WO2007013698A1 - アルジミンまたはその誘導体を用いる一置換アルキル化化合物の製造方法 - Google Patents

アルジミンまたはその誘導体を用いる一置換アルキル化化合物の製造方法 Download PDF

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branched
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Keiji Maruoka
Toru Inoue
Jun Matsumoto
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Nagase & Co., Ltd.
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    • B01J2531/98—Phase-transfer catalysis in a mixed solvent system containing at least 2 immiscible solvents or solvent phases

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a monosubstituted alkylated compound of ⁇ -amino acid using aldimine or a derivative thereof.
  • ⁇ -amino acids are biologically very important, antibiotics, antitumor agents, fermentation
  • ketimine-type Schiff bases are frequently used for asymmetric mono-substituted alkylation (O 'Donnell, MJ et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111 ⁇ , p. 2353).
  • Ketimine-type Schiff bases are generally expensive due to complex manufacturing processes. For this reason, one amino acid produced with an asymmetric mono-substituted alkyl group is also expensive. The reason why ketimine-type Schiff base is used is explained based on the nature of the ketimine-type Schiff base itself that contributes to the reaction.
  • 'Schiff bases include ketimine-type Schiff salts, aldimine-type Schiff bases, and the like.
  • the aldimine-Schiff base has little difference in pKa between secondary and tertiary hydrogen, resulting in racemization of the product, while the ketimine-type Schiff base has a large difference. It has been strongly believed that the racemization of the resulting product is suppressed (0 'Donnell, MJ, Aldrichim. Acta, 2001, 34, p. 3 and Maruoka, K. and 0oi, T., Chemical Reviews, 2003, 103, p. 3013).
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an oxidized alkylated compound that is useful for asymmetric mono-substituted alkylation, which is one of the methods for synthesizing ⁇ -amino acids, and is less expensive.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I): Is provided for stereoselectively producing the method, the method comprising:
  • Branched Ji may be substituted in good and halogen atoms have ⁇ Ji 8 alkyl group
  • Ci Cs alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom, or C that may be branched and substituted with a halogen atom.
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci Ca alkyl group optionally substituted with a haguchi atom);
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • An aryl group or a heteroaryl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 20 represents one OR 19 (wherein R 19 may be substituted with a halogen atom, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom, and form a branch or a ring. Or NR 50 R 51 [where 15 ° C.
  • 1 51 is each independently a hydrogen atom, — CHR 28 R 29 (where R 28 is a hydrogen atom; and a halogen atom substituted play which may be an alkyl group, may be substituted but it may also be substituted by a halogen atom C 1 -C 3 alkoxy group or a halogen atom,, ⁇ aryl group; a group selected from the group consisting of and R 29 is halogen atom Ji may be substituted with a child-Ji alkyl group, an optionally substituted C Cs alkoxy group with a halogen atom or a C port plasminogen, May be substituted with an atom, Lumpur a group) or one OR 101 (wherein, R 101 is a is a Ci Cs alkyl group or downy Njiru group)], In formula (I) and formula (III),
  • Ci to C which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom.
  • the alkyl group is
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci Ca alkyl group optionally substituted with a halo atom
  • R 9 is a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • alkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • (iii) may be branched or ringed and substituted with a halogen atom P2006 / 015457
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • a 5- analkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Ha port Gen atoms, branched C 1 may be substituted in good and Ha port Gen atoms optionally -C 4 alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (wherein, R 30 Oyo Pi R 31 Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, N, N —di (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, or one NHCOR 9 (where R 9 may be branched and halogenated ; substituted) Good
  • R 30 and RSi are each independently a hydrogen atom or a branched and optionally substituted c 1 to c 4 alkyl group.
  • N, N-di (Ci ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group N, N-di (Ci ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group.
  • NHCOR 9 (wherein R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom), and Halogen atom
  • R 30 Oyo Pi R 31 Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 Alkyl) carbamoyl group; N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, or one HCOR 9 (where R 9 may be branched or substituted with a halogen atom) 4 alkyl groups), aryl groups,
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a branched and optionally substituted c 1 to c 4 alkyl group. )
  • R 9 is a CC alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • heterocyclic aralkyl group may form a branch or a ring and be substituted with a halogen atom
  • a heteroaralkyl group which is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group
  • (vii) may be branched and may be substituted with a halogen atom, a propargyl group or a substituted propargyl group C 3 to c 9;
  • .W is a functional group having a leaving ability
  • n is an integer from 1 to 4.
  • the optically active phase transfer catalyst is an optically active quaternary ammonium salt phase transfer catalyst or a phase transfer catalyst complexed with an optically active metal atom.
  • the optically active quaternary ammonium salt-based phase transfer catalyst is an optically active quaternary ammonium salt having a biphenyl skeleton and a bi- or naphthyl skeleton, or an optically active cinchona altoroid type quaternary ammonia. Umu salt.
  • the optically active quaternary ammonium salt phase transfer catalyst comprises:
  • the optically active quaternary ammonium salt phase transfer catalyst having the biphenyl skeleton and the Z or binaphthyl skeleton comprises:
  • R 21 and R 22 are each independently
  • (X) to form a branched or ring may be substituted in good and Ha port Gen atom, an alkyl group of C 1 -C 6;
  • (xii) to form a branched or ring may be substituted in good and Ha port Gen atoms, alkynyl group of C 2 -C 6;
  • C 1 to C 5 may be branched and may be substituted with a halogen atom 2006/015457
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group, a cyano group, a single NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom; Or a C 1 -C 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom), a mute group, a carbamoyl group, N— (di-alkyl) carbamoyl group, N, N —di (Ci C alkyl) force rubamoyl group, or one NH.COR 9 (wherein R 9 is a Ci to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) An aryl group, which may be substituted with
  • R 30 and R 31 each independently represent a hydrogen atom or branched but it may also be substituted in good and halogen atoms have C, -C 4 alkyl group )
  • N- (C 1 ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group N- (C 1 ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group.
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Halogen atoms, branched C 1 -C 4 optionally substituted at good and halogen atoms have an alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (wherein, R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom or an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a carbamoyl group, an N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group , N, N over-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group or one NHCOR 9 (wherein, R 9 is branched also be well and good Ci ⁇ C 4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, Which may be substituted with an aryl group,
  • R 30 and R. 31 each independently represents a hydrogen atom or a Ci to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom) )
  • R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • Halogen atoms, branched C 1 -C 4 optionally substituted at good and halogen atoms have an alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (wherein, R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom or a C CA alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a carbamoyl group, an N- (Ci C alkyl) carbamoyl group, N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 may be branched and may be substituted with a halogen atom C 1 -C 4 alkyl group Which may be substituted with an aryl group,
  • R 31 (wherein, R 30 and R. 31 are each independently a hydrogen atom or is or branched but it may also be substituted in good and halogen atoms optionally C 4 alkyl group),
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted by a halogen atom, a Ci C alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom, which may be branched and substituted with a halogen atom, which is a c 1 to c 4 alkyl group), a nitrite group, a strong rubamoyl group, an N— (Ci C alkyl) carbamoyl group N, N-di (di-alkyl) carpamoinole group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 is a C-C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) ) May be substituted with an aryl group,
  • NHCOR 9 (wherein R 9 is a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom), and
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R may be branched and may be substituted with a halogen atom 4 P2006 / 015457
  • R 25 , R 25 ′, R 26 , and R 26 ′ are each independently
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and a no or aryl group and may form a Z or branched or ring;
  • R. 27 and R 27 ' are each independently,
  • Ci ⁇ .Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and a quino or aryl group and / or may form a branch or ring;
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom or an aryl group, and / or may form a branch or a ring;
  • R 23 and R 24 are each independently
  • (ii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 12; PT / JP2006 / 015457
  • (iii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of c 2 to c 12;
  • R 30 and R 31 their respective independently a hydrogen atom, or branched have been but it may also be substituted in good and halogen atoms c 1 to c 4 An alkyl group
  • Halogen atom An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • anorecoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a Ci C alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom, or a C CA alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a strong rubamoyl group, an N- (di-alkyl) carbamoyl group, N, N —di (C 1 -C 4 alkyl) force rubamoyl group, or one NHCOR 9 (where may be branched and substituted with a halogen atom)
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) is there) , .
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Halogen atom A heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • (3) to form a branched or ring may be substituted in good and Ha port Gen atoms, alkenyl group of C 2 ⁇ C 6 ';
  • Ci may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and substituted with a halogen atom
  • a C i -C 4 alkyl group ), a nitro group, a strong rubamoyl group, an N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, an N, N-di (C′i C alkyl) force rubamoyl group, or one An aryl group optionally substituted with NHCOR 9 (wherein R 9 is a C 1 to C 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom),
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a c 1 to c 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) 'Karupamoiru group N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) 'Karupamoiru group.
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Branched ⁇ may be substituted in good and halogen atoms have E -C 5 Anorekokishi group, '
  • C atom group which may be branched and may be substituted with a C atom atom, a C CA alkyl group, a cyano group, one NR 3 ° R 31 (where R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a 'carpamoyl group, N— (O-O alkyl) ) Force rubermoyl group, N, N-di (di-alkyl) Carpamoyl group, or one NHCOR 9 (where R 9 may be branched and may be substituted with a halogen atom) Which may be substituted with an aryl group, Ciano group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a c 1 to c 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • N- (C 1 ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group N- (C 1 ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group.
  • R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a heteroaralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a d to c 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • Ci may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 3G and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom
  • R 9 is a C CA alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • It may be branched and may be substituted or substituted with a halogen atom.
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a Ci C alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom; Or a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a carbamoyl group, a ⁇ ⁇ ⁇ (Ci C alkyl) force rubamoyl group; ⁇ , N-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group or one NHCOR 9 (here ',, R 9 may be substituted with well and halogen atoms be branched.
  • E -C 4 alkyl Group which may be substituted with an aryl group, PT / JP2006 / 015457
  • R 31 (wherein R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom, or a branched chain and optionally substituted by a halogen atom, c 1 to c 4 alkyl group) )
  • R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a 'heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 1 2);
  • ⁇ (2) branches' and ⁇ may be substituted in good and halogen atoms have E -C 4 alkyl group
  • a halogen atom which may be branched and substituted with a halogen atom 2006/015457
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • R 9 is a CC alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of
  • Branched -C 4 optionally substituted at good and halogen atoms have an alkyl group
  • 'be branched Ji may be substituted in good and halogen atoms -C 5 alkoxy group
  • Haguchigen atom which may be branched and substituted with a halogen atom Ci C alkyl group, Ciano group, one NR 30 R 31 (wherein R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or branched and substituted with a halogen atom.
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C, C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 12);
  • (2) C may be branched and substituted with a halogen atom ⁇ C 4 alkyl group
  • a 0 to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Halogen atoms, branched C 1 may be substituted in good and halogen atoms optionally -C 4 alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (wherein, R 30 and R 31 are each independently , A hydrogen atom, or a C to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a disulfide atom), a nitro group, a carbamoyl group, N— (di-alkyl) carbamoyl A group; NN—di- (C i to C 4 alkyl) carbamoyl group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 may be branched and may be substituted with a halogen atom, a Ci to C 4 alkyl group) Which may be substituted with an aryl group,
  • R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) is there) ,
  • Branched ⁇ may be substituted in good and Ha port Gen atoms optionally E -C 4 alkyl group,
  • a C to C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, a cyano group, one NR 3 ° R 31 (where R 30 and R 31 are each independently It may be a hydrogen atom or a C to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a disulfide atom), nitro group, carbamoyl group, N— ( ⁇ ⁇ .
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom) )
  • NHCOR 9 (wherein R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom),
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a Ct C alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom; Or is a C i -C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group; N, N-di (Ci ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru group or one NHCOR 9 (wherein, R 9 is a branched even if well and good -C 4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, An aryl group, which may be substituted with
  • NHCOR 9 (wherein R 9 is a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom), and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Branched 0 may be substituted in good and halogen atoms have E -C 4 alkyl group
  • Halogen atoms, branched C 1 may be substituted in good and halogen atoms optionally -C 4 alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (wherein, R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom, or a Ci C alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) force Rubamoiru group; NN- di (Ji ⁇ Ji alkyl) Karupamoiru group or one NHCOR 9 (wherein, R 9 is branched ⁇ may be substituted in good and halogen atoms have E -C 4 alkyl group, Which may be substituted with an aryl group,
  • R 31 are each independently a hydrogen atom or a C CA alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom
  • R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 12 is a divalent saturated hydrocarbon group of
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom, Or a C i to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a divalent atom), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group; N, N-di (Ci C alkyl) force rubamoyl group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 may be branched and substituted with a halo atom) -C 4 alkyl group) may be substituted with, Ariru group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • Ci Ca alkyl group optionally substituted with a child
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of
  • Halogen atoms, branched C 1 may be substituted in good and halogen atoms optionally -C 4 alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (wherein, R 30 and R 31 are each independently , A hydrogen atom or a C to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a carpamoyl group, N— (C 1 to C 4 alkyl) N : N-di (Ci C alkyl) carbamoyl group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 may be branched and substituted with a halogen atom) ⁇ c 4 alkyl group) which may be substituted with an aryl group,
  • R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom) )
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 1.2);
  • (2) may be branched and may be substituted with a halogen atom -C 4 alkyl group
  • ′ May be branched and may be substituted with a halogen atom 0 to c 4 alkyl group
  • It may be branched and substituted with a halogen atom.
