酸或其衍生物的相转移催化剂可以发挥有用作用的不对称催化剂。这样的化合物如果是本领域公知的光学活性的相转移催化剂则没有特别限定，具体地，可以列举由光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂、光学活性的季铵盐等。进一步可以列举具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性的相转移催化剂、以及光学活性的被称为金鸡纳生物碱型季铵盐的化合物。作为本发明中可以使用的光学活性的相转移催化剂的一例，可以列举下式表示的由光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂或其对映异构体。
上述由光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂是公知的，其制造方法也是公知的(参照Maruoka，K.和Ooi，T.，Chemical Reviews，2003年，103卷，p.3013)。
或者，作为本发明中可以使用的光学活性的相转移催化剂的其它例子，可以列举下列式表示的光学活性的金鸡纳生物碱型季铵盐或其对映异构体：
(在此，R”表示氢原子、可以具有支链的C1～C4烷基、可以具有支链的C1～C5烷氧基或者卤素原子)、
(在此，R表示氢原子或烯丙基，Z表示Cl或Br)、
上述的光学活性的金鸡纳生物碱型季铵盐是公知的，其制造方法也是公知的(参照Maruoka，K.和Ooi，T.，Chemical Reviews，2003年，103卷，p.3013)。
或者，作为本发明中可以使用的光学活性的相转移催化剂的又一其它的例子，可以列举下列式表示的光学活性的季铵盐或其对映异构体：
上述光学活性的季铵盐是公知的，其制造方法也是公知的(参照Maruoka，K.和Ooi，T.，Chemical Reviews，2003年，103卷，p.3013)。
或者，作为本发明中可以使用的光学活性的相转移催化剂的再一其它的例子，可以列举下列式表示的光学活性的具有联苯骨架和/或联萘骨架的季铵盐：
在此，R21和R22分别独立地表示下列组中的基团：
(i)氢原子；
(ii)-NR30R31(在此，R30和R31分别独立地表示氢原子或者可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(iii)氰基；
(iv)硝基；
(v)氨基甲酰基；
(vi)N-(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
(vii)N，N-二(C1～C4烷基)氨基甲酰基；
(viii)-NHCOR9(在此，R9表示可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
(ix)卤素原子；
(x)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(xi)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(xii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(xiii)芳烷基，在此，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；
(xiv)具有杂芳基部分的杂芳烷基，在此，该杂芳基部分可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；
(xv)芳基，在此，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代，或者可以3，4位一起由-O-(CH2)p-O-(在此，p为1或2)取代；
(xvi)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；和
(xvii)-S(O)n-R(在此，n为0、1或2，R为可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基)；
R25、R25’、R26和R26’分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)氢原子；
(ii)卤素原子；
(iii)烷基，该烷基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷基；
(iv)烷氧基，该烷氧基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷氧基；
R27和R27’分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)卤素原子；
(ii)烷基，该烷基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷基；
(iii)烷氧基，该烷氧基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷氧基；
R23和R24分别独立地表示一价有机基团，优选为选自下列组的基团：
(i)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C1～C30烷基；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C12烯基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C12炔基；
(iv)芳基，该芳基是可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代的芳基；
(v)杂芳基，该杂芳基是可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代的杂芳基；
(vi)-(CH2)nOCONR10R11(在此，R10和R11分别独立地表示选自下面的组的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基、
(4)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基、
(5)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、
(6)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、
(7)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、
(8)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(vii)-(CH2)nCONR12R13(在此，R12和R13分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(viii)-(CH2)nNR12COR13(在此，R12和R13分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(ix)-(CH2)nNR12R13(在此，R12和R13分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(x)-(CH2)nY-OR12(在此，Y表示可以具有支链的C1～C4的二价饱和烃基，R12表示选自下面的组的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(xi)-(CH2)n-OR12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(xii)-(CH2)n-S-R12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；
(xiii)-(CH2)n-SO-R12(在此，R12表示选自下面的组的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)；以及
(xiv)-(CH2)n-SO2-R12(在此，R12表示选自下面的组中的基团：
(1)氢原子、
(2)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
(3)芳基，该芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代、以及
(4)杂芳基，该杂芳基可以由选自上述组(Q)的至少一个基团取代；并且n为1至12的整数)，
或者，R23与R24一起表示二价有机基团，优选为选自-(CH2)m-(在此，m表示2至8的整数)、
和
的二价基团，
并且，X-表示卤化物阴离子。
另外，本发明中，在上述具有联苯骨架和/或联萘骨架的季铵盐中，使用下式：
本发明中，在上述具有联苯骨架和/或联萘骨架的季铵盐中，下式：