  • Haguchigen atom which may be branched and substituted with a halogen atom C 1 -C 4 alkyl group, cyano group, one NR 30 R 31 (wherein R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a branched and halogen atom) Nitro group, carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group; N: N-di (C 1 -C 4 alkyl) force rubermoyl group, Or an aryl group optionally substituted with NHCOR 9 (wherein R 9 is a 0 to C 4 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom),
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a c 1 to c 4 alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a halogen atom which may be branched and substituted with a halogen atom C 1 -C 4 alkyl group, cyano group, one NR 3 .
  • R 31 (wherein R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a 4- alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, Carpamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) Carpamoyl group; NN—Di (C 1 -C 4 alkyl) Carpamoyl group, or one NHCOR 9 (where R 9 may be branched and is a halogen atom) in substituted may be substituted with may be ⁇ C 4 alkyl group), ⁇ Li group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group or a group that may be branched and substituted with a halogen atom
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a halogen atom may be branched and may be substituted with a halogen atom. ⁇ ⁇ .
  • a good Ci C alkyl group a nitro group, a strong rubamoyl group, N- (C 1 -C 4 alkyl) a strong rubamoyl group; NN—di (C 1 -C 4 alkyl) a strong rubamoyl group, or one NHCOR 9 (Wherein R- 9 is a C 1 to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom), an aryl group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom, or may be branched and may be substituted with a halogen atom) c 1 to c 4 An alkyl group
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • Ci to C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, one NR 30 R "(where R 30 and R 31 are each independently , A hydrogen atom or a Ci C alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group; N, N-di (Ci C alkyl) carbamoyl group, or NHCOR 9 (where R- 9 is branched and may be substituted with a halogen atom) Optionally substituted with an aryl group,
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halo atom) ),
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of: A group selected from the group consisting of, and n is an integer from 1 to 1 2);
  • halogen atom which may be branched and substituted with a halogen atom, an alkyl group, a Shigano group, one NR 3 ° R 31 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom; or substituted with branched even if well and Ha port Gen atom is either good C-C 4 alkyl group), a nitro group, Karupamoiru group, N- (Ji-Ji alkyl) Karupamoiru group; NN —Substituted with di (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 may be branched and substituted with a halogen atom to C 4 alkyl group) May have been, allyl group,
  • R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom) ),
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of
  • Ci to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or or branched is how good C ⁇ C 4 alkyl group optionally substituted in well and Ha port Gen atoms optionally), a nitro group, Karupamoiru group, N- (C 1 ⁇ C 4 alkyl) 'Karupamoiru group ; N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group or one NHCOR 9 (wherein, R 9 is a branched even if well and good -C 4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, An aryl group, which may be substituted with
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a branched and optionally substituted halogen atom) )
  • N- (C 1 ⁇ C 4 alkyl) Karupamoiru groups N, N—di (C 1 -C 4 alkyl) carbamoyl group,
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to .1 2);
  • (2) may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Branched ⁇ may be substituted in good and halogen atoms have E -C 4 alkyl group
  • Halogen base branched and optionally substituted with a halogen atom Ct C alkyl group, cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently hydrogen A C i to C 4 alkyl group which may be branched or substituted with a divalent atom), a nitro group, a carpamoyl group, an N-alkyl) force rubamoyl group; N, N-di (dialkyl to dialkyl) carbamoyl group, or one NHCOR 9 (wherein R 9 may be branched and substituted with a halogen atom 0 to C 4 alkyl group) Optionally substituted with an aryl group,
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C t to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) )
  • N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group.
  • R 9 is a C 1 -C 4 alkyl group that may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of
  • C may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • Halogen atom which may be branched and may be substituted with a halogen atom.
  • Alkyl group, cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 are each independently A hydrogen atom, or a C to C 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitro group, a carbamoyl group, an N- ( ⁇ to ⁇ alkyl) carbamoyl group ; NN- di (Ji ⁇ ⁇ Ji alkyl) Karupamoiru group or a NHCOR 9, (wherein, R 9 is Ji may be substituted with well and halogen atoms be branched -C 4 alkyl group) Optionally substituted with an aryl group,
  • N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group N, N-di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group.
  • R 9 is a c 1 -c 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom
  • R 23 and R 24 are taken together: — (CH 2 ) m — (here, m is an integer from 2 to 8);
  • X— is a halide anion
  • phase transfer catalyst complexed with the optically active metal atom comprises:
  • the optical purity of the compound represented by the above formula (I) is 70% ee or more before the stoichiometric reaction completion time.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I):
  • a t is obtained by Taenchi at the stage of t time the reaction from the beginning of the reaction, be a formula Optical purity (% ee) of the compound represented by (I); element
  • YLD t is the yield (%) of the compound represented by the formula (I) obtained by taenting the reaction at time t from the start of the reaction.
  • Branched Ji may be substituted in good and halogen atoms have ⁇ Ji 8 alkyl group
  • Branched C 1 may be substituted in good and halogen atoms have -C 5 alkoxy group
  • halogen atoms, substituted with one branched 8 may be substituted or a well and a halogen atom are alkyl functionalized or branched even if well and halogen atom in the optionally substituted Ci Cs alkoxy group Ariel group that may be;
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C alkynole group optionally substituted with a halogen atom);
  • a neurogenic atom A neurogenic atom
  • An aryl group or a heteroaryl group ′ which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 20 represents one OR 19 (wherein R 19 may be substituted with a halogen atom, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom, and form a branch or a ring. Or a C 1 -C 8 alkyl group) or one NR 50 R 51 [wherein R 5 .
  • R 51 are each independently a hydrogen atom, —CHR 28 R 29 (where R 28 is a hydrogen atom; and a C 1 -C 4 alkyl group which may be substituted with a halogen atom; a halogen atom; A Ci Cg alkoxy group which may be substituted, or an aryl group which may be substituted with a halogen atom; a group selected from these groups, and R 29 is substituted with a halogen atom Or a C 1 -C 4 alkyl group, a 3 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom) or one OR 101 (where, R 101 is a C 1 to C 8 alkyl group or a benzyl group)]
  • Branched C 1 may be substituted in good and halogen atoms have -C 5 alkoxy group
  • R 3G and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 4 to C 4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom), Etro group,
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • An 'anolequinol group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • (iii) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 6;
  • branched or cyclic may be well-and substituted by a halogen atom 'and a are formed, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • (V) a aralkyl group, wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be branched and may be substituted with a halogen atom, Ci C alkyl group,
  • a C to C 5 alkoxy group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom,
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a Ci C alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 30 and R 31 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group that may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group, N, N over-di (Ci C alkyl) force Rubamoiru group or a NHCOR 9 (where,, R 9 is optionally substituted with well and halogen atoms be branched C A C 4 alkyl group) which may be substituted with an aryl group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or may be branched and substituted with a halogen atom.
  • C 1 -c 4 alkyl are independently a hydrogen atom or may be branched and substituted with a halogen atom.
  • An aralkyl group in which the alkyl moiety constituting the aralkyl group is a c 1 to c 6 alkyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a halo atom;
  • Ci C 5 may be branched and substituted with a halogen atom Anoroxy group
  • Halogen atoms, branched C 1 -C 4 optionally substituted at good and halogen atoms have an alkyl group, Shiano group, one NR 30 R 31 (where Pi R 31 R 30 Oyo are each independently A hydrogen atom or a CC alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 4 alkyl) force Rubamoiru group;.
  • N, N - di (C 1 -C 4 alkyl) Karupamoiru group or a NHCOR 9 (where,, R 9 is Ji may be substituted by branched even if well and halogen atoms 1-4 An alkyl group) which may be substituted with an aryl group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or may be branched and substituted with a halogen atom. C 1 -C 4 alkyl) )
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a heteroalkyl group which is a 6 alkyl group optionally substituted by:
  • (Vii) may be branched and may be substituted with a halogen atom, C 3
  • W is a functional group having a leaving ability
  • n is an integer from 1 to 4.
  • a reaction product can be obtained without causing an effect of racemization even when an aldimine-type Schiff base is used. Therefore, it is possible to provide an asymmetrically substituted alkylated compound at a lower cost.
  • an alkyl group of C i C n which may form a branch or a ring (where n is an integer) is an arbitrary straight alkyl group having 1 to n carbon atoms, and an arbitrary alkyl group having 3 to n carbon atoms Branched chain alkyl group, and 3 ⁇ carbon atoms! ! Of any cyclic alkyl group.
  • any linear alkyl flower having 1 to 6 carbon atoms may include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, and n-hexyl, and any one having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the branched chain alkyl group include isopropyl, isoptyl, tert-butyl, isopentyl, etc., and examples of the cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms include cycloptyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. It is done.
  • an alkyl group which may form a branch or a ring and which may be substituted with a halogen atom is a straight-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms Including any branched chain alkyl group having 3 to 12 carbon atoms and any cyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and a hydrogen atom at any position thereof is substituted with a haguchine atom Is It may be.
  • Examples of such an alkyl group include n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-decyl, n-dodecyl and the like.
  • C i to C 4 alkyl means a C! To C 4 linear alkyl group or It means a branched alkyl group of c 3 to c 4 .
  • any linear alkenyl group having 2 to n carbon atoms is any linear alkenyl group having 2 to n carbon atoms, any branched alkenyl group having 3 to n carbon atoms, and any cyclic alkenyl group having 3 to n carbon atoms.
  • any straight-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms includes etyu / le, 1-propenore, 2-propenore, 1-putul, 2-pute ninore, — 1 pentenore, 2-pentenole 1-hexenyl and the like, and as an arbitrary branched chain alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, there are isopropenyl, 1-methyl-1, 1-propenyl.
  • C 2 -C 12 alkenyl group which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen atom” is a straight chain having 2 to 12 carbon atoms.
  • alkenyl groups include 1-heptenyl, 2-heptul, 1-octul, 1-decenyl, 1-dodecenyl and the like.
  • n is an integer
  • any linear alkynyl group having 2 to n carbon atoms any branched alkynyl group having 3 to n carbon atoms, and any cyclic alkynyl group having 3 to n carbon atoms.
  • any straight-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as etul, 1-propynyl, 2-propyninole, 1-butyninore, 2-pentynyl, 1-pentynorole, 1-hexyl, etc.
  • Examples of the branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms include 1-methyl-2-probule and the like, and examples of the cyclic alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms include cyclopropylethyl and cycloptylethyl. Nil and the like.
  • branched or cyclic may be a substituted by formed and may have a halogen atom
  • an alkynyl group of C 2 -C 1 2" is a straight chain of 1 to 2 carbon atoms
  • Alkynyl group including any branched alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and any cyclic alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, wherein a hydrogen atom at any position is substituted with a halogen atom It may be.
  • alkyl groups include 1-heptyl, 1-otatur, 1-decynyl, 1-dodecynyl, and the like.
  • alkoxy group (where n is an integer) means an alkoxy group having any linear alkyl group having 1 to n carbon atoms and any branch having 3 to n carbon atoms. Includes alkoxy groups with chain alkyl groups. For example, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • aralkyl group examples include benzyl, phenethyl, and naphthylmethyl.
  • heteroarylkyl group examples include pyridylmethyl, indolylmethyl, furylmethyl, cenylmethyl, and pyrrolylmethyl.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, Anthryl, phenanthryl and the like.
  • heteroaryl group examples include pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, indolyl, benzothiophene 2-ynole, cheni ⁇ /, oxazolinole, thiazolinole, 3,4-methylenedioxyphenenole 3 , 4 monoethylenedioxyphenyl, and tetrazolyl.
  • examples of the term “halogen atom” include chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom.
  • halide anion means a halogen ion, and includes a chloride ion, a bromide ion, a iodide ion, and a fluoride ion.
  • C 3 -C n aryl- or substituted aryl group which may form a branch or a ring is an aryl group, or 1 and Z or 2 and Or any substituted aryl group having 4 to n carbon atoms and having a substituent at the 3-position.
  • n is an integer
  • the term “optionally branched, C 3 to C n propargyl group or substituted propargyl group” is a propargyl group or substituted at the 1 and / or 3 position. It means a substituted propargyl group having 4 to n total carbon atoms having a group.
  • 2-ptynyl, 3-trimethylsilyl-2-propynyl and the like can be mentioned.
  • the term “functional group having a leaving ability” means an atom or a group of atoms leaving a reaction substrate in a substitution reaction or elimination reaction, that is, a leaving group. Examples thereof include a halogen atom and a sulfonyloxy group.
  • group (Q) used in the present specification is a term used for convenience in order to simplify the description in the present specification, and "May be branched and may be substituted by a halogen atom C ⁇ C 4 alkyl group,
  • a C r to C 5 alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • a halogen atom which may be branched and optionally substituted with a halogen atom, a Ci C alkyl group, a cyano group, one NR 30 R 31 (where R 3 ° and R 31 are each independently , A hydrogen atom, or an alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom), a nitrite group, a strong rubamoyl group, N_ (C 1 -C 4 alkyl) a strong rubamoyl group, N, N —di (C 1 -C 4 alkyl) strong rubamoyl group, or one NHCOR 9 (where R 9 is a CC 4 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom) ) May be substituted with an aryl group,
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a branched and optionally substituted halogen atom) is there) ,
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and is optionally substituted with a halogen atom
  • the present invention provides a method for producing an asymmetric mono-substituted alkylated compound.
  • An example of an asymmetric mono-substituted alkylated compound that can be produced in the present invention is the following formula (I):
  • An 8 alkyl group which may be branched and optionally substituted with a halogen atom
  • C 1 to c 8 alkyl group which may be branched and substituted with a halogen atom or may be branched and may be substituted with a halogen atom Ci to C An aryl group optionally substituted by an alkoxy group;
  • R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom);
  • N, N-di (di-alkyl) carbamoyl group N, N-di (di-alkyl) carbamoyl group
  • An aryl group or a heteroaryl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 2 ° is one OR 19 (wherein R 19 may be substituted with a halogen atom or an aryl group that may be substituted with a halogen atom, and forms a branch or ring. Or an NR 50 R 51 (where R 5C) and R 51 are each independently a hydrogen atom, one CHR 28 R 29 (where R 28 is hydrogen atoms; and halogen atoms may be substituted C i to C 4 alkyl group, optionally substituted with C port Gen atom but it may also be substituted Ci Cg alkoxy group or a C plasminogen atoms, And R 29 is a C 1 to C 4 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or C 1 which may be substituted with a halogen atom.
  • Ci Cs alkoxy group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom, or be substituted by C port Gen atom is either also a good C r ⁇ C 4 alkyl group) ,
  • NHCOR 9 (wherein R 9 is a Ci C alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom),
  • R 9 is an alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • R 9 is a C 1 to C 4 alkyl group which may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • alkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • (iv) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkynyl group of C 2 -C 6;
  • a heteroaralkyl group having a heteroaryl moiety wherein the heteroaryl moiety may be substituted with at least one group selected from the above group (Q), and an alkyl moiety constituting the aralkyl group But branching Or a heteroaralkyl group which is a Ci C 6 alkyl group optionally forming a ring and optionally substituted with a halogen atom; and
  • n is an integer from 1 to 4.
  • the compound of the formula (I I) and the compound of the formula (I I I) are reacted in the presence of an optically active phase transfer catalyst and an inorganic base (hereinafter sometimes referred to as an alkylation step).
  • the compound of formula (I I) used in the present invention is an aldimine-type Schiff base or a derivative thereof, which has the following formula (I I):
  • Examples of compounds of formula (II) used in the present invention include benzaldehyde Schiff base of glycine ester, p-anisaldehyde Schiff base of glycine ester, and p-cyclobensaldehyde of glycine ester.
  • the compound of the formula (II) used in the present invention can be produced, for example, by reacting a benzaldehyde derivative with glycine ester hydrochloride in the presence of triethylamine (P. Bey and P. Vevert). , Tetrahedron n Lett., 1977, ⁇ ⁇ 1455-1458).
  • the compound of formula (I I I) used in the present invention is a compound having a leaving group. This is represented by the following formula (I I I):
  • R 18 is the same as defined in the above formula (I), and W is a functional group having a leaving group.
  • Examples of the compound of the formula (III) used in the present invention include benzyl promide, ⁇ -methylbenzyl promide, ⁇ -funoleo oral benzyl promide, 1-promomethino naphthalene, cinaminorepromide, odoethane, For example, allylpromide, metallinolepromide, 2-iodopentinolev mouthmide, 3-oodobenzyl promide, and ⁇ -oodobenzyl promide.
  • the optically active phase transfer catalyst used in the present invention includes an asymmetric catalyst that can usefully function as a phase transfer catalyst for producing an optically active ⁇ -amino acid or a derivative thereof.
  • a compound is not particularly limited as long as it is an optically active phase transfer catalyst known in the art, and specifically, a phase transfer catalyst complexed with optically active metal atoms, optically active 4 Class ammonium salt.
  • an optically active phase transfer catalyst having a bibutylyl skeleton and / or a binaphthyl skeleton, and an optically active cinchona al force roid Examples include compounds called type quaternary ammonium salts.
  • the optically active phase transfer catalyst that can be used in the present invention
  • phase transfer catalysts complexed with optically active metal atoms are known, and their production methods are also known (Maruoka, K. and 0oi, T., Chemical Reviews, 2003, 103 p, p. 3013) 0
  • optically active phase transfer catalyst that can be used in the present invention
  • optically active cinconal force quaternary quaternary ammonium salt is known and its production method is also known (Maruoka, K. and Ooi, T., Chemical Rev iews, 20.03, 103 ⁇ , (See p. 3013).
  • optically active phase transfer catalyst As another example of an optically active phase transfer catalyst that can be used in the present invention,
  • optically active quaternary ammonium salt represented by or an enantiomer thereof.
  • the above optically active quaternary ammonium salts are known, and their production methods are also known (see Maruoka, K. and Ooi, T., Chemical Reviews, 2003, 103, p. 3013).
  • optically active phase transfer catalyst that can be used in the present invention
  • It has an optically active biphenyl skeleton and a Z or pinnaphthyl skeleton represented by 4th grade ammonium salt.
  • R 21 and R 22 are each independently
  • (X) an alkyl group of Ci Ce which may form a branch or a ring and may be substituted with a halogen 'atom;
  • a ring or a ring may be formed and may be substituted with a halogen atom. 2 ⁇ . 6 alkenyl groups;
  • (xii) to form a branched or ring may be substituted in good and Ha port Gen atoms, alkynyl group of C 2 -C 6;
  • heteroaralkyl group having a heteroaryl moiety wherein the heteroaryl moiety is at least one group selected from the group (Q) A heteroaralkyl group optionally substituted by
  • (XV) aryl group wherein the aryl group may be substituted with at least one group selected from the above group (Q), or the 3, 4 position is taken together An O— (CH 2 ) p — 0— (wherein p is 1 or 2), an aryl group;
  • R. 25 , R 25 ', R 26 , and R 26 ' are each independently
  • a C Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or an aryl group, and may optionally form a Z or branched or ring; (iv) an alkoxy group, wherein the alkoxy group is
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or an aryl group, and which may form a Z or branched or ring group;
  • R 27 and R 27 ' are each independently
  • a C i C s alkoxy group which may be substituted with a C atom atom and a Z or aryl group, and may form a Z or branched or ring group;
  • R 23 and R 24 are each independently a monovalent organic group, preferably
  • branched or ring substituted in well and halogen atom may be, an alkenyl group of C 2 ⁇ .C 1 2;
  • (3) may form a branched or cyclic and may be substituted with a halogen atom, an alkenyl group of C 2 -C 6;
  • aryl group wherein the aryl group may be substituted with at least one group selected from the group (Q), an aryl group, and
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from (Q),
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 1 2);
  • heteroaryl group wherein the heteroaryl group may be substituted with at least one group selected from the group (Q),
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from (Q), '
  • heteroaryl group wherein the heteroaryl group may be substituted with at least one group selected from the group (Q),
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 1 2);
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from (Q),.
  • -(2) C may be branched and may be substituted with a halogen atom
  • heteroaryl group wherein the heteroaryl group may be substituted with at least one group selected from the group (Q),
  • (2) branched 0 may be substituted in good and Ha port Gen atoms optionally E -C 4 alkyl group.
  • an aryl group which may be substituted with at least one group selected from the group (Q), an aryl group, and (4) a heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may be substituted with at least one group selected from the group (Q),
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 12);
  • a group selected from the group consisting of and n is an integer from 1 to 1 2 ;
  • R 23 and R 24 taken together are a divalent organic group, preferably one (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8);
  • X is a halide ayuon.
  • R 23 and R 24 are each independently a monovalent organic group, preferably a branched or ring Ci Ci 2 alkyl group which may be formed and substituted with a halogen atom, or C 13 -C 30 alkyl which may form a branch or ring and may be substituted with a halogen atom 7 Re-group.
  • R 23 and R 24 are the same as defined above
  • R 23 and R 24 are the same as defined above
  • the above binaphthyl compounds can be obtained, for example, from the readily available 1,1′-binaphthinoleol 1,2,2, dicarboxylic acid (see Seki, M. et al., Synthesis, 2000, p. 1677), 1 (see Ooi, T. et al., J, Org. Chem., 2003, Vol. 68, ⁇ ⁇ 4577).
  • the 1,1, -binaphthyl-2,2′-dicarboxylic acid may be either (S) or (R).
  • organic solvent used here examples include nitrile solvents (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), ether solvents (eg, dioxane, tetrahydrofuran, isopropyl ether, jetyl ether, dimethochetan, 2-methan Toxicyl etherenole, cyclopentermethyl ether, etc.), alcoholic solvents (eg, methanol, ethanol, n-propano monoure, isopropanol, n-ptanol mono, tert-butanol mono etc.) In particular, acetonitrile is preferred.
  • the acid scavenger include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate.
  • the secondary amine is preferably used in an amount of 0.5 to 4 equivalents, more preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to the binaphthyl compound.
  • the acid scavenger is preferably used in an amount of 1 to 4 equivalents, more preferably about 1 to 2 equivalents, relative to the binaphthyl compound.
  • the reaction between the binaphthyl compound and the secondary amine is carried out in an appropriate organic solvent with stirring in the presence of an acid scavenger.
  • the reaction temperature is preferably 5457
  • the reaction is carried out under heating and reflux.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 6 to 12 hours.
  • the organic solvent is preferably used in an amount of 5 to 50 times, more preferably 5 to 30 times the volume (mL) to weight (g) ratio to the binaphthyl compound.
  • the binaphthyl type quaternary ammonium salt can be obtained by isolating and purifying the reaction mixture by extraction with dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc., silica gel column chromatography, etc.
  • the reaction mixture may be used as a phase transfer catalyst in the process for producing monosubstituted alkylated compounds as detailed below. 'Or the following formula:
  • R 23 and R 24 are the same as defined above
  • R 23 and R 24 are the same as defined above
  • the above biphenyl compound can be synthesized using, for example, the following first method or second method. ⁇ '
  • this biphenyldimethanol compound by reacting this biphenyldimethanol compound with a halogenating agent such as phosphorus tribromide (PB r 3 ), the above biphenyl compound, in which R 21 and R 2 2 are both A compound that is a hydrogen atom can be obtained.
  • a halogenating agent such as phosphorus tribromide (PB r 3 )
  • boronic acid derivative examples include 3,, 4, 5-trifluorophenylboronic acid. This produces a compound in which the 5- and 5-position bromine atoms are replaced by R 21 or R 22 groups. The resulting compound is finally halogenated by means commonly used in the art, and a biphenyl compound in which R 21 (and R or R 22 ) is a group other than a hydrogen atom can be produced. .
  • the second method uses a commercially available ellagic acid as a starting material. That is, using the starting material, the following formula is obtained by the method of OTSchmidt et al. (OTSchmidt, K. Demmler, Justus Liebigs Ann. Chem., 1952, 576, 85). :
  • the optically active substance of the dicarboxylic acid compound represented by this can be obtained. This way according to the above, even if the S-form or R-form of the above-mentioned dicarponic acid compound is shifted, it can be selectively produced. Thereafter, the above biphenyl compound is produced by the process described in Scheme 4 below. For simplification, the case where R 21 and R 22 are the same will be explained.
  • the dicarboxylic acid portion of the compound is converted to dimethanol by BH 3 ' ⁇ Me 2 S in an organic solvent such as THF. Then, this dimethanol compound is reacted with bromine in an organic solvent such as pyridine to produce a compound brominated at the 5-position and 5-position.
  • this compound is obtained in the presence of a palladium catalyst in an organic solvent such as THF in the presence of at least one boronic acid derivative represented by R 21 — B (OH) 2 or R 22 — B (OH) 2 (
  • R 21 and R ′ 22 are each independently the same as the group defined above) and subjected to the S uz uk i -Mi yaura coupling reaction.
  • a more specific example of the boronic acid derivative is 3, 4, 5-trifluoropheninoreporonic acid.
  • the 5 and 5, positions bromine atom R 21 Motoma dimethanol compounds substituted with R 2 2 groups are produced.
  • the resulting compound is finally reacted with a halogenating agent such as phosphorus tribromide (PB r 3 ) so that R 2 1 (and Z or R 2 2 ) is a group other than a hydrogen atom. It can be converted to the above biphenyl compound. .
  • a halogenating agent such as phosphorus tribromide (PB r 3 ) so that R 2 1 (and Z or R 2 2 ) is a group other than a hydrogen atom. It can be converted to the above biphenyl compound. .
  • the secondary amine used for the production of the quaternary ammonium phase transfer catalyst having a biphenyl skeleton is the same as that used for the production of the quaternary ammonium phase transfer catalyst having the binaphthyl skeleton.
  • the quaternary ammonium salt phase transfer catalyst having the above binaphthyl skeleton is used as an organic solvent used in the production of a quaternary ammonium salt phase transfer catalyst having a biphenyl skeleton using the above biphenyl compound and a secondary amine.
  • Nitrile solvents eg, acetonitrile, propio-tolyl, etc.
  • ether solvents eg, dioxane, tetrahydrofuran, isopropyl ether, jetyl ether, dimethoxyethane, 2-methoxy ether
  • cyclopentyl methyl ether and alcohol solvents (for example, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, tert-butanol, etc.), and in particular, acetonitrile is preferred.
  • the acid scavenger include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate power and sodium hydrogen carbonate.
  • the secondary amine is preferably used in an amount of 0.5 to 4 equivalents, more preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to the bifuran compound.
  • the acid scavenger is preferably used in an amount of 1 to 4 equivalents, more preferably about 1 to 2 equivalents relative to the biphenyl compound.