(在此，R21、R22和X与上述定义的相同)表示的季铵盐类相转移催化剂的制造方法是公知的(日本特开2001-48866号公报和特开2002-326992号公报)。
或者，下式：
(在此，R21、R22、R23、R24和X与上述定义的相同)表示的具有联萘骨架的季铵盐类相转移催化剂，例如，可以通过在有机溶剂中、在酸捕捉剂的存在下，使下式：
(在此，R21和R22与上述定义的相同，并且Z表示卤素原子)表示的联萘化合物与下式：
(在此，R23和R24与上述定义的相同)表示的仲胺反应来制造。
上述的联萘化合物，例如，可以由能容易地得到的1，1’-联萘-2，2’-二羧酸(参照Seki，M.等，Synthesis，2000年，p.1677)通过如下的路线1所述的公知的步骤容易地制备(参照Ooi，T.等，J.Org.Chem.，2003年，68卷，p.4577)。1，1’-联萘-2，2’-二羧酸既可以是(S)构型也可以是(R)构型。
路线1
根据上述路线1进行具体说明。首先，使用溴化异丙烷、催化剂Bu4N·HSO4和KF·2H2O，将二羧酸(a)转化为对应的二异丙酯(b)。用双(2，2，6，6-四甲基胡椒酰胺)镁(以下称作Mg(TMP)2)处理所得到的化合物(b)，接着添加Br2，得到3，3’-二溴-1，1’-联萘-2，2’-二羧酸酯(c)。然后，在乙酸钯、三苯基膦和碳酸钾的存在下，使得到的化合物(c)与3，4，5-三氟苯基硼酸进行Suzuki-Miyaura的交叉偶联反应，得到3，3’-双(3，4，5-三氟苯基)-1，1’-联萘-2，2’-二羧酸酯(d)。进而，用LiAlH4还原该(d)，得到的醇(e)用PBr3处理，可以得到相当于上述的联萘化合物的二溴化物(f)。
另一方面，上述的仲胺市售的比较多，容易得到，因此可以适当地进行选择。
作为在此可以使用的有机溶剂，可以列举腈类溶剂(例如，乙腈、丙腈等)、醚类溶剂(例如，二氧六环、四氢呋喃、异丙醚、二乙醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、环戊基甲基醚等)、醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等)等，特别优选乙腈。作为酸捕捉剂，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱。
上述反应中，相对于联萘化合物，仲胺的用量优选为0.5至4当量，更优选0.8至2当量。相对于联萘化合物，酸捕捉剂的用量优选为1至4当量，更优选为约1至约2当量。联萘化合物与仲胺的反应，在酸捕捉剂的存在下、在适当的有机溶剂中，边搅拌边进行。反应温度优选为室温至有机溶剂的沸点，更优选在加热回流下进行反应。反应时间优选为30分钟至24小时，更优选为6至12小时。此时，有机溶剂的用量以相对于联萘化合物的体积(mL)/重量(g)比计优选为5至50倍，更优选5至30倍。反应结束后，用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等萃取反应混合物，并通过硅胶柱层析等进行单离和提纯，由此可以得到联萘型季铵盐。或者，反应混合物可以直接在以下详述的单取代烷基化化合物的制造方法中作为相转移催化剂使用。
或者，下式：
(在此，R21、R22、R23、R24、R25、R25’、R26、R26’、R27、R27’和X与上述定义的相同)表示的具有联苯骨架的季铵盐类相转移催化剂，例如，可以通过在有机溶剂中，在酸捕捉剂的存在下，使下式：
(在此，R21、R22、R25、R25’、R26、R26’、R27、R27’和Z与上述定义的相同)表示的联苯化合物与下式：
(在此，R23和R24与上述定义的相同)表示的仲胺反应来制造。
上述的联苯化合物，例如，可以使用如下所述的第一方法或者第二方法合成。
第一方面如以下路线2所示。
路线2
参照上述的路线2，首先，将3，4，5-三甲氧基苯甲酸(例如，Aldrich公司的市售品)溶解于有机溶剂(例如氯仿)中，在该溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并在回流下加热。由此，2位被溴化。然后，使溴化化合物(i)与SOCl2反应而转化为酰氯后，在THF等溶剂中，(ii)与(S)-1，1’-联-2-萘酚或(R)-1，1’-联-2-萘酚反应，由此可以得到二苯甲酰氧基联萘化合物。另外，在该反应中，通过使用(S)-1，1’-联-2-萘酚或(R)-1，1’-联-2-萘酚的任意一个，经后述的步骤，可以容易地区分上述联苯化合物的绝对构型(S构型或R构型)。然后，通过使上述得到的二苯甲酰氧基联萘化合物与在有机溶剂(例如DMF)中悬浮的活性铜粉在加热回流下反应，使分子内产生偶联。将该偶联的化合物添加到含有氢化铝锂的THF悬浮液中，并搅拌预定的时间，由此可以得到联苯二甲醇化合物。进而，通过使该联苯二甲醇化合物与三溴化磷(PBr3)等卤化剂反应，可以得到R21和R22均为氢原子的上述联苯化合物。
本发明中，当希望得到上述联苯化合物中R21和R22为氢原子以外的基团的化合物时，进一步通过以下的路线3中所述的步骤，可以制造上述的联苯化合物。为了简化，对于R21和R22相同的情况进行说明。
路线3
参照上述路线3，对于得到的联苯化合物，使用本领域通常使用的方法进行脱卤化。然后，将脱卤化物溶解于吡啶等有机溶剂中，在其中添加溴，由此可以转化为5位和5’位被溴化的化合物。然后，该化合物在THF等有机溶剂中、在钯催化剂的存在下与R21-B(OH)2或R22-B(OH)2表示的至少一种硼酸衍生物(在此，R21和R22分别独立，与上述定义的基团相同)进行Suzuki-Miyaura偶联反应。作为该硼酸衍生物的更具体的例子，可以列举3，4，5-三氟苯基硼酸。由此，生成5位和5’位的溴原子被R21基团或R22基团取代的化合物。最后，通过本领域通常使用的方法将所得到的化合物卤化，可以制造R21(和/或R22)为氢原子以外的基团的联苯化合物。
下面，对用于合成上述联苯化合物的第二方法进行说明。
该第二方法是使用一般市售的鞣花酸为起始物质的方法。即，使用该起始物质，通过O.T.Schmidt等的方法(O.T.Schmidt，K.Demmler，Justus Liebigs Ann.Chem.，1952，576，85)，可以得到下式：
表示的二羧酸化合物的光学活性体。根据该方法，无论是上述二羧酸化合物的S构型还是R构型，都可以选择性地制造。然后，通过以下路线4中所述的步骤，制造上述的联苯化合物。为了简化，对于R21和R22相同的情况进行说明。
路线4
参照上述路线4，对于所得到的二羧酸化合物，该化合物的二羧酸部分在THF等有机溶剂中利用BH3·Me2S转化为二甲醇。接着，在吡啶等有机溶剂中，使该二甲醇化合物与溴反应，由此生成5位和5’位被溴化的化合物。之后，该化合物在THF等有机溶剂中、在钯催化剂的存在下与R21-B(OH)2或R22-B(OH)2表示的至少一种硼酸衍生物(在此，R21和R22分别独立，与上述定义的基团相同)进行Suzuki-Miyaura偶联反应。作为该硼酸衍生物的更具体的例子，可以列举3，4，5-三氟苯基硼酸。由此，生成5位和5’位的溴原子被R21基团或R22基团取代的二甲醇化合物。最后，该得到的化合物与三溴化磷(PBr3)等卤化剂反应，由此可以制造R21(和/或R22)为氢原子以外的基团的上述联苯化合物。
具有联苯骨架的季铵盐类相转移催化剂的制造中使用的仲胺，与上述的具有联萘骨架的季铵盐类相转移催化剂的制造中使用的一样。
作为使用上述的联苯化合物和仲胺制造具有联苯骨架的季铵盐类相转移催化剂时使用的有机溶剂，与上述的具有联萘骨架的季铵盐类相转移催化剂的情况一样，可以列举腈类溶剂(例如，乙腈、丙腈等)、醚类溶剂(例如，二氧六环、四氢呋喃、异丙醚、二乙醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、环戊基甲基醚等)、醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等)等，特别优选乙腈。作为酸捕捉剂，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱。
上述反应中，相对于联苯化合物，仲胺的用量优选为0.5至4当量，更优选0.8至2当量。相对于联苯化合物，酸捕捉剂的用量优选为1至4当量，更优选为约1至约2当量。联苯化合物与仲胺的反应，在酸捕捉剂的存在下、在适当的有机溶剂中，边搅拌边进行。反应温度优选为室温至有机溶剂的沸点，更优选在加热回流下进行反应。反应时间优选为30分钟至24小时，更优选为6至12小时。此时，有机溶剂的用量以相对于联苯化合物的体积(mL)/重量(g)比计优选为5至50倍，更优选5至30倍。反应结束后，用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等萃取反应混合物，并通过硅胶柱层析等进行单离和提纯，由此可以得到具有联苯骨架的季铵盐。或者，反应混合物可以直接在以下详述的单取代烷基化化合物的制造方法中作为相转移催化剂使用。