  • the reaction between the biphenyl compound and the secondary amine is carried out with stirring in a suitable organic solvent in the presence of an acid scavenger.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the organic solvent, and more preferably the reaction is carried out under heating and reflux.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 6 to 12 hours. At this time, the organic solvent has a volume relative to the biphenyl compound.
  • the (m L) weight (g) ratio is preferably 5 to 50 times, more preferably 5 to 30 times.
  • the reaction mixture is extracted with dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc., and isolated and purified by silica gel column chromatography, etc., to obtain a quaternary ammonium salt having a biphenyl skeleton. Can do.
  • the reaction mixture may be used as it is as a phase transfer catalyst in the production method of the monosubstituted alkylated compound described in detail below. '
  • the medium used in the alkylation step examples include benzene, toluene, xylene, ethinoreethenole, isopropinoleethenore, tetrahydrofuran, dioxane, methyl tert-butyl ether, and pentylmethyl ether.
  • the medium may be a two-phase medium composed of a medium that does not mix with water and water.
  • the medium can be used in a volume (m L) Z weight (g) ratio of 0.5 to 50 times, more preferably 1 to 30 times, relative to the compound of formula (II). .
  • the inorganic base used in the alkylation step examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, rubidium hydroxide, and cesium hydroxide.
  • the inorganic base is preferably used in an amount of 0, 5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula I).
  • the inorganic base may be used in the form of an aqueous inorganic base solution.
  • the upper limit of the inorganic base that may be contained in the aqueous inorganic base solution is preferably 100 equivalents or less, more preferably, relative to the compound of formula (II).
  • the lower limit of the inorganic base that may be contained in the aqueous inorganic base solution is preferably 0.5 equivalents or more, more preferably 0.8 equivalents or more, relative to the compound of the formula (II).
  • the aqueous inorganic base solution is preferably 20 wZw% to 70 wZw%, more preferably 30 w / w% to 6 0 wZw% can be used.
  • the volume ratio of the medium and the aqueous inorganic base solution is preferably the ratio of the volume of the medium (mL) / the volume of the aqueous inorganic base solution (mL), preferably 7 1-1-5, more preferably 5 1-1 / 3, and even more preferably 4 1 to 1/1.
  • the compound of formula (III) is preferably used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to the compound of formula (II).
  • Optically active phase transfer catalyst relative to 1 mol of the compound of formula (II), preferably 0.001 mol% or more, more preferably 0.005 mole 0/0 above the lower limit, and preferably 5 moles 0 / 0 or less, more preferably 2 mol% or less.
  • an achiral quaternary ammonium salt such as tetraptylammonium promide (TBAB) may be used in combination with an optically active phase transfer catalyst.
  • TBAB functions as a co-catalyst in the above alkylation step, and improves the yield of the resulting ⁇ -amino acid and its derivatives, and also reduces the amount of optically active phase transfer catalyst used.
  • a crown ether compound such as 18-crown 16 may be used in combination with an optically active shellfish transfer catalyst.
  • 18-crown-1 functions as a co-catalyst in the above IB alkylation process, improves the yield of the resulting ⁇ -amino acid and its derivatives, and further increases the amount of optically active phase transfer catalyst used. Can be reduced.
  • the alkylich process also includes, for example, a suitable temperature between 1700C and room temperature, preferably 1-20 ° C-20 ° C, more preferably 1-10 ° (: -5 ° C, air Medium, under a nitrogen atmosphere or under an argon atmosphere, preferably under an argon atmosphere This step can be carried out with stirring.
  • the inorganic base aqueous solution is used.
  • a mixture is prepared by adding the compound of formula (II), the optically active phase transfer catalyst, and the compound of formula (III) to the medium.
  • the mixture is cooled and the aqueous solution of the organic base is added to initiate the alkylation reaction of the compound of formula (II).
  • the temperature set for cooling the mixture is preferably from 20 ° C to 20 ° C, more preferably from 15 ° C to 10 ° C, and even more preferably from 10 ° (: to 5 ° C.
  • the alkylation process initiated as described above is then quenched before the completion time of the stoichiometric reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III).
  • the asymmetrically substituted alkylated compound of formula (I) can be produced stereoselectively.
  • the “stoichiometric reaction completion time” between the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III) means that the artificial reaction occurs after the chemical reaction is started. This is the time it takes for a chemical reaction to complete without interruption, in other words, the time it takes for one of them to disappear first.
  • 'Further disappearance time' means, for example, that either the compound represented by the formula (II) or the compound represented by the formula (III) is compared to the number of moles of the compound at the start of the reaction.
  • the time until the number of moles is less than 1%, more preferably 0.1%, and still more preferably less than 0.01%.
  • This time may be measured over time by analytical means well known in the art such as gas chromatography (GC) or high performance liquid chromatography (HPLC), for example, directly or after hydrolysis of a part of the reaction solution.
  • analytical means well known in the art such as gas chromatography (GC) or high performance liquid chromatography (HPLC), for example, directly or after hydrolysis of a part of the reaction solution.
  • GC gas chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the optical purity of the compound of the formula (I) is preferably 70% ee or more before the stoichiometric reaction completion time.
  • the target optically active substance is obtained by titration at an appropriate time.
  • a reaction product may be obtained.
  • Appropriate time after the completion time of the stoichiometric reaction means the time until the influence of racemization of the reaction product occurs, and such time is, for example, the above-mentioned stoichiometric reaction completion time.
  • the chemical purity of the reaction product in the reaction system is measured by a well-known analytical means such as high performance liquid chromatography (HP LC), and the optical purity of the compound of formula (I) is preferably 70. Time to fall below% ee, more preferably time to fall below 80% ee. ,
  • taenting is performed by adding water to the reaction solution in the alkylation step.
  • the amount of water to be added is usually 0.1 to 10 times, more preferably 0.5 to 3 times that of the medium used in the alkylation step.
  • a t is obtained by Taenchi at the stage of t time the reaction from the beginning of the reaction, the optical purity (% ee of the compound represented by the formula (I)) der YLD t is then enantiomerized at time t that satisfies the yield (%) of the compound represented by formula (I) obtained by taenting the reaction at time t from the start of the reaction.
  • The By quenching at such time t, mono-substituted alkylated compounds can be produced stereoselectively.
  • the optically active monosubstituted alkylated compound represented by the formula (I) can be obtained with high optical purity.
  • the high optical purity preferably means an optical purity of 70% ee or higher, more preferably 80% ee or higher, still more preferably 90% ee or higher, and even more preferably 95% ee or higher.
  • the optical purity of the monosubstituted alkylated compound represented by the formula (I) can be measured directly or after hydrolysis, for example, by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • an optically active mono-substituted alkylated compound (optically active o; -Tmino acid derivative) represented by the formula (I) obtained by the above method is used.
  • acids used in this aldimine acid hydrolysis step include inorganic acids (eg , Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) or organic acids (eg Acetic acid, citrate, p-toluenesulfonic acid).
  • This acid hydrolysis step of aldimine is also specifically performed by using a monosubstituted alkylated compound in an appropriate medium (eg, tetrahydrofuran, toluene, ethanol) at an appropriate temperature (eg, an aqueous solution of the above acid). , Proceed at room temperature).
  • an amino acid ester conductor or an amide derivative in which the terminal amino group is liberated as an acidic hydrolysis product.
  • ester derivative or amide derivative (acid hydrolyzate) of the amino acid obtained above is subjected to a hydrolysis reaction under acidic or basic conditions stronger than the hydrolysis of aldimine, if necessary. .
  • the end of the acidic hydrolyzate that is, the ester group or amide group (one COR 20 ) constituting the acidic hydrolyzate
  • the ester group or amide group (one COR 20 ) constituting the acidic hydrolyzate becomes a carboxylic acid and is represented by the above formula (IV).
  • Example 1 48% KOH aqueous solution was mixed with 1.95 equivalents, 3.9 equivalents, 1 equivalent, and 0.5 equivalents as described in Table 8 below. The procedure was the same as in Example 1, except that Compound 6 in the reaction solution was analyzed by HP LC every hour. The reaction time when each 48% KOH solution was used was as shown in Table 8 below. The results are shown in Table 8.
  • a Schiff base (compound 5) obtained by X2) was obtained. This was combined with the previously collected MTBE layer, and 1N hydrochloric acid (2 OmL) was further added, followed by stirring for 1 hour at room temperature. After collecting the aqueous layer by liquid separation, wash the aqueous layer with MTBE (2 OmL) until the solution reaches pH 11 or higher (confirmed with universal pH test paper) while paying attention to foaming. Sodium carbonate was added. Extraction with ethyl acetate (2 OmL X 3) recovered the ethyl acetate layer.
  • the optical purity of the benzoylated compound 8 was measured by HPLC under the following conditions.
  • Table 10 shows the NMR spectrum of the obtained compound (S) -18.
  • Benzaldehyde Schiff base of glycine tert monobutyl ester (Compound 9) (0.44 g; 2 mmo 1), benzylpromide (0.32 g; 1. 9 mmo 1), and N— (9-anthracenylmethyl) Cinchondichloride (compound 10) (107 mg; 0.2 mmo 1) was added to toluene (4 mL) and stirred vigorously under ice / salt cooling (1400 rpm). When the internal temperature reached 15 ° C or lower, 48% KOH aqueous solution (0.46 g; 4 mmo 1, 2 equivalents) was added. The mixture was stirred for 1 hour while maintaining the internal temperature at 15 ° C to 12 ° C.
  • glycine tert-puccinoreestenole p-clonal venesanol dehydr base (compound 17) (76. I mg; 0.30 mm o 1), benzylpromide (6 1.5 mg; 0.36 mm o 1) and compound (R, R) — 1 8 (2.7 mg; 3 mo 1) were added to toluene (2. OmL), and the mixture was vigorously stirred under ice-cold cooling. When the internal temperature was 0 ° C or lower, 50% aqueous KOH solution (0.6 mL; 0.0081110 1, 23 equivalents) was added. The mixture was stirred for 2 hours while maintaining the internal temperature at 0 ° C.
  • Table 12 shows the NMR spectrum of the obtained compound (S) — 27.

Abstract

本発明は、アルジミン型シッフ塩基を用いて、特定の式で表されるα−アミノ酸の不斉一置換アルキル化化合物を製造する方法を提供する。本発明の方法においては、媒体中、光学活性な４級アンモニウム塩系相間移動触媒および無機塩基の存在下にて、アルジミン型シッフ塩基をアルキル化する工程を開始した後、該アルキル化反応の化学量論的反応完結時間よりも前の時間にクエンチすることによって、光学純度が高い一置換アルキル化物を得ることができる。

Description

明 細 書 アルジミンまたはその誘導体を用レ、る一置換アルキル化化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 アルジミンまたはその誘導体を用いる α—アミノ酸の一置換ァ ルキル化化合物の製造方法に関する。 ' ' 背景技術 '
α—アミノ酸は、 生物学的に極めて重要であり、 抗生物質、 抗腫瘍剤、 酵
• 素阻害剤などの医薬品の原料としても多数用いられている。 ひ一アミノ酸に は天然と非天然のものとがあり、 それらには有用なものが多数見出されてい る.。 近年では、 L一ドーパ、 L—ァザチ口シンなどの非天然で有用な生理活 性ァミノ酸が次々と見出され、 このような光学活性な α—アミノ酸の実用的 な不斉合成法の開発が求められている。 .
光学活性な アミノ酸の実用的な不斉合成法の一つとして不斉一置換ァ ルキル化がある。 従来、 不斉一置換アルキル化にはケチミン型のシッフ塩基 が多用される （O' Donnell, M. J.ら， J. Am. Chem. Soc.， 1989年， 111卷， p. 2353) 。 ケチミン型シッフ塩基は製造工程が複雑なため一般的に高価である。 そのため、 不斉一置換アルキルィ匕で製造されるひ一アミノ酸も高価になる。 ケチミン型シッフ塩基が使用される理由は、 反応に寄与するケチミン型シ ッフ塩基自体の性質に基づいて説明されている。 'シッフ塩基には、 ケチミン 型シッフ塩 ¾、 アルジミン型シッフ塩基などがある。 一般に、 アルジミン^ シッフ塩基は、 2級水素と 3級水素との間の p K aの差がほとんどないこと から生成物のラセミ化が生じ、 一方、 ケチミン型シッフ塩基は、 その差が大 きいことから得られる生成物のラセミ化が抑制されると強く信じられてきた (0' Donnell, M. J. , Aldrichim. Acta, 2001年， 34巻， p. 3およぴ Maruoka, K.および 0oi， T.， Chemical Reviews, 2003年， 103巻， p. 3013) 。
よって、 当該技術分野においては全体的な製造効率を考えると、 製造コス トが多少高くなるにもかかわらず、 ケチミン型シッフ塩基の使用を前提とし て、 それを用いた光学活性な aーァミノ酸の不斉合成方法の最適化に注目が 集まっている。
ケチミン型 アルジミン型 pKa (Ha) pKa (Ha)
Figure imgf000003_0001
R1 = H 18.7 R1 = H 18.8
' = CH2Ph 23.2 = CH2Ph 19.0 一方で最近、 高分子アルジミンを用いた不斉合成の一例が報告されている
(Park, H. - G.ら， J. Org. Chem. , 2005年， 70卷， p. 1904) 。 し力 し、 この 報告はアルジミンが高分子に結合した化合物を使用し fこ不斉合成であり、 当 該技術分野におけるシッフ塩基とは全く異なるものに過ぎない。 発明の開示
本発明は、 α—アミノ酸の合成法のひとつである不斉一置換アルキル化に 有用でありかつより安価であるー氧換アルキル化化合物の製造方法を提供す ることを目'的とする。
本発明は、 以下の式 （I ) で表される化合物：
Figure imgf000004_0001
を立体選択的に製造するための方法を提供し、 該方法は、
媒体中、 光学活性な相間移動触媒およ 'び無機塩基の存在下にて、 式 （I I) で表される化合物：
Figure imgf000004_0002
と式 （I I I) の化合物.：
R18— W (I I I)
との反応を開始する工程；ならぴに
該式 （I I) で表される化合物と該式 （I I I) で表される 合物との化 学量論的反応完結時間よりも前の時間にクェンチする工程；
を包含し、 ,
ここで、 式 （I) および式 （I I) において、
' R15は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 8 アルキル基；
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5 アルコキシ基；
ハ口ゲン原子か、'分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい Ci Csアルキル基か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C Csアルコキシ基かで置換されていてもよい ァリール基；
シァノ基；
_NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci Caアルキル基か である） ；
二ト口基；
力ルバモイル基； ' '
N— (C1〜C4アルキル) 力ルバモイル基；
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基；
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） ；および
ハ-ロゲン原子； .