作为上述烷基化步骤中可以使用的介质，可以列举苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等。或者，介质也可以是这些介质中与水不混溶的介质与水的二相介质。介质可以以相对于式(II)的化合物的体积(mL)/重量(g)比计优选为0.5倍至50倍、更优选1倍至30倍的量使用。
作为上述烷基化步骤中可以使用的无机碱，可以列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铷、氢氧化铯等。无机碱可以以相对于式(II)的化合物优选0.5至20当量、更优选1至10当量的量使用。
在上述烷基化步骤中，无机碱可以以无机碱水溶液的形式使用。以无机碱水溶液的形式使用时，无机碱水溶液中含有的无机碱的上限，相对于式(II)的化合物，优选为100当量以下、更优选60当量以下、进一步更优选30当量以下。另外，作为无机碱水溶液中含有的无机碱的下限，相对于式(II)的化合物，优选为0.5当量以上、更优选为0.8当量以上。作为无机碱水溶液，可以使用20w/w％至70w/w％，更优选30w/w％至60w/w％。
介质与无机碱水溶液的体积比以介质体积(mL)/无机碱水溶液体积(mL)比计优选为7/1至1/5，更优选为5/1至1/3，进一步更优选4/1至1/1。
上述烷基化步骤中，式(III)的化合物相对于式(II)的化合物优选以0.5至10当量、更优选0.8至5当量的量使用。光学活性的相转移催化剂相对于式(II)的化合物优选以0.001摩尔％以上、更优选0.005摩尔％以上的下限、并且优选5摩尔％以下、更优选2摩尔％以下的量作为催化剂使用。
另外，上述烷基化步骤中，可以将四丁基溴化铵(TBAB)等烷基季铵盐与光学活性的相转移催化剂一起组合使用。例如，TBAB在上述烷基化步骤中可以作为助催化剂发挥作用，可以提高所得到的α-氨基酸及其衍生物的收率，并且可以进一步降低光学活性的相转移催化剂的使用量。
另外，在上述烷基化步骤中，可以将18-冠-6等冠醚类化合物与光学活性的相转移催化剂一起组合使用。例如，18-冠-6在上述的烷基化步骤中可以作为助催化剂发挥作用，可以提高所得到的α-氨基酸及其衍生物的收率，并且可以进一步降低光学活性的相转移催化剂的使用量。
另外，上述烷基化步骤，例如还可以在-70℃至室温之间的适当温度、优选-20至20℃下、更优选-10℃至5℃下，在空气中、氮气环境中或者氩气环境下、优选在氩气环境下进行。该步骤可以边搅拌边进行。
另外，在进行上述烷基化步骤时，优选在使用上述无机碱水溶液的情况下如下进行。即，首先，将式(II)的化合物、光学活性的相转移催化剂和式(III)的化合物分别添加到上述介质中制备混合物。此时，优选在冰和盐等的冷却下进行充分的搅拌。之后，将该混合物冷却，并且添加上述的无机碱水溶液，由此，开始该式(II)的化合物的烷基化反应。冷却该混合物时设定的温度优选为-20℃至20℃，更优选-15℃至10℃，进一步优选-10℃至5℃。
这样，如上述开始的烷基化步骤，接着在式(II)的化合物与式(III)的化合物的化学计量反应结束时间以前的时间进行猝灭，由此，可以立体选择地制造式(I)的不对称单取代烷基化化合物。
在此，所谓式(II)表示的化合物与式(III)表示的化合物的“化学计量反应结束时间”，是指化学反应开始之后，在中途中不人为地中断，直至化学反应完全结束的时间，换言之，是指直到任意一方先消失的时间。另外，所谓“消失的时间”，是指例如，直到式(II)表示的化合物或式(III)表示的化合物的任意一方的摩尔数相对于反应开始时该化合物的摩尔数下降至反应开始时该化合物的摩尔数的优选下降至1％、进一步优选下降至0.1％、更进一步更优选下降至0.01％的时间。另外，该时间例如可以通过在将反应液的一部分直接或者进行水解后，利用气相色谱法(GC)或高效液相色谱法(HPLC)等本领域公知的分析方法随时间推移地测定初产量(出発量)，由本领域的技术人员容易地进行测定。当上述烷基化步骤中烷基化反应开始时，生成式(I)表示的单取代烷基化化合物，其收率与时间一起上升。在反应初期，单取代烷基化化合物生成量少，但是光学纯度非常高。但是，随着反应的进行，单取代烷基化化合物的生成量增加，但是由于外消旋化的发生，光学纯度下降。因此，通过在上述化学计量反应结束时间以前的时间，即，在外消旋化发生之前进行猝灭，可以以某种程度的收率得到光学纯度高的单取代烷基化化合物。本发明中，在该化学计量反应结束时间以前的时间，式(I)的化合物的光学纯度优选为70％ee以上。
或者，本发明中，只要是在反应生成物的外消旋化缓慢发生之前，即使是在上述化学计量反应结束时间以后的时间，通过在适当的时间进行猝灭，有时也得到光学活性的目标反应生成物。这样的化学计量反应结束时间后的适当时间，是指到反应生成物的外消旋化产生影响之前的时间，这样的时间例如是指，在经过上述化学计量反应结束时间之后，通过高效液相色谱法(HPLC)等本领域公知的分析方法测定反应体系内的反应生成物的光学纯度，优选直到式(I)的化合物的光学纯度下降至70％ee的时间，更优选直到下降至80％ee的时间。
在该猝灭步骤中，通过在上述烷基化步骤的反应液中添加水进行猝灭。添加的水的量通常为上述烷基化步骤中使用的介质的0.1倍至10倍，更优选0.5倍至3倍。
或者，如上述开始的烷基化反应，在满足下式t时间进行猝灭。
(在此，At表示通过在从该反应开始t时间的阶段进行猝灭而得到的该式(I)表示的化合物的光学纯度(％ee)；YLDt表示通过在从该反应开始的t时间进行猝灭而得到的该式(I)表示的化合物的收率(％))。通过这样在t时间进行猝灭，可以立体选择地制造单取代烷基化化合物。
根据本发明的方法，即使在使用醛亚胺型希夫碱的情况下，也可以以高光学纯度得到式(I)表示的光学活性的单取代烷基化化合物。在此，高光学纯度是指，优选70％ee以上、更优选80％ee以上、更进一步优选90％ee以上、再更进一步优选95％ee以上的光学纯度。另外，式(I)表示的单取代烷基化化合物的光学纯度可以直接或者在进行水解后，例如通过高效液相色谱法(HPLC)等测定。
作为可以通过本发明的方法制造的式(I)化合物的具体例子，可以列举：
但是，本发明不特别限于这些化合物。
本发明中，使用通过上述方法得到的式(I)表示的光学活性的单取代烷基化化合物(光学活性的α-氨基酸衍生物)，例如，通过进行以下的任意的程序，可以制造以下式(IV)表示的光学活性的α-氨基酸。
首先，构成通过上述方法得到的式(I)表示的光学活性的单取代烷基化化合物(光学活性的α-氨基酸衍生物)的醛亚胺基(R15CH＝N-)部分在酸性条件下水解(醛亚胺的酸性水解步骤)。作为在该醛亚胺的酸性水解步骤中使用的酸的例子，可以列举无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸)或者有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸)。具体地，该醛亚胺的酸性水解步骤还通过在适当的介质(例如，四氢呋喃、甲苯、乙醇)中使用上述酸的水溶液在适当的温度(例如室温)下处理单取代烷基化化合物来进行。结果，可以得到作为酸性水解产物的末端氨基游离的氨基酸的酯衍生物或酰胺衍生物。
其次，上述得到的氨基酸的酯衍生物或酰胺衍生物(酸性水解产物)，根据需要可以在比醛亚胺的水解更强的酸性条件或者碱性条件下供给水解反应。由此，可以得到该酸性水解物的末端(即，构成该酸性水解产物的酯基或酰胺基(-COR20))成为羧酸的上述式(IV)表示的目标氨基酸。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明，但是，本发明不限于这些例子。
以下的实施例中，如果没有特别说明，即在以下的条件下进行测定：使用ブルカ一バイオスピン株式会社AVANCE-400(400MHz)测定1H NMR光谱；反应生成物的光学纯度通过高效液相色谱法(HPLC)、使用4.6mm×25cm Daicel Chiralcel OD、OD-H、AD或AD-H以Waters2690进行测定；反应的进行通过薄层色谱法(TLC)、使用Merck预涂层TLC板(硅胶60 GF254，0.25mm)进行监控。
<参考例1：甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱(化合物3)的合成>
将甘氨酸乙酯盐酸盐(化合物1)(34.9克；250mmol)加入乙醇(500mL)中，在其中加入三乙胺(25.3克；250mmol)并搅拌。进而，向化合物1的乙醇混合液中滴加溶解于乙醇(500mL)中的苯甲醛(化合物2)(25.4克；244mmol)。在室温下搅拌2小时后，减压蒸馏除去乙醇。向残渣中加入半饱和食盐水(200mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层后，进行减压浓缩，得到标题化合物3(46.0克；微黄色油，收率96％)。得到的化合物3的NMR光谱如表1所示。
表1
<参考例2：甘氨酸乙酯的对甲氧基苯甲醛希夫碱(化合物13)的合成>
使用对甲氧基苯甲醛代替上述参考例1的苯甲醛，制备化合物13(收率89％)。所得到的化合物13的NMR光谱如表2所示。
表2
<参考例3：甘氨酸乙酯的对氯苯甲醛希夫碱(化合物15)的合成>
使用对氯苯甲醛代替上述参考例1的苯甲醛，制备化合物15(收率87％)。所得到的化合物15的NMR光谱如表3所示。
表3
<参考例4：甘氨酸叔丁酯的苯甲醛希夫碱(化合物9)的合成>
使用甘氨酸叔丁酯盐酸盐代替上述参考例1的甘氨酸乙酯盐酸盐，并使用甲苯代替乙醇作为溶剂，制备化合物9(定量)。所得到的化合物9的NMR光谱如表4所示。
表4
<参考例5：甘氨酸叔丁酯的对氯苯甲醛希夫碱(化合物17)的合成>
使用甘氨酸叔丁酯盐酸盐代替上述参考例1的甘氨酸乙酯盐酸盐，并使用对氯苯甲醛代替苯甲醛，制备化合物17(定量)。所得到的化合物17的NMR光谱如表5所示。
表5
<实施例1：苯丙氨酸乙酯(化合物6)的合成>
将甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱(化合物3)(3.82克；20mmol)、苄基溴(3.24克；19mmol)和化合物(R)-4(14.8mg；20μmol)加入到甲苯(20mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(4.50克；39mmol，1.95当量)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌3小时。加入蒸馏水(20mL)，回收甲苯层，进而用甲苯(20mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物5)。所得到的化合物5的NMR光谱如表6所示。
表6
接着，将萃取的化合物5与回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(40mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(40mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到标题化合物(S)-苯丙氨酸乙酯(化合物6)(2.69克；收率47％，光学纯度94％ee)。
苯丙氨酸乙酯(化合物6)的光学纯度在以下所示条件下通过HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝97/3/0.1
流速：1.0mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
保留时间：(R)-构型＝10.2分钟；(S)-构型：10.7分钟。
所得到的化合物(S)-6的NMR光谱如表7所示。
表7
<实施例2：苯丙氨酸乙酯(化合物6)的光学纯度随时间变化的研究>
在实施例1中，如下表8所示的那样，以1.95当量、3.9当量、1当量和0.5当量(由于原料未消失，故3小时后再追加0.5当量)使用48％的KOH水溶液，每1小时对反应液中的化合物6进行HPLC分析，除此以外，与实施例1同样地进行操作。另外，在各个使用48％的KOH水溶液的量时的反应时间如下表8所示。结果如表8所示。
表8
在反应初期，均得到了高光学纯度的化合物(S)-6。由此可知，通过调整碱的量和反应时间，能以高收率得到高光学纯度的化合物6。
<实施例3：苄基化物(化合物6)的收率和光学纯度随时间变化的研究>
将甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱(化合物3)(1.91克；10mmol)、苄基溴(1.62克；9.5mmol)和化合物(R)-4(7.4mg；10μmol)加入甲苯(10mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1100rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(4.66克；40mmol，4.0当量)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌2小时。加入蒸馏水(10mL)，回收甲苯层，进而用甲苯(10mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物5)。将其与先前回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(20mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(20mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到化合物(S)-6(1.36克；收率74％，光学纯度91％ee)。
在同样的条件[48％的KOH水溶液(4.66克；40mmol，4.0当量，1100rpm)]下，测定在30分钟、1小时、4小时和8小时停止反应时的收率和光学纯度。结果如表9所示。
表9
<实施例4：甲基叔丁基醚(MTBE)中烷基化的研究>
将化合物3(1.91克；10mmol)、苄基溴(1.62克；9.5mmol)和化合物(R)-4(7.5mg；10μmol)加入到甲基叔丁基醚(MTBE：10mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(1.17克；10mmol，1.0当量)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌6小时。加入蒸馏水(10mL)，回收MTBE层。进而用MTBE(10mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物5)。将其与先前回收的MTBE层合并，进一步加入1N的盐酸(20mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用MTBE(20mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サル pH试纸确认)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到化合物(S)-6(1.16克；收率64％，光学纯度93％ee)。
<实施例5：3-碘苯丙氨酸乙酯(化合物8)的合成>
将化合物3(0.96克；5.0mmol)、3-碘苄基溴(1.19克；4.0mmol)和化合物(R)-4(3.7mg；5μmol)加入到甲苯(5mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(1.15克；9.8mmol)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌2.5小时。加入蒸馏水(5mL)，回收甲苯层，然后，进一步用甲苯(5mL×2)萃取烷基化的希夫碱7。将其与先前回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(10mL)，并在室温下搅拌1小时。在40℃分液回收水层后，用甲苯(10mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到化合物(S)-8(0.80克；收率63％，光学纯度81％ee)。光学纯度是将化合物8苯甲酰化而确定的。
苯甲酰化的化合物8的光学纯度，在以下所示的条件下通过HPLC进行测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/异丙醇＝95/5
流速：1.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
保留时间：(R)-构型＝10.0分钟；(S)-构型：13.8分钟。
所得到的化合物(S)-8的NMR光谱如表10所示。
表10
<实施例6：金鸡纳生物碱型季铵盐类相转移催化剂的使用的研究>
将甘氨酸叔丁酯的苯甲醛希夫碱(化合物9)(0.44克；2mmol)、苄基溴(0.32克；1.9mmol)和N-(9-蒽基甲基)辛可尼定氯化物(化合物10)(107mg；0.2mmol)加入到甲苯(4mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(0.46克；4mmol；2当量)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌1小时。加入蒸馏水(10mL)，回收甲苯层，然后，进一步用甲苯(10mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物11)。将其与先前回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(10mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(10mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到(S)-苯丙氨酸叔丁酯(化合物(S)-12)(0.11克；收率25％，光学纯度80％ee)。化合物12的光学纯度在以下所示的条件下通过HPLC进行测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/异丙醇＝98/2