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リ一ル基またはへテロアリール基であり、
R20は、 一 OR19 (ここで、 R19は、 ハロゲン原子か、 またはハロゲン 原子で置換されていてもよいァリール基かで置換されていてもよく、 かつ分 岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基である） もしくは一 NR50R51 [ここで、 1 5°ぉょぴ1 51は、 それぞれ独立して、 水素原子、 — CHR28R29 (ここで、 R28は、 水素原子；およびハロゲン原子で置換 ざれていてもよい アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い C1〜C3アルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい、 ァ リール基；からなる群より選択される基であり、 そして R29は、 ハロゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい C Csアルコキシ基、 またはハ口ゲン原子で置換されていても よい、 ァリール基である） あるいは一 OR101 (ここで、 R101は Ci Cs アルキル基またはべンジル基である） である] であり、 式 （I) および式 （I I I) において、
R18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい C i〜C 。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
シァノ基、 .
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci Caアルキル基か である） 、
ニトロ基、
力-ルバモイル基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、
ハロゲン原子
-COR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換 されていてもよい アルキル基である） 、 および
-C02R9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci C アルキル基である）
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ルキル基；'
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C3〜C15のァリル基、 または置換ァリル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて P2006/015457
6 いてもよい、 c2〜c6のァルケ-ル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 ァノレコキシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口.基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N, N —ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原キで ;置換されていてもよい
4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 3 1 (ここで、 R 30および RSiは、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci〜C4アルキル） カルパモイル基、 .
一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） 、 および ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成してい てもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 6アルキル基であ る、 ァラルキル基；
(vi)へテロアリール部分を有するへテ口ァラルキル基であって、 該へテ口 ァリール部分が ' ■ '
分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、 '
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
ノ、 -ロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて も.よい〇 〜〇4アルキル基、 シァノ基、 一NR3°R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキレ基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N， N ージ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 HCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくか ハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 4アルキル基である） で置換されてい もよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N， N—ジ （じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで.、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該へテ口ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成 していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜C6アルキル 基である、 ヘテロァラルキル基；ならびに
(vii)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3 〜c9のプロパルギル基または置換プロパルギル基；
+ 力 らなる群より選択される基であり、
式 （I-I I) において、 ：
.Wは、 脱離能を有する官能基であり、
式 （I) および式 （I I) において、
nは、 1から 4の整数であり、 そして
式 （I) において
*は、 新たに生成する不斉中心を示す。
一つの実施態様では、 上記光学活性な相間移動触媒は、 光学活性な 4級ァ 'ンモニゥム塩系相間移動触媒または光学活性な金属原子で錯形成された相間 移動触媒である。
さらなる実施態様では、 上記光学活性な 4級アンモニゥム塩系相間移動触 媒は、 ビフェニル骨格およびノまたはビナフチル骨格を有する光学活性な 4 級アンモ^ウム塩、 または光学活性なシンコナアル力ロイド型 4級アンモニ ゥム塩である。
さらなる実施態様では、 上記光学活性な 4級アンモユウム塩系相間移動触 媒は、
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
ていても いても ハロゲン
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001

Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
で表される光学活性な 4級アンモ ウム塩、 またはその鏡像体である。
.またさらなる実施態様では、 上記ビフヱニル骨格およぴ Zまたはビナフチ ル骨格を有する光学活性な 4級ァンモニゥム塩系相間移動触媒は、
、 または
Figure imgf000012_0003
TJP2006/015457
12 で表される光学活性な 4級アンモニゥム塩であり、
ここで、
R 21および R 22は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) -NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水 素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていても よい アルキル基かである） '
(iii)シァノ基；
(iV)ニトロ基； '
(V)カルパモイル基；
(vi) N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基；
(vii) N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基.；
(viii) -NHCOR9 (ここで、 Raは分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい アルキル基である） ；
Figure imgf000013_0001
(ix)ハロゲン原子； , .
(X)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C1〜C6のアルキル基； ,
(xi)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい 'てもよい、 C2〜C6のァルケエル基；
(xii)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(xiii)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァヲルキル基を構成するァリー ル部分が、 ' .
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 5 2006/015457
13 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 ュト 口基、 カルパモイル基、 N— （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 N， N —ジ （Ci C アルキル） 力ルバモイル基、 または一NH.COR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R 30および R 31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い C，〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイ/レ基、
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、.
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で '置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
■ ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、.ァ ラノレキレ基；
(xiv)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基、 JP2006/015457
14 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル) カルパモイル基、 N， N ージ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR30R31 (ここで、 R 30および R.31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い Ci〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カノレバモイル基、
N- (。丄〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラル'キル基； ·
(XV)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、 .
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 4 アルキル基、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜◦ 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい C CAアルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N- (Ci C アルキル） カルパモイル基、 N， N ージ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 .
一- NR3。R31 (ここで、 R 30および R.31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C4アルキル）'カルパモイル基、
N, N—ジ （じ 〜。^アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよいか、 あるいは 3, 4位が一緒になつて一 O— (CH2) p-O- (ここで、 pは 1 または 2である） で置換されていてもよい、 ァリール基；
(xvi)へテロアリール基であって、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基かである） 、 ニト 口基、 力ルバモイル基、 N— （Ci C アルキル） カルパモイル基、 N， N ージ （じ 〜じ アルキル） カルパモイノレ基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 .
_N R 30 R 31 (ここで、 R3。および は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 されていてもよ い。 〜じ アルキル基かである） 、
二トロ基、
カノレパモイノレ基、
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ アルキル） 力ルバモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；ならびに .
(xvii)-S (O) n-R (ここで、 nは 0、 1、 または 2であり、 そして
Rは分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 4 P2006/015457
17 アルキル基である） ；
からなる群より選択される基であり、
R25、 R25'、 R26、 および R26'は、 それぞれ独立して、
(i) 水素原子；
(ii) ハロゲン原子；
(iii) アルキル基であって、 該アルキル基が
ハロゲン原子およびノまたはァリール基で置換されていてもよく、 およ ぴ Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基；
(iv) アルコキシ基であって、 該アルコキシ基が
ハロゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 およ び/または分岐または環を形成していてもよい、 c1〜c5アルコキシ基； からなる群より選択される基であり、
R.27および R27'は、 それぞれ独立して、
(i) ハロゲン原子；
(ii) アルキル基であって、 該アルキル基が
ハ口ゲン原子およぴノまたはァリール基で置換されていてもよく、 およ ぴ/または分岐または環を形成していてもよい、 Ci~.Csアルキル基；
(iii) アルコキシ基であって、 該アルコキシ基が
ハ口ゲン原子おょぴ またはァリール基で置換されていてもよく、 およ び または分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基； からなる群より選択される基であり、 . R23および R24は、 それぞれ独立して、
( i )分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 じ丄〜じ のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C12のアルケニル基； P T/JP2006/015457
18
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 c2〜c12のアルキニル基；
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置搀されていてもよい
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじェ〜じ 5 アルコキシ基、 ' ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 '一 NR30R31 (ここで、 R30およ. び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン.原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 ュト 口基、 カルパモイル基、 N— （C ^CAアルキル） カルパモイル基、 N， N 一ジ （じ丄〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 ί ^されていてもよい
4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 そ ぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カ レバモイノレ基、
N— (じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C ^C アルキル） カルパモイル基、 ' -NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい 〜じ アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
(V)ヘテロァリール基であって、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇 〜05 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ. ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい C CAアルキル基かである） 、 ニト 口基、 力ルバモイル基、 N- (じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 N, N —ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
4アルキノレ基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 .
シァノ基、
_N R 30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い Ci C アルキル基かである） 、 .
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci^CAアルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；
(vi)— (CH2)
Figure imgf000021_0001
(ここで、 R 1。および R 11はそれぞ れ独立して、 ,
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、 - '
(3)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換され ていてもよい、 C2〜C6のアルケニル基'；
(4)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換され ていてもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
-(5)ァラルキル基であって、 ,該ァラルキル基を構成するァリール部分 が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci
〜C 4アルキル基、 ,
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて
'いてもよい
Figure imgf000021_0002
アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C'i C アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 _NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カノレバモイノレ基、
N— （C CAアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル)' カルパモイル基、.
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(6)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 該へ テロアリール部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C 5ァノレコキシ基、 '
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい C CAアルキル基、 シァノ基、 一NR3°R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 'カルパモイル基、 N— (〇 〜〇 アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜〇 アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カノレパモイノレ基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 .
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン慮 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からな-る群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(7)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい d 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci
〜C 5ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 'カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3Gおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
二トロ基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 '
N, N—ジ （Ci〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原. 子で置換されていてもよい C CAアルキル基である） 、 および
ハロゲン原子 .
からな-る群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(8)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換,されていてもよい〇丄
〜。5ァノレコキシ基、 '
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜C4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 Ν·^ (Ci C アルキル） 力ルバモイル基；！^, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ' で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 P T/JP2006/015457
シァノ基、
_NR30.R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 .
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
' -NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からな-る群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、'へ テロアリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； '
(vii) - (CH2) nCONR12R13 (ここで、 R12および R13はそれぞ れ独立して、
(1)水素原子、 '
■ (2)分岐'していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が , ■ 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
~c4アルキル基、 - 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c 〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて 2006/015457
いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである)' 、
— ニトロ基、 ， ，
力ルバモイノレ基、
• N— (Ci C アルキル） カルパモイル基、
N， N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパキイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C C アルキル基である） 、 およぴ
ノヽロゲン原キ
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、 ' 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R3。 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C i C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N: N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリ ル基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C，〜C4アルキル基かである） 、
. ニトロ基、
カノレバモイノレ基、
N— (C C アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原芋
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；'
(viii) - (CH2) nNR12COR13 (ここで、 R12および R13はそれぞ れ独立して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0 〜C4アルキル基、 ―
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (じ 〜じ アルキル） カルパモイル基； N N—ジ - (C i〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30R 31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン厚子で置換されていて もよいじ 〜じ アルキル基かである） 、
' ニトロ基、
カノレパモイル基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、■および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ 〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 一NR3°R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (^^〜。 アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または— NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 ,
_N R 30 R 3 i (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン厚子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである） 、
二卜口基、 .
カルパモイル基、
N— （Ci C アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci〜C4アルキル） カルパモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい アルキル基である） 、· および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(ix)- (CH2) nNR12R13 (ここで、 R 12および R 13はそれぞれ独立 して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよい C1〜C4アルキル基、 '
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい CL 〜C4アルキル基、
.分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ct C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 また.は分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル) カルパモイル基； N, N—ジ (Ci〜C4アルキル) カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
■ -NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子が、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよいじ 〜じ アルキル基かである） 、
二トロ基、
力ルバモイル基、 N— (Ci C アルキル) 力ルバモイル基、
N, N—ジ (じ 〜じ アルキル) カルパモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに ' ■
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0ェ 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 また.は分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （じ丄〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子が、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C CAアルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、 N- (Ci C アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、 .
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； . '
(X)— (CH2) nY-OR12 (ここで、 Yは分岐していてもよい
の二価の飽和炭化水素基であり、 R12は、
. -(1)水素原子、 . . .
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C丄 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ
〜C 4アルキル基、
分岐してい もよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N， N—ジ （Ci C アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Cェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立.して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである） 、
二トロ基、
カルパモイル基、 .
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C4アルキル) カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原
■ 子で置換されていてもよい Ci Caアルキル基である） 、 および
- ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該へデロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N: N—ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
― ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1.2の整数であ る） ；
(xi)- (CH2) n— OR12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
' 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0ェ 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換さ.れていてもよい〇
〜c5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R3° および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N: N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R 30および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
- ニトロ基、
カノレバモイノレ基、
N- (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
'からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。ェ 〜C 4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c 〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR3。R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリ ル基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R 30および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい アルキル棊か基である） 、
- ニトロ基、 .
力ルバモイル基、
N- (C
Figure imgf000036_0001
アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(xii)- (CH2) n— S— R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C j 〜C アルキル基、 (3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい。 丄〜。 アルキル基、 シァノ基、 一 NR3°R" (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N- (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここ で、 R-9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 ま.たは分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— （。 〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに (4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci 〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R" (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N， N—ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R- 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていて もよい アルキル基かである） 、 ，
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N， N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい ( ェ〜^^アルキル基である） 、 および ' ハロゲン原キ
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基、 からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(xiii)— (CH2) n— SO— R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が .