流速：1.0mL/分钟
温度：室温
检测：UV 220nm
保留时间：(R)-构型＝10.7分钟；(S)-构型：11.2分钟。
所得到的化合物(S)-12的NMR光谱如表11所示。
表11
<比较例1>
在与上述实施例6同样的条件下，保持内部温度-5℃至-2℃搅拌4小时后，进行同样的处理。结果，化合物12的收率为63％，但是光学纯度为0％ee。
<实施例7：希夫碱的研究-1>
将甘氨酸乙酯的对甲氧基苯甲醛希夫碱(化合物13)(1.10克；5mmol)、苄基溴(0.81克；4.75mmol)和化合物(R)-4(3.7mg；5μmol)加入到甲苯(20mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(9克；78mmol；15.5当量)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌3小时。加入蒸馏水(20mL)，回收甲苯层，然后，进一步用甲苯(20mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物14)。将其与先前回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(10mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(10mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サル pH试纸确认)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到(S)-苯丙氨酸乙酯(化合物6)(0.42克；收率53％，光学纯度95％ee)。
<实施例8：希夫碱的研究-2>
将甘氨酸乙酯的对氯苯甲醛希夫碱(化合物15)(4.51克；20mmol)、苄基溴(4.12克；24mmol)和化合物(R)-4(14.8mg；20μmol)加入到甲苯(80mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(36克；0.31mol；15.5当量)。保持内部温度为-5℃至-2℃搅拌4.5小时。加入蒸馏水(20mL)，回收甲苯层，然后，进一步用甲苯(25mL×3)萃取烷基化的希夫碱(化合物16)。将其与先前回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(120mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(30mL)洗涤水层，一边注意发泡一边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到(S)-苯丙氨酸乙酯(化合物6)(2.40克；收率62％，光学纯度55％ee)。
在该反应中，测定生成的化合物6的光学纯度随时间的变化，1小时为90％ee、2小时为85％ee、4小时为62％ee。如此，化合物6在反应初期能以高光学纯度得到。
<实施例9：式(III)的化合物的研究-1>
在氩气下，将甘氨酸叔丁酯的对氯苯甲醛希夫碱(化合物17)(76.1mg；0.30mmol)、苄基溴(61.5mg；0.36mmol)和化合物(R，R)-18(2.7mg；3μmol)加入到甲苯(2.0mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌。当内部温度达到0℃以下时，加入50％的KOH水溶液(0.6mL；0.008mol；23当量)。保持内部温度为0℃搅拌2小时。加入蒸馏水(10mL)，分离甲苯层，然后，进一步用乙醚(10mL)萃取烷基化的希夫碱(化合物19)。将其与先前回收的甲苯层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用THF(10mL)稀释，在0℃下加入1N的盐酸(10mL)，并搅拌30分钟。回到室温后，用乙醚洗涤。然后，用1N的盐酸再萃取乙醚层。收集酸性的水层，在0℃下用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，然后进行硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到(S)-苯丙氨酸叔丁酯(化合物12)(65.7mg；收率99％，光学纯度98％ee)。
(S)-苯丙氨酸叔丁酯(化合物12)的光学纯度在以下所示条件下通过HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝100/1/0.1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例9同样地操作，得到(R)-苯丙氨酸叔丁酯(化合物43)(63mg；收率95％，光学纯度98％ee)。
<实施例10：式(III)的化合物的研究-2>
除使用对甲基苄基溴(66.6mg；0.36mmol)代替苄基溴以外，与实施例9同样地操作，得到(S)-(对甲基苯基)丙氨酸叔丁酯(化合物21)(68.5mg；收率97％，光学纯度99％ee)。
(S)-(对甲基苯基)丙氨酸叔丁酯(化合物21)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝100/1/0.1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例10同样地操作，得到(R)-(对甲基苯基)丙氨酸叔丁酯(化合物44)(67.8mg；收率96％，光学纯度98％ee)。
<实施例11：式(III)的化合物的研究-3>
除使用对氟苄基溴(68.0mg；0.36mmol)代替苄基溴以外，与实施例9同样地操作，得到(S)-(对氟苯基)丙氨酸叔丁酯(化合物23)(71.1mg；收率99％，光学纯度95％ee)。
(S)-(对氟苯基)丙氨酸叔丁酯(化合物23)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝100/1/0.1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例11同样地操作，得到(R)-(对氟苯基)丙氨酸叔丁酯(化合物45)(69.6mg；收率97％，光学纯度99％ee)。
<实施例12：式(III)的化合物的研究-4>
除使用1-溴甲基萘(79.6mg；0.36mmol)代替苄基溴以外，与实施例9同样地操作，得到(S)-1-萘基丙氨酸叔丁酯(化合物25)(78.1mg；收率96％，光学纯度99％ee)。
(S)-1-萘基丙氨酸叔丁酯(化合物25)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/2-丙醇＝100/1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例12同样地操作，得到(R)-萘基丙氨酸叔丁酯(化合物46)(78.1mg；收率96％，光学纯度98％ee)。
<实施例13：式(III)的化合物的研究-5>
除使用肉桂基溴化物(70.9mg；0.36mmol)代替苄基溴以外，与实施例9同样地操作，得到(S)-1-肉桂基甘氨酸叔丁酯(化合物27)(61.1mg；收率82％，光学纯度94％ee)。
(S)-1-肉桂基甘氨酸叔丁酯(化合物27)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝100/1/0.1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
所得到的化合物(S)-27的NMR光谱如表12所示。
表12
| 化合物(S)-27的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3，)δ7.35-7.26(4H，m)，7.22(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.15(1H，m)，3.49(1H，t，J＝6.0Hz)，2.57(2H，m)，1.69(2H，b)1.46(9H，s) |
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例13同样地操作，得到(R)-肉桂基甘氨酸叔丁酯(化合物47)(67.1mg；收率90％，光学纯度89％ee)。
<实施例14：式(III)的化合物的研究-6>