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C4アルキル基、 '
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ
〜C 5アルコキシ基、
- ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基、 シヶノ基、 一 NR3°R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (じ 〜じ アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
二卜口基、 .
カルパモイル基、
N— （〇 〜〇 アルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ （Ci C アルキル） 力ルバモイル基、 -NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
/ヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci 〜C4アルキル基、 '
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c
〜C 5アルコキシ基、
- ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） 'カルパモイル基； N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよいじ 〜じ^^アルキル基かである） 、
ニトロ基、 .
カノレパモイノレ基、
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子 ·
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から.1 2の整数であ る） ；ならびに
(xiv) - (CH2) n-S02-R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原芋、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ct C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— アルキル） 力ルバモイル基； N, N—ジ （じ丄〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0ェ ~C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 15457
41
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ct〜C4アルキル基かである） 、
ュトロ基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル) カルパモイル基、.
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子.
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
• 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C
〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C
〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原芋、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (〇 〜〇 アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （じ^〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 _N R 30 R 31 (ここで、 R 30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カノレバモイノレ基、
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C4アルキル) カルパモイル基、.
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァ.リール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
からなる群より選択される基である力 あるいは、
R23および R24は一緒になつて、 ― (CH2) m— （ごこで、 mは 2から 8 の整数である） ；
Figure imgf000043_0001
からなる群より選択される二価の基を表し、 そして
X—は、 ハロゲン化物ァニオンである。
さらなる'実施態様では、 上記光学活性な金属原子で錯形成された相間移動 触媒は、
Figure imgf000044_0001
(ここで、 Mは N iまたは Cuである） で表される金属錯体、 またはその鏡像体である。
一つの実施態様では、 上記化学量論的反応完結時間よりも前の時間にお て、 上記式 （I) で表される化合物の光学純度が 70%e e以上である。 本発明はまた、 以下の式 （I) で表される化合物：
Figure imgf000044_0002
を立体選択的に製造するための方法を提供し、 該方法は、
媒体中、 光学活性な相間移動触媒および無機塩基の存在下にて、 式 （ I) で表される化合物：
Figure imgf000044_0003
と式 （I I I) の化合物：
R18—— W (I I I)
との反応を開始する工程；ならび
以下の式：
At(%ee)xYLDt(%) ^QQ
100 06015457
44
Atは、 該反応を反応開始から t時間の段階でタエンチすることにより 得られる、 該式 （I ) で表される化合物の光学純度 （％e e ) であり ；そし て
YLD tは、 該反応を反応開始から t時間でタエンチすることにより得 られる、 該式 （I ) で表される化合物の収率 （％) である、
を満たす t時間にタエンチする工程；
を包含し、 .
ここで、 式 （I ) およぴ式 （I I ) において、
R15は、 '
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 8 アルキル基；
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 5 アルコキシ基；
ハロゲン原子か、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい 8アルキル基カ または分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci Csアルコキシ基かで置換されていてもよい ァリール基；
シァノ基；
_N R 30R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキノレ基か である） ；
ニトロ基；
カノレパ'モイノレ基；
N— （C C アルキル） カルパモイル基；
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基；
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） ；および
ノヽロゲン原子；
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基またはへテロアリール基'；であり、
R20は、 一 OR19 (ここで、 R19は、 ハロゲン原子か、 またはハロゲン 原子で置換されていてもよいァリール基かで置換されていてもよく、 かつ分 岐または環を形成していてもよい、 C1〜C8アルキル基である） もしくは一 NR50R51 [ここで、 R 5。および R 51は、 それぞれ独立して、 水素原子、 — CHR28R29 (ここで、 R28は、 水素原子；およびハロゲン原子で置換 されていてもよい C1〜C4アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い Ci Cgアルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい、 ァ リール基；か なる群より選択される基であり、 そして R29は、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されて いてもよい 3アルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていても よい、 ァリール基である） あるいは一 OR101 (ここで、 R101は C1〜C8 アルキル基またはべンジル基である） である] であり、 '
式 （I) および式 （I I I) において、
R18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい 。アルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 5 アルコキシ基、
シァ,基、
-NR30R31 (ここで、 R3Gおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基か である） 、 エトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C C アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） 、
ハロゲン原子 .
-COR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換 されていてもよい アルキル基である） 、 および
-CO2R9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよいじェ〜じ アルキル基である）
からな-る群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、'ァ ノレキノレ基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C3〜C15のァリル基、 または置換ァリル基；
(i i i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい 'てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル碁を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N， N ージ （Ci C アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 '
_NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ. い c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力-ルバモイル基、
• N— (C1〜C4アルキル) 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択きれる少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ
'して該ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成してい てもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい c1〜c6アルキル基であ る、 ァラルキル基；
(vi)へテロアリール部分を有するへテ口ァラルキル基であつて、 該へテ口 ァリール部分が ' 分岐していてもよく力つハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜。 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C 5 ァノレコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい C C アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N, N —ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜。 4アルキル基である） で置換されていても'よい、 ァリール基、
シァノ基、
-N.R30R31 (ここで、 R 30および R 31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換きれていてもよ い. C1〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、 .
N— (。 〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該へテ口ァラルキル基を構成するアルキル部^ ·が、 分岐または環を形成 していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキル 基である、 ヘテロァラルキル基；ならびに
(Vii)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3
〜 C 9のプロパルギル基または置換プ口パルギル基； からなる群より選択される基であり、
式 （I I I ) において、
Wは、 脱離能を有する官能基であり、
式 （I ) および式 （I I ) において、
nは、 1から 4の整数であり、 そして
式 （I ) において
*は、 新たに生成する不斉中心を示す。 ·
本発明によれば、 アルジミン型シッフ塩基を用いても、 ラセミ化の影響を 生じさせることなく、 反応生成物を得ることができる。 そのため、 不斉一置. 換アルキル化化合物をより安価に提供することができる。 発明を実施するための最良の形態 . ..
.以下、 本明細書中で用いられる用語を定義する。
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 C i C nのアルキル基」 （こ こで nは整数） は、 炭素数 l 〜 nの任意の直 アルキル基、 炭素数 3 〜 nの 任意の分岐鎖アルキル基、 および炭素数 3〜！！の任意の環状アルキル基を包 含する。 例えば、 炭素数 1 〜 6の任意の直鎖アルキル華としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 および n —へキシルが '挙げられ、 炭素数 3 〜 6の任意の分岐鎖アルキル基としては、 イソプロピル、 イソプチル、 t e r t一プチル、 イソペンチルなどが挙げられ、 そして炭素 数 3 〜 6の任意の環状アルキル基としては、 シクロプチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシルなどが拳げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐または環を 形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 じ 〜じ^ のアルキル基」 という場合は、 炭素数 1 〜 1 2の直鎖アルキル基、 炭素数 3 〜 1 2の任意の分岐鎖アルキル基、 およぴ炭素数 3 〜 1 2の任意の環状アル キル基を包含し、 これらの任意の位置の水素原子がハ口ゲン原子で置換され ていてもよい。 このようなアルキル基としては、 n—へプチル、 イソへプチ ル、 nーォクチル、 イソオタチル、 n一デシル、 n—ドデシルなどが挙げら れる。
なお、 N— ( C C アルキル） 力ルバモイル基および N , N—ジ （0ェ 〜 C 4アルキル) 力ルバモイルにおいて、 「C i〜 C 4アルキル」 は、 C ! ~ C 4の直鎖アルキル基または c 3〜c 4の分岐鎖アルキル基を意味する。
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 c 2〜 c nのアルケュル基」
(ここで nは整数） は、 炭素数 2〜nの任意の直鎖アルケニル基、 炭素数 3 〜 nの任意の分岐鎖アルケニル基、 および炭素数 3〜 nの任意の環状アルケ 二ル基を包含する。 例えば、 炭素数 2〜 6の任意の直鎖アルケニル基として は、 エテュ /レ、 1—プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 1ープテュル、 2—プテ 二ノレ、 — 1一ペンテュノレ、 2—ペンテュノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ. 1 一へキセニルなどが挙げられ、 炭素数 3〜 6の任意の分岐鎖アルケニル基 としては、 イソプロぺニル、 1一メチル一 1一プロぺニル、 1—メチルー 2 一プロぺニノレ、 2—メチルー 1—プロぺ二ノレ、 2—メチル一 2—プロぺニル 1—メチルー 2—ブテュル、 などが挙げられ、 そして炭素数 3〜 6の任意の 環状アルケニル基としては、 シクロブテュル、 シクロペンテュル、 シクロへ キセニルなどが挙げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐または環を形成し ていてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C 2〜C 1 2のアル ケニル基」 という場合は、 炭素数 2〜 1 2の直鎖アルケニル基、 炭素数 3〜 1 2の任意の分岐鎖アルケニル基、 およぴ炭素数 3〜 1 2の任意の環状アル ケニル基を包含し、 これちの任意の位置の水素原子がハロゲン原子で置換さ れていても'よい。 このようなアルケニル基としては、 1—ヘプテニル、 2— ヘプテュル、 1ーォクテュル、 1—デセニル、 1—ドデセニルなどが挙げら れる。
+ 用語 「分岐または環を形成していてもよい、 c 2〜 c nのアルキニル基」 ' (ここで nは整数） は、 炭素数 2〜nの任意の直鎖アルキニル基、 炭素数 3 〜 nの任意の分岐鎖アルキニル基、 およぴ炭素数 3〜 nの任意の環状アルキ 二ル基を包含する。 例えば、 炭素数 2〜 6の任意の直鎖アルキニル基.として は、 ェチュル、 1一プロピニル、 2—プロピニノレ、 1一ブチニノレ、 2—プチ ニル、 1一ペンチ二ノレ、 1—へキシュルなどが挙げられ、 炭素数 3〜 6の任 意の分岐鎖アルキニル基としては、 1ーメチルー 2—プロビュルなどが挙げ られ、 そして炭素数 3〜 6の任意の環状アルキニル基としては、 シクロプロ ピルェチュル、 シクロプチルェチニルなどが挙げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C 2〜C 1 2のアルキニル基」 という場合は、 炭素数 1 〜 1 2の直 鎖アルキニル基、 ·炭素数 3〜 1 2の任意の分岐鎖アルキニル基、 および炭素 数 3〜- 1 2の 意の環状アルキニル基を包含し、 これらの任意の位置の水素 原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。 このようなアルキ ル基とし ては、 1—へプチ-ル、 1—オタチュル、 1—デシニル、 1—ドデシニルな どが挙げられる。
用語 「分岐していてもよい のアルコキシ基」' （ここで nは整数） は、 炭素数 1〜nの任意の直鎖アルキル基を有するアルコキシ基おょぴ炭素 数 3〜 nの任意の分岐鎖アルキル基を有するアルコキシ基を包含する。 例え ぱ、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 イソプロピルォキ シ、 t e r t—プチルォキシなどが挙げられる。
本発明において、 用語 「ァラルキル基」 の例としては、 ベンジル、 フエネ チル、 およびナフチルメチルが挙げられる。
本発明における用語 「ヘテロァラルキル基」 の例としては、 ピリジルメチ ル、 インドリルメチル、 フリルメチル、 チェニルメチル、 およびピロリルメ チルが挙げられる。
本発明において、 用語 「ァリール基」 の例としては、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリルなどが挙げられる。
本発明における用語 「ヘテロァリール基」 の例としては、 ピリジル、 ピロ リル、 イミダゾリル、 フリル、 インドリル、 ベンゾチォフェン一 2—ィノレ、 チェニ^/、 ォキサゾリノレ、 チアゾリノレ、 3 , 4—メチレンジォキシフエ二ノレ 3 , 4一エチレンジォキシフエニル、 およびテトラゾリルが挙げられる。 本発明において、 用語 「ハロゲン原子」 の例としては、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子およびフッ素原子が挙げられる。 なお、 本発明において、 用 語 「ハロゲン化物ァニオン」 とは、 ハロゲンイオンのことを意味し、 塩化物 イオン、 臭化物イオン、 ョゥ化物イオン、 およびフッ化物イオンが挙げられ る。
本発明において、 用語 「分岐または環を形成していてもよい、 C 3〜C nの ァリル-基または置換ァリル基」 （ここで nは整数） は、 ァリル基、 あるいは 1および Zまたは 2およびノまたは 3位に置換基を有する任意の合計炭素数 4〜nの置換ァリル基を意味する。 例えば、 2—プテュル、 1ーシクロペン テュルメチル、 3—メチル一2—プテュルな^が挙げ れる。
本発明において、 用語 「分岐していてもよい、. C 3〜C nのプロパルギル基 または置換プロパルギル基」 （ここで nは整数） は、 プロパルギル基、 ある いは 1および/または 3位に置換基を有する任意の合計炭素数 4〜nの置換 プロパルギル基を意味する。 例えば、 2—プチニル、 3—トリメチルシリル —2—プロピニルなどが挙げられる。
本発明において、 用語 「脱離能を有する官能基」 は、 置換反応または脱離 反応などにおいて、 反応基質から離れていく原子または原子団.、 すなわち脱 離基を意味する。 例えば、 ハロゲン原子、 スルホニルォキシ基などが挙げら れる。
なお、 本明細書中に用いられる用語 「群 （Q) 」 は、 本明細書において記 載を簡略化させるために便利上使用する用語であって、 「分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C r〜C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R3°およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口基、 力ルバモイル基、 N_ (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 N， N —ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ことで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ いじ 〜じ アルキル基かである） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N- (Ci C アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子.で 置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） 、 および .
/ヽロゲン原子
からなる群」 を表す用語である。
以下、 本発明の方法について詳述する。
本発明は、 不斉一置換アルキル化化合物を製造する方法を提供する。 本発明で製造することができる不斉一置換アルキル化化合物の一例は、 以 下の式 （I) ：
Figure imgf000055_0001
で表される。
ここで、
R15は、 '
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 8 アルキル基；
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 5 アルコキシ基：
ハロゲン原子か、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい c1〜c8アルキル基カ または分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C i〜C 5アルコキシ基かで置換されていてもよい ァリール基；
シァノ基；
-NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基か である） ；
エトロ基；
カルパモイル基； .
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基；
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基；
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） ；および ハロゲン原子；
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リ一ル基またはへテロアリール基であり、
R2°は、 一OR19 (ここで、 R19は、 ハロゲン原子か、 またはハロゲン 原子で置換されていてもよいァリール基かで置換されていてもよく、 かつ分 岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基である） もしくは一 NR50R51 [ここで、 R5C)および R51は、 それぞれ独立して、 水素原子、 一 CHR28R29 (ここで、 R28は、 水素原子；およびハロゲン原子で置換 されていてもよい C i〜 C 4アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよ い Ci Cgアルコキシ基、 またはハ ゲン原子で置換されていてもよい、 ァ リール-基；からなる群より選択される基であり、 そして R29は、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C 4アルキル基、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C3アルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていても よい、 ァリール基である） あるいは一OR101 (ここで、 R101は C Cs アルキル基またはべンジル基である） である] であり、
R18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい 'てもよい C1〜C1。のアルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルコキシ基、
シァノ基、
-NR'30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい C r〜 C 4アルキル基か である） 、
-トロ基、 カノレバモイル基、
N— （Ci C アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C4アルキル) 力ルバモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、
ノ、ロゲン原子
一 COR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換 されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） 、 および
一 C02R9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい C1〜C4アルキル基である）
からなる群より選択される少なくとち 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C3〜C15のァリル基または置換ァリル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよく つハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そして該ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成して いてもよくかつハロゲン原子で置 されていてもよい C 〜〇 6アルキル基で ある、 ァラルキル基；
(vi)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 該ヘテロ ァリール部分が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換さ れていてもよく、 そして該ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐ま たは環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C6アルキル基である、 ヘテロァラルキル基；ならびに
(vii)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3 C 9のプロパルギル基または置換プロパルギル基；
からなる群より選択される基であり、
nは、 1から 4の整数であり、 そして
*は、 新たに生成する不斉中心を示す。· '
本発明ではまず、 式 （I I ) の化合物と式 （I I I ) の化合物を光学活性 な相間移動触媒および無機塩基の存在下中で反応させる （以下、 アルキル化 工程という場合がある） 。
本発明に用いられる式 （I I ) の化合物は、 アルジミン型シッフ塩基また はその誘導体であって、 これは以下の式 （I I ) :
Figure imgf000058_0001
で表される。
ここで、 R15 R 2。および nは上記式 （I ) において定義されたものと 同様である。
• 本発明に用いられる式 （I I) の化合物の例としては、 グリシンェチルェ ステルのベンズアルデヒドシッフ塩基、 グリシンェチルエステルの p—ァニ スアルデヒドシッフ塩基、 グリシンェチルエステルの p—クロ口べンズアル デヒドシッフ塩基、 グリシン e r t一ブチルエステルのベンズアルデヒド シッフ塩基、 グリシン t e r t プチルエステルの p—クロ口べンズアルデ ヒ ドシッフ塩基、 グリシンェチルエステルの 2—メチルベンズアルデヒ ドシ ッフ塩基、 クリシンェチルエステルの p—メチルベンズアルデヒドシッフ塩 基、 グリシン t e r t—プチルエステルの 2—メチルベンズアルデヒ ドシッ フ塩基、 グリシン t e r t—ブチルエステルの p—メチルベンズアルデヒ ド シッフ塩基、 グリシンェチノレエステルのテレフタルアルデヒ ドシッフ塩基、 グリシンジフエニルメチルアミ ドのべンズアルデヒ ドシッフ塩基などが挙げ られる。
本発明に用いられる式 （I I ) の化合物は、 例えば、 ベンズアルデヒド誘 導体とグリシンエステル塩酸塩とをトリェチルァミンの存在下で反応させる ことにより製造することができる （P. Beyおよひ . P. Vevert, Tetrahedro n Lett.， 1977年， ρ· 1445- 1458参照） 。
本発明に用いられる式 （I I I ) の化合物は、 脱離基を有する化合物であ. つて、 これは以下の式 （I I I ) :
R18—— W ( I I I )
で表される。
.ここで、 R 1 8は上記式 （I ) において定義されたものと同様であり、 そし て Wは、 脱離基を有する官能基である。
本発明に用いられる式 （I I I ) の化合物の例としては、 ベンジルプロミ ド、 ρ—メチルベンジルプロミ ド、 ρ—フノレオ口べンジルプロミ ド、 1ープ ロモメチノレナフタレン、 シンナミノレプロミ ド、 ョードエタン、 ァリルプロミ ド、 メタリノレプロミ ド、 2—ョードペンジノレブ口ミ ド、 3—ョードベンジル プロミド、 ρ—ョードベンジルプロミドなどが挙げられる。
本発明に用いられる光学活性な相間移動触媒とは、 光学活性な α—アミノ 酸またはその誘導体を製造するための相間移動触媒として有用に機能し'得る、 不斉触媒を包含していう。 このような化合物は、 '当該技術分野で公知の光学 活性な相間移動触媒であれば特に限定されず、 具体的には、 光学活性な金属 原子で錯形成された相間移動触媒、 光学活性な 4級アンモニゥム塩などが挙 げられる。 さらに例示するとビブヱニル骨格および/またはビナフチル骨格 を有する光学活性な相間移動触媒、 および光学活性なシンコナアル力ロイド 型 4級アンモニゥム塩と呼ばれる化合物などが挙げられる。 本発明で用い得 る光学活性な相間移動触媒の一例としては、
(ここで Mは、 C uまたは N iである）
Figure imgf000060_0001
で表される光学活性な金属原子で錯形成された相間移動触媒、 またはその鏡 像体が挙げられる。
上記の光学活性な金属原子で錯形成された相間移動触媒は公知であり、 そ の製造方法も公知である （Maruoka, K.および 0oi， T. , Chemical Reviews, 2003年， 103卷， p. 3013参照） 0
.あるいは、 本発明で用い得る光学活性な相間移動触媒の他の例としては、
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
、 または
で表される光学活性なシンコナアル力ロイド型 4級アンモニゥム塩、 または その鏡像体が挙げられる。
上記の光学活性なシンコナアル力口ィ 'ド型 4級ァンモニゥム塩は公知であ り、 その製造方法も公知である （Maruoka, K.および Ooi, T.， Chemical Rev iews, 20.03年， 103卷， p. 3013参照) 。
ある-いは、 本発明で用い得る光学活性な相間移動触媒のさちに他の例とし ては、
(ここで、 Rはメチル基または水素原子である）
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
で表される光学活性な 4級アンモニゥム塩、 またはその鏡像体が挙げられる。 上記の光学活性な 4級アンモニゥム塩は公知であり、 その製造方法も公知 である （Maruoka, K.および 0oi， T.， Chemical Reviews, 2003年， 103巻， p. 3013参照） 。
あるいは、 本発明で用い得る光学活性な相間移動触媒のまたさらに別の例 としては、
Figure imgf000063_0002
または
Figure imgf000063_0003
で表される光学活性なビフェニル骨格およぴ Zまたはピナフチル骨格を有す る 4級アンモニゥム塩などが挙げられる。
ここで、
R 21および R 22は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) -NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水 素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていても よい C1〜C4アルキル基かである） ·
(iii)シァノ基；
(iv)ニトロ基； ·
(V)力ルバモイル基；
(vi) N- (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基；
(vii) N, N—ジ （C 〜C4アルキル） 力ルバモイル基.；
(viii) -NHCOR9 (ここで、 R'9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい アルキル基である） ；
(ix)ハロゲン原子；
(X)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン'原子で置換されてい てもよい、 Ci Ceのアルキル基；
(xi)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよレヽ、 。2〜。6のァルケニル基；
(xii)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(xiii)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリー ル部分が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されてい てもよい、 ァラルキル基；
(xiv)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該へテロアリール部分が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基 で置換されていてもよい、 ヘテロァラルキル基；
(XV)ァリール基であって、.ここで、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選 択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよいか、 あるいは 3, 4位 が一緒になつて一 O— （CH2) p— 0— （ここで、 pは 1または 2である） で置換されていてもよい、 ァリール基；
(xvi)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロァリー ル基；ならびに
(xvii) -S (O) n-R (ここで、 nは 0、 1、 または 2であり、 そして Rは分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基である） ；
から-なる群より選択される基であり、
R.25、 R25'、 R26、 および R26'は、 それぞれ独立して、
(i) 水素原子；
(ii) ハロゲン原子；
(iii) アルキル基であって、 該アルキル基が
ハロゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 お ょぴ Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 C Csアルキル基； ■ (iv) アルコキシ基であって、 該アルコキシ基が
ハロゲン原子および またはァリール基で置換されていてもよく、 お よび Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルコキシ基； からなる群より選択される基であ.り、
R27および R27'.は、 それぞれ独立して、
(i) ハロゲン原子；
(ii) アルキル基であって、 該アルキル基が
ハロゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 お よび/または分岐または環を形成していてもよい、 C i C sアルキル基； (iii) アルコキシ基であって、 該アルコキシ基が
ハ口ゲン原子および Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 お よび Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 C i C sアルコキシ基； からなる群より選択される基であり、
R23および R24は、 それぞれ独立して、 一価の有機基であり、 好ましくは、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 。 〜じ^のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい. てもよい、 C 2〜.C 1 2のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いても.よい、 c2〜c12のアルキニル基； ·
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択される 少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基；
(V)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 （Q) よ り選抉される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロァリール 基；
(vi)— (CH2) nO CONR10Rx l (ここで、 R 10および R 11はそれぞ れ独立して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、
(3)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい、 C 2〜C6のアルケニル基；
(4)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換され ていてもよい、 C2〜C6のアルキニル基； (5)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分 が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよ い、 ァラルキル基；
(6)へテロアリール部分を有するへテロアラルキル基であって、 該へ テロアリール部分が、 上記群 （Q) より選択される少なくとも 1つの基で置 換されていてもよい、 ヘテロァラルキル基；
(7)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 . (Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
(8)ヘテロァリ ル基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群
(Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； '
(vii) - (CH2) nCONR12R13 (ここで、 R12および R13はそれぞ れ独立して、
(1)水素厚子、
(2)分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i 〜C 4アルキル基、
(3)ァリ'ール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 (Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(viii)— (CH2) nNR12COR13 (ここで、 R12および R13はそれぞ 06015457
67 れ独立して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、. 該ヘテロァリー.ル基が、 上記群
(Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、 '
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； .
(ix) -- (CH2) nNR12R13 (ここで、 R12および R13はそれぞれ独立 して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Cェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つめ基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 (Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； '
(x) - (CH2) nY— OR12 (ここで、 Yは分岐していてもよい C1〜C4 の二価の飽和炭化水素基であり、 R 12は、
(1)水素原子、 (2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇 〜C 4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに (4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群
(Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、 . .
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； .
(xi)— (C H 2) n— O R 1 2 (ここで、 R 1 2は、
(1)水素原子、
- (2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C
〜C 4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
' (4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 (Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
'からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(xii)— ( C H 2) n— S— R 1 2 (ここで、 R 1 2は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい 0ェ 〜C 4アルキル基、 .