在氩气下，将甘氨酸叔丁酯的对氯苯甲醛希夫碱(化合物17)(76.1mg；0.30mmol)、碘乙烷(240μL；3.0mmol)和化合物(R，R)-18(2.7mg；3μmol)加入到甲苯(2.0mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌。当内部温度达到0℃以下时，加入50％的KOH水溶液(0.6mL；0.008mol；23当量)。保持内部温度为0℃搅拌2小时。加入蒸馏水(10mL)，分离甲苯层，然后，用乙醚(10mL)萃取烷基化的希夫碱(化合物19)。将其与先前回收的甲苯层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用THF(10mL)稀释，在0℃下加入1N的盐酸(10mL)，并搅拌30分钟。回到室温后，用乙醚洗涤。然后，用1N的盐酸再萃取乙醚层。收集酸性的水层，在0℃下用碳酸氢钠中和。用氯仿(10mL×2)萃取，并回收氯仿层。用硫酸钠干燥氯仿层，并过滤。在0℃下向滤液中加入三乙胺(84.0μL；0.6mmol)和苯甲酰氯(70.0μL；0.6mmol)。在0℃下搅拌1小时后，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到(S)-N-苯甲酰基-乙基甘氨酸叔丁酯(化合物30)(73.2mg；收率93％，光学纯度99％ee)。
(S)-N-苯甲酰基-乙基甘氨酸叔丁酯(化合物30)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL AD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/2-丙醇＝20/1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例14同样地操作，得到(R)-N-苯甲酰基-乙基甘氨酸叔丁酯(化合物48)(63.8mg；收率81％，光学纯度90％ee)。
<实施例15：式(III)的化合物的研究-7>
除使用烯丙基溴(43.6mg、0.36mmol)代替碘乙烷(240μL；3.0mmol)以外，与实施例14同样地操作，得到(S)-N-苯甲酰基-烯丙基甘氨酸叔丁酯(化合物33)(69.3mg；收率84％，光学纯度92％ee)。
(S)-N-苯甲酰烯丙基甘氨酸叔丁酯(化合物33)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL AD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/2-丙醇＝20/1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例15同样地操作，得到(R)-N-苯甲酰基-烯丙基甘氨酸叔丁酯(化合物49)(76.0mg；收率92％，光学纯度98％ee)。
<实施例16：式(III)的化合物的研究-8>
除使用甲代烯丙基溴(48.6mg、0.36mmol)代替碘乙烷(240μL；3.0mmol)以外，与实施例14同样地操作，得到(S)-N-苯甲酰基-甲代烯丙基甘氨酸叔丁酯(化合物36)(85.9mg；收率99％，光学纯度98％ee)。
(S)-N-苯甲酰基-甲代烯丙基甘氨酸叔丁酯(化合物36)的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL AD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/2-丙醇＝20/1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 254nm
除使用(S)-4(2.2mg；3μmol)代替化合物(R，R)-18作为催化剂以外，与实施例16同样地操作，得到(R)-N-苯甲酰基-甲代烯丙基甘氨酸叔丁酯(化合物50)(82.5mg；收率95％，光学纯度96％ee)。
<实施例17：使用化合物(S，S)-37的烷基化-1>
在氮气下，将甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱(化合物3)(191mg；1.0mmol)、苄基溴(257mg；1.5mmol)和TaDias-[(4S，5S)-2-叔丁基-2-甲基-N，N，N，N’-四(4-甲氧基苄基)]二碘化物(化合物(S，S)-37)(9.7mg；0.01mmol)加入到甲苯(10.0mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌。当内部温度达到-15℃以下时，加入48％的KOH水溶液(0.47g；4mmol；4当量)。保持内部温度为-15℃搅拌19小时。加入蒸馏水(5mL)，回收甲苯层，进一步用甲苯(10mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物38)。将其与回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(8mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(5mL)洗涤水层，边注意发泡边加入碳酸钠直至溶液的pH为11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到标题化合物(R)-苯丙氨酸乙酯(化合物39)(140mg；收率73％，光学纯度76％ee)。
<实施例18：使用化合物(S，S)-37的烷基化-2>
除使用甘氨酸叔丁酯的苯甲醛希夫碱(化合物9)(219mg；1.0mmol)代替甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱(化合物3)(191mg；1.0mmol)以外，与实施例17同样地操作，得到标题化合物(R)-苯丙氨酸叔丁酯(化合物41)(70mg；收率32％，光学纯度83％ee)。
<实施例19：使用化合物(R)-42的烷基化>
将甘氨酸乙酯的苯甲醛希夫碱(化合物3)(191mg；1mmol)、苄基溴(162mg；0.95mmol)和化合物(R)-42(1.25mg；1μmol)加入到甲苯(10mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到-5℃以下时，加入48％的KOH水溶液(0.47g；4mmol；4当量)。保持内部温度为-5℃～-2℃搅拌6小时。加入蒸馏水(5mL)，回收甲苯层，进一步用甲苯(10mL×2)萃取烷基化的希夫碱(化合物5)。将其与回收的甲苯层合并，进一步加入1N的盐酸(2.5mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，边注意发泡边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到标题化合物(S)-苯丙氨酸乙酯(化合物6)(120mg；收率66％，光学纯度88％ee)。
<实施例20：化合物44的苄基化>
<实施例20-1：甘氨酸乙酯的对苯二甲醛希夫碱(化合物44)的制备>
在氮气环境下将甘氨酸乙酯盐酸盐(化合物1)(8.72g；62.5mmol)加入甲苯(35mL)中，然后加入三乙胺(10.45mL；75mmol)并搅拌。进而，加入对苯二甲醛(化合物43)(3.35g；25mmol)并升温，在50℃下搅拌2小时。在其中添加水(50mL)和甲苯(50mL)，并进行分液。用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤甲苯层。用蒸发器浓缩有机层，得到化合物44(6.7克；收率88％)。所得化合物44的NMR光谱如表13所示。
表13
| 化合物44的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.32(2H，s，CH＝N)，7.84(4H，s，ArH)，4.42(4H，s，N-CH2-CO)，4.25(4H，q，J＝7.2Hz，O-CH2-C)，1.30(6H，m，C-CH3) |
<实施例20-2：化合物44的苄基化>
在氮气环境下，将甘氨酸乙酯的对苯二甲醛希夫碱(化合物44)(1.52g；5mmol)、苄基溴(1.62g；9.5mmol)和化合物(R)-4(7.4mg；10μmol)加入到甲苯(10mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1400rpm)。当内部温度达到0℃以下时，加入48％的KOH水溶液(2.28g；19mmol；3.9当量)。保持内部温度为0℃～5℃搅拌1.5小时。加入蒸馏水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)，回收甲苯-乙酸乙酯层，进一步用乙酸乙酯(20mL)萃取烷基化的希夫碱(化合物45)。所得化合物45的NMR光谱如表14所示。
表14
| 化合物45的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ7.91(2H，s)，7.70(4H，s)，7.25-7.10(10H，m)，4.21-4.15(6H，m)，3.36(2H，dd，5.2Hz，13.6Hz)，3.14(2H，dd，9.2Hz，13.6Hz)，1.25(6H，t，7.2Hz) |
将这些回收的甲苯-乙酸乙酯层合并，进一步加入1N的盐酸(20mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用乙酸乙酯(10mL)洗涤水层，边注意发泡边加入碳酸钠直至溶液的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到标题化合物(S)-苯丙氨酸乙酯(化合物6)(1.33g；收率73％，光学纯度84％ee)。
<实施例21：化合物49的苄基化>
<实施例21-1：甘氨酸二苯甲基酰胺的苯甲醛希夫碱(化合物49)的制备>
在冰冷却下，向THF(100mL)中加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC，9.3克；45mmol)，然后加入Boc-甘氨酸(化合物46)(7.5克；42.9mmol)。然后，加入二苯甲胺(8.3克；45mmol)，回到室温搅拌3小时。过滤析出的沉淀，将滤液浓缩，然后向残渣中加入乙酸乙酯(150mL)，并过滤再次析出的沉淀。将该过滤后的乙酸乙酯层用5％柠檬酸(40mL×2)、饱和食盐水(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，然后进行浓缩，得到15.3克粗制的化合物47。
然后，向化合物47(14.8克)中加入10％盐酸甲醇溶液(东京化成品)(120mL)，并搅拌6小时。减压除去甲醇后，加入乙酸乙酯(120mL)，并冷却至5℃。过滤析出的沉淀，并用乙酸乙酯(120mL)洗涤。在50℃下送风干燥所得的沉淀(12小时)，得到化合物48(7.10克，62％)。
将化合物48(2.77克；10mmol)加入到甲苯(20mL)中并搅拌。然后，加入三乙胺(1.11克；11mmol)、苯甲醛(1.06克；11mmol)，并搅拌2小时。加入乙醇(10mL)并再搅拌2小时。减压除去溶剂后，加入乙酸乙酯(40mL)、水(20mL)。直接过滤由此析出的结晶，并用水(10mL)、乙酸乙酯(20mL)洗涤。在50℃下送风干燥所得的沉淀(12小时)，得到化合物49(1.40克)。将该滤液浓缩，并将析出的沉淀溶解于氯仿(100mL)中，用水(20mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到化合物49(1.80克，与上述的结晶合并为3.20克；收率98％)。所得化合物49的NMR光谱如表15所示。
表15
| 化合物49的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.34(1H，s，CH＝N)，7.74-7.70(2H，m，ArH)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.50-7.40(3H，m，ArH)，7.35-7.20(10H，m，ArH)，6.37(1H，d，J＝8.8H，Ph2CH)，4.36(2H，s，NCH2CO) |
<实施例21-2：化合物49的苄基化>
在氮气环境下，将甘氨酸二苯甲基酰胺与苯甲醛的醛亚胺希夫碱(化合物49)(49.2mg；0.15mmol)、苄基溴(25.6mg；0.15mmol)和化合物(S，S)-50(5mg；3μmol)加入到甲苯(5mL)中，在冰和盐冷却下剧烈搅拌(1000rpm)。当内部温度达到0℃以下时，加入48％的KOH水溶液(2.6g；22mmol；150当量)。保持内部温度为0℃～5℃搅拌1.5小时。向其中加入蒸馏水(5mL)和甲苯(10mL)，回收甲苯层，进一步用甲苯(10mL)萃取烷基化的希夫碱(化合物51)。
将这些回收的甲苯层合并，进一步加入2N的盐酸(20mL)，并在室温下搅拌1小时。分液回收水层后，用甲苯(10mL)洗涤水层，加入48％氢氧化钠水溶液直至水层的pH达到11以上(用ユニバ一サルpH试纸确认)。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并回收乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到标题化合物52(30mg；另外，通过NMR分析，发现含有来自原料49的甘氨酸二苯甲基酰胺，因此化合物52的含量约为40％，并且来自化合物49％的收率为25％)。此时的光学纯度为90％ee。
化合物52的光学纯度通过以下所示条件的HPLC测定。
柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mmφ×25cm)
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝95/5/0.1
流速：0.5mL/分钟
温度：室温
检测：UV 225nm
保留时间：(S)-构型＝31分钟；(R)-构型＝63分钟。
所得化合物52的NMR光谱如表16所示。
表16
| 化合物52的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(1H，d，J＝9.0Hz，N-H)，7.40-7.10(15H，m，ArH)，6.37(1H，d，J＝9.0Hz，Ph2CH)，3.77(1H，m，NCHCO)，3.27(1H，dd，J＝4.2Hz，13.7Hz，PhCH2C)，2.81(1H，dd，J＝8.9Hz，13.7Hz，PhCH2C)，1.60(2H，br s，NH2) |
<实施例22：甘氨酸乙酯的对甲基苯甲醛希夫碱(化合物53)的苄基化>
使用对甲基苯甲醛代替参考例1的苯甲醛，制备化合物53(收率89％)。所得化合物53的NMR光谱如表17所示。
表17
| 化合物53的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(1H，s，CH＝N)，7.70-7.60(2H，m)，7.30-7.20(2H，m)，4.38(2H，s，N-CH2-C)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz，O-CH2-C)，2.52(3H，s)1.30(3H，t，7.2Hz，C-CH3) |
然后，除了使用化合物53(2.05克；10mmol)代替化合物3以外，在与实施例1同样的条件下反应6小时，得到化合物6(1.16克；收率63％，光学纯度93％ee)。
<实施例23：甘氨酸乙酯的邻甲基苯甲醛希夫碱(化合物55)的苄基化>
使用邻甲基苯甲醛代替参考例1的苯甲醛，制备化合物55(收率96％)。所得化合物55的NMR光谱如表18所示。
表18
| 化合物55的NMR光谱 |
| 400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.73(1H，s，CH＝N)，7.95-7.90(1H，m)，7.45-7.10(3H，m)，4.42(2H，s，N-CH2-C)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz，O-CH2-C)，2.67(3H，s)1.31(3H，t，7.2Hz，C-CH3) |
除了使用化合物55(2.05克；10mmol)代替化合物3以外，在与实施例1同样的条件下反应4小时，得到化合物6(1.28克；收率70％，光学纯度86％ee)。
产业实用性
根据本发明，即使使用醛亚胺型希夫碱，也不会产生外消旋化的影响，可以得到反应生成物。因此，可以便宜地提供不对称单取代烷基化化合物。
Claims (12)
1.一种用于立体选择地制造下式(I)表示的化合物的方法，
该方法包括：
在介质中，在光学活性相转移催化剂和无机碱水溶液的存在下，开始式(II)表示的化合物与式(III)的化合物反应的步骤；
R18-W(III)
和在该式(II)表示的化合物与该式(III)表示的化合物的化学计量反应结束时间前并且式(I)的化合物的光学纯度为70％ee以上的时间通过添加水进行猝灭的步骤，
在此，式(I)和式(II)中，
R15表示可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的芳基：
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基；
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基；和
卤素原子；
R20表示-OR19或者-NR50R51，在此，R19表示可以由卤素原子、或者可以由卤素原子取代的芳基取代并且可以形成支链或者环的C1～C8烷基；R50和R51分别独立地表示氢原子或者-CHR28R29，在此，R28为选自氢原子和芳基组成的组中的基团，该芳基可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基、或者卤素原子的取代基取代，R29表示可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基或者卤素原子的取代基取代的芳基，
在式(I)和式(III)中，R18是选自下面的组的基团：
(i)可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C10烷基；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C3～C15的烯丙基或者取代烯丙基，所述取代烯丙基为3-甲基-2-丁烯基或1-环戊烯基甲基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(iv)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(v)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、和
卤素原子，
并且构成该芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(vi)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、和
卤素原子，
并且构成该杂芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；和
(vii)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C3～C9炔丙基或者取代炔丙基，所述取代炔丙基为3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基，
在式(III)中，W表示具有离去能力的官能团，
在式(I)和式(II)中，n表示1至4的整数，并且
在式(I)中，*表示新生成的不对称中心。
2.根据权利要求1的方法，其中，所述光学活性的相转移催化剂是光学活性的季铵盐类相转移催化剂或由光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂。
3.根据权利要求2的方法，其中，所述光学活性的季铵盐类相转移催化剂为具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性的季铵盐或者光学活性的金鸡纳生物碱型季铵盐。
4.根据权利要求2的方法，其中，所述光学活性的季铵盐类相转移催化剂为下列式表示的光学活性的季铵盐或其对映异构体：
在此，R”表示氢原子、可以具有支链的C1～C4烷基、可以具有支链的C1～C5烷氧基或者卤素原子、
在此，R表示氢原子或烯丙基，Z表示Cl或Br、
在此，R表示甲基或氢原子、
5.根据权利要求3的方法，其中，所述具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性的季铵盐类相转移催化剂为下列式表示的光学活性的季铵盐：
在此，
R21和R22分别独立地表示选自下面的组中的基团：
(i)氢原子；
(xv)芳基，在此，该芳基可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以由卤素原子、可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基取代的芳基、和
卤素原子；
R25、R25’、R26和R26’分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)氢原子；
(ii)卤素原子；
(iii)烷基，该烷基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷基；
(iv)烷氧基，该烷氧基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷氧基；
R27和R27’分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)卤素原子；
(ii)烷基，该烷基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷基；
(iii)烷氧基，该烷氧基是可以由卤素原子和/或芳基取代、并且/或者可以形成支链或环的C1～C5烷氧基；
R23和R24分别独立地表示选自下列组的基团：
(i)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C1～C30烷基；
并且X-表示卤化物阴离子。
6.根据权利要求2的方法，其中，由所述光学活性的金属原子络合形成的相转移催化剂为下式表示的金属络合物或其对映异构体：
在此，M表示Cu或Ni。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中，在所述化学计量反应结束时间以前的时间内，所述式(I)表示的化合物的光学纯度为70％ee以上。
8.根据权利要求1的方法，其中，所述介质选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚。
9.根据权利要求1的方法，其中，所述介质是与水不混溶的介质与水的二相介质，该与水不混溶的介质选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚。
10.一种用于立体选择地制造下式(I)表示的化合物的方法，
该方法包括：
在介质中，在光学活性的相转移催化剂和无机碱水溶液的存在下，开始式(II)表示的化合物与式(III)的化合物反应的步骤；
R18-W (III)
和在满足下式的时间t通过添加水进行猝灭的步骤，
在此，At表示通过在从该反应开始时间t的阶段进行猝灭而得到的该式(I)表示的化合物的光学纯度(％ee)；
YLDt表示通过在从该反应开始的时间t进行猝灭而得到的该式(I)表示的化合物的收率(％)，
在此，在式(I)和式(II)中，
R15表示可以由选自下面的组中的至少一个基团取代的芳基：
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C8烷基；
可以有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基；和
卤素原子；
R20表示-OR19或者-NR50R51，在此，R19表示可以由卤素原子、或者可以由卤素原子取代的芳基取代并且可以形成支链或者环的C1～C8烷基，R50和R51分别独立地表示氢原子或者-CHR28R29，在此，R28为选自氢原子和芳基组成的组中的基团，该芳基可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基、或者卤素原子的取代基取代，R29表示可以由选自可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、可以由卤素原子取代的C1～C3烷氧基或者卤素原子的取代基取代的芳基，
在式(I)和式(III)中，
R18是选自下面的组中的基团：
(i)可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C10烷基；
(ii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C3～C15的烯丙基或者取代烯丙基，所述取代烯丙基为3-甲基-2-丁烯基或1-环戊烯基甲基；
(iii)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6烯基；
(iv)可以形成支链或环并且可以由卤素原子取代的C2～C6炔基；
(v)芳烷基，构成该芳烷基的芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、和
卤素原子，
并且构成该芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；
(vi)具有杂芳基部分的杂芳烷基，该杂芳基部分可以由选自下面的组中的至少一个基团取代：
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C4烷基、
可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C1～C5烷氧基、和
卤素原子，
并且构成该杂芳烷基的烷基部分是可以形成支链或者环并且可以由卤素原子取代的C1～C6烷基；和
(vii)可以具有支链并且可以由卤素原子取代的C3～C9炔丙基或者取代炔丙基，所述取代炔丙基为3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基，
在式(III)中，W表示具有离去能力的官能团，
在式(I)和式(II)中，n表示1至4的整数，并且
在式(I)中，*表示新生成的不对称中心。
11.根据权利要求10的方法，其中，所述介质选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚。
12.根据权利要求10的方法，其中，所述介质是与水不混溶的介质与水的二相介质，该与水不混溶的介质选自苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚。
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