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに (4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 (Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(xiii) - (CH2) n— SO— R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
— (4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 (Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；ならびに
(xiv) - (CH2) n— S02— R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が、 上記群 （Q) より選択さ れる少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァリール基、 ならびに
(4) 'ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が、 上記群 (Q) より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ヘテロ ァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
からなる群より選択される基であるか、 あるいは、
R23および R24は一緒になつて、 二価の有機基であり、 好ましくは、 一 (CH2) m— (ここで、 mは 2から 8の整数である） ；
Figure imgf000071_0001
からなる群より選択される二価の基を表し、 そして
X一は、 ハロゲン化物ァユオンである。 '
なお、 本発明においては、 上記ビフエニル骨格およびノまたはビナフチル 骨格を有する 4級アンモニゥム塩のうち、 以下の式：
Figure imgf000071_0002
で表されるビフエニル骨格おょぴ またはビナフチル骨格を有する 4級アン モユウム塩を用いる'場合、 R23および R24はそれぞれ独立して、 一価の有 機基であり、 好ましくは分岐または環を形成してもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい Ci Ci 2のアルキル基、 または分岐または環を形成 してもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C13〜C 30のァルキ 7レ基である。
本発明において、 上記のビフ.ェニル骨格およぴ またはビナフチル骨格を 有する 4級アンモニゥム塩のうち、 以下の式： 、 または
Figure imgf000072_0001
(ここで、 R21、 R22、 および Xは上で定義されたものと同様である） で 表される 4級アンモニゥム系相間移動触媒の製造方法は、 公知である （特開 200-1 -48866号公報および特開 2002— 326992号公報） 。 あるいは、 以下の式：
Figure imgf000072_0002
、 および Xは上で定義されたものと同 様である） で表されるビナフチル骨格を有する 4級アンモニゥム系相間移動 触媒は、 例えば、 以下の式：
Figure imgf000072_0003
(ここで、 R21および R22は上で定義されたものと同様であり、 そして Z はハロゲン原子である） で表されるビナフチルイヒ合物を、 有機溶媒中、 酸捕 捉剤の存在下にて、 以下の式：
Figure imgf000073_0001
(ここで、 R23および R24は、 上で定義されたものと同様である） で表さ れる 2級ァミンと反応させることにより製造することができる。
上記のビナフチル化合物は、 例えば、 容易に入手可能な 1, 1' ービナフ チノレ一 2, 2， 一ジカルボン酸 (Seki, M.ら， Synthesis, , 2000年， p.1677 参照） から、 以下のスキーム 1に記載のような公知の工程で容易に調製され 得る （Ooi, T.ら， J, Org. Chem. , 2003年， 68巻， ρ· 4577参照） 。 1， 1， ービナフチルー 2， 2' ージカルボン酸は、 （S) 体または （R) 体のいず れであってもよい。
Figure imgf000073_0002
スキーム 1 上記スキーム 1に基づいて具体的に説明する。 まず、 ジカルボン酸 （a ) を、 臭化イソプロピル、 触媒81141^ .11304、 および KF · 2H2Oを用 いて、 対応するジイソプロピルエステル （b) に変換する。 得られた化合物
(b) を、 ビス （2, 2, 6， 6—テトラメチルピペラミド） マグネシウム (以下、 Mg (TMP) 2という） で処理し、 続いて B r 2を添加して、 3, 3 ' 一ジブ口モー 1 , 1， ージナフチノレー 2, 2， ージカルボン酸エステノレ
(c) を得る。 次いで、 酢酸パラジウム、 トリフエニルホスフィン、 および 炭酸カリウムの存在下で、 得られ—た化合物 （c) と 3， 4， 5—トリフルォ 口フエ二ノレボロン酸との S u z u k i -M i y a u r aの交差力ップリング 反応を行って、 3， 3， 一ビス （3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 一 1, 1， ービナフチル一 2， 2， ージカルボン酸エステル （d). を得る。 さらに、 この （d) を L i A 1 H4で還元して得られたアルコール （e) を PB r 3で 処理して、 上記のビナフチル化合物に相当するジブ口ミ ド （ f ) を得ること . ができる。
一方、 上記の 2級ァミンは、 市販されているものが多く、 入手が容易であ るため、 適宜選択することができる。
ここで用いられる有機溶媒としては、 二トリル系溶媒 （例えば、 ァセトニ トリル、 プロピオ二トリルなど） 、 エーテル系溶媒 （例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 イソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 ジメ トキ シェタン、 2—メ トキシェチルエーテノレ、 シクロペンテルメチルエーテルな ど） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノ 一ノレ、 イソプロパノーノレ、 n—プタノ一ノレ、 t e r t—ブタノ一ノレなど） な どが挙げられ、.特に、 ァセトニトリルが好ましい。 酸捕捉剤としては、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの 無機塩基が挙げられる。
上記反応において、 2級アミンは.、 ビナフチル化合物に対して好ましくは 0. 5〜4当量、 より好ましくは 0. 8〜2当量で用いられる。 酸捕捉剤は、 ビナフチル化合物に対して好ましくは 1〜 4当量、 より好ましくは約 1〜 2 当量で用いられる。 ビナフチル化合物と 2級ァミンとの反応は、 酸捕捉剤の 存在下、 適切な有機溶媒中、 攪拌しながら行われる。 反応温度は、 好ましく 5457
は、 室温から有機溶媒の沸点までであり、 より好ましくは加熱還流下で反応 が行われる。 反応時間は、 好ましくは 30分〜 24時間、 より好ましくは 6 〜12時間である。 このとき、 有機溶媒は、 ビナフチル化合物に対して容積 (mL) ノ重量 （g) 比で、 好ましくは 5〜50倍、 より好ましくは 5〜3 0倍の量を用いる。 反応終了後、 反応混合物を、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 クロ口ホルムなどによる抽出、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一などによって単離'精製することにより、 'ビナフチル型 4級アンモニゥム 塩を得ることができる。 あるいは、 反応混合物を、 そのまま以下に詳述する 一置換アルキル化化合物の製造方法に相間移動触媒として使用してもよレ、。 ' あるいは、 以下の式：
Figure imgf000075_0001
·で R 21 22 p 23 24 ρ 25 ρ 25 ' ρ 26 26 ' ρ 27
R27'、 および Xは上で定義されたものと同様である） で表されるビフエ二 ル骨格を有する 4級アンモニゥム系相間移動触媒は、 例えば、 以下の式：
Figure imgf000075_0002
(ここで、 R21、 R22、 R25、 R25'、 R26、 R26'、 R27、 R27'、 およ び Zは上で定義されたものと同様である） で表されるビブヱニル化合物を、 有機溶媒中、 酸捕捉剤の存在下にて、 以下の式：
Figure imgf000076_0001
(ここで、 R23および R24は、 上で定義されたものと同様である） で表さ れる 2級ァミンと反応させることにより製造することができる。
上記のビフヱニル化合物は、 例えば、 以下のような第一の方法または第二 の方法を用いて合成することができる。 · '
第一の方法は、 以下のスキーム 2に示す。
Figure imgf000076_0002
スキーム 2
上記スキーム 2を参照すれば、 まず、 3， 4， 5—トリメトキシ安息香酸 (例えば、 アルドリッチ社より市販されている） を有機溶媒 （例えば、 クロ 口ホルム） に溶解し、 この溶液に N—プロモスクシンイミ ド （NBS) を添 加して、 還流下にて加熱する。 これにより、 2位が臭素化される。 次いで、 臭素化化合物を、 （i') SOC 12と反応させ酸塩ィヒ物に変換した後、 TH Fなどの溶媒中にて、 （ii) (S) 一または （R) —1, 1， 一ビー 2—ナ フトールと反応させることにより、 ジベンゾィルォキシピナフチル化合物を 得ることができる。 なお、 この反応において、 （S) — 1， 1， 一ビー 2— ナフトールまたは （R) — 1， 1， ービ一 2—ナフトールのいずれかを用い ることにより、 後述する工程を経て、 上記のビフエニル化合物の絶対配置 (S体または R体） を容易に選別することができる。 その後、 上記で得られ たジベンゾィルォキシビナフチルイ匕合物は、 有機溶媒 （例えば、 DMF) 中 に懸濁した活性銅粉末と加熱還流下にて反応させることにより、 分子内で力 ップリングさせる。 このカツプリングした化合物を、 水素化アルミニウムリ チウムを含有する T H F懸濁液中に添加し、 定時間攪拌することによって、 ビフエニルジメタノール化合物を得ることができる。 さらに、 このビフエ二 ルジメタノール化合物を、 三臭化リン （PB r 3) のようなハロゲン化剤と. 反応させることにより、 上記のビフエ二ル化合物であって、 R21および R2 2がともに水素原子である化合物を得ることができる。
本発明において、 上記のビフエニル化合物のうち、 R 21および R 22が水 素原子以外の基である化合物を得ようとする場合は、 さらに以下のスキーム 3に記載の工程によって、 上記のビフエ二ルイヒ合物を製造することができる。 なお、 簡略化するために、 R21および R22が同一である場合'について説明 する。
Figure imgf000077_0001
スキーム 3 上記スキーム 3を参照すれば、 得られたビフヱ二ルイヒ合物について、 当該 分野で通常用いられる手段を用いて脱ハロゲン化を行う。 次いで、 脱ハロゲ ン化物を、 ピリジンなどの有機溶媒に溶解し、 これに臭素を添加することに よって、 5位および 5， 位が臭素化された化合物に変換することができる。 その後、 この化合物は、 THFなどの有機溶媒中、 パラジウム触媒の存在下 にて、 R21— B (OH) 2または R22— B (OH) 2で表される少なくとも 1種のボロン酸誘導体 （ここで、 R21および R22はそれぞれ独立して、 上 記に定義した基と同様である） との S u z uk i -Mi y a u r aカツプリ ング反応に供される。 当該ボロン酸誘導体のより具体的な例としては、 3, , 4, 5—トリフルオロフェニルボロン酸が挙げられる。 このことにより、 5 位およ.び 5， 位の臭素原子が、 R21基または R22基で置換された化合物が 生成する。 得られた化合物は、 最終的に、 当該分野で通常用いられる手段に よってハロゲン化され、 R21 (およびノまたは R22) が水素原子以外の基 でなるビフエ二ル化合物を製造することができる。
次に、 上記のビフヱニル化合物を合成するための、 笋二の方法について説 明する。
当該第二の方法は、 一般に市販されているエラグ酸を出発物質として使用 する方法である。 すなわち、 当該出発物質を用いて、 ォゥ. ティ. シュミツ 卜 （O.T.Schmidt) らの方法 （O.T.Schmidt, K. Demmler, Justus Liebigs An n. Chem. , 1952, 576, 85) により、 以下の式：
Figure imgf000078_0001
で表されるジカルボン酸化合物の光学活性体を得ることができる。 この方法 によれば、 上記ジカルポン酸化合物の S体または R体の 、ずれであっても、 選択的に製造することができる。 その後、 以下のスキーム 4に記載の工程に よって、 上記のビフエ二ル化合物が製造される。 なお、 簡略化するために、 R 21および R 22が同一である場合につ 、て説明十る。
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
スキーム 4
上記スキーム 4を参照すれば、 得られたジカルボン酸化合物について、 当 該化合物のジカルボン酸部分が、 TH Fなどの有機溶媒中、 B H3 '· M e 2 S によってジメタノールに変換される。 次いで、 このジメタノール化合物を、 ピリジンなどの有機溶媒中、 臭素と反応させることにより、 5位おょぴ 5， 位が臭素化された化合物が生成される。 その後、 この化合物は、 THFなど の有機溶媒中、 パラジウム触媒の存在下にて、 R21— B (OH) 2または R 22— B (OH) 2で表される少なくとも 1種のボロン酸誘導体 （ここで、 R 21および R'22はそれぞれ独立して、 上記に定義した基と同様である） と S u z uk i -Mi y a u r aカツプリング反応に供される。 当該ボロン酸誘 導体のより具体的な例としては、 3， 4， 5—トリフルオロフェニノレポロン 酸が挙げられる。 このことにより、 5位および 5， 位の臭素原子が R21基ま たは R 2 2基で置換されたジメタノール化合物が生成される。 得られた化合物 は、 最終的に、 三臭化リン ( P B r 3) のようなハロゲン化剤と反応させる ことにより、 R 2 1 (および Zまたは R 2 2) が水素原子以外の基でなる上記 のビフエニル化合物に変換することができる。 .
ビフエニル骨格を有する 4級アンモニゥム系相間移動触媒の製造に用いら れる 2級ァミンは、 上記のビナフチル骨格を有する 4級アンモニゥム系相間 移動触媒の製造に用いるものと同様である。 ' '
上記のビフエ二ル化合物と 2級ァミンとを用いるビフヱニル骨格を有する 4級アンモニゥム塩系相間移動触媒の製造で用いられる有機溶媒としては、 上記のビナフチル骨格を有する 4級アンモニゥム塩系相間移動触媒の場合と 同様であり、 二トリル系溶媒 （例え 、 ァセトニトリル、 プロピオ-トリル など） -、 エーテル系溶媒 （例えば、' ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 イソ プロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 2—メ トキシェ チルエーテル、 シクロペンチルメチルエーテルなど） 、 アルコール系溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソ.プロパノール、 n—ブタノール、 t e r tーブタノールなど) などが挙げられ、 特に、 ァセ トュトリルが好ましい。 酸捕捉剤としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基が挙げられる。
上記反応において、 2級ァミンは、 ビフエュル化合物に対して好ましくは 0 . 5〜4当量、 より好ましくは 0 . 8〜2当量で用いられる。 酸捕捉剤は、 ビフエ二ルイ匕合物に対して好ましくは 1〜 4当量、 より好ましくは約 1〜 2 当量で用いられる。 ビフヱニル化合物と 2級ァミンとの反応は、 酸捕捉剤の 存在下、 適切な有機溶媒中、 攪拌しながら行われる。 反応温度は、 好ましく は、 室温から有機溶媒の沸点までであり、 より好ましくは加熱還流下で反応 が行われる。 反応時間は、 好ましくは 3 0分〜 2 4時間、 より好ましくは 6 〜1 2時間である。 このとき、 有機溶媒は、 ビフエ二ルイ匕合物に対して容積 (m L ) ノ重量 （g ) 比で、 好ましくは 5〜 5 0倍、 より好ましくは 5〜 3 0倍の量を用いる。 反応終了後、 反応混合物を、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 クロ口ホルムなどによる抽出、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一などによって単離 ·精製するこ—とに'より、 ビフエエル骨格を有する 4級ァ ンモユウム塩を得ることができる。 あるいは、 反応混合物を、 そのまま以下 に詳述する一置換アルキル化化合物の製造方法に相間移動触媒として使用し てもよい。 '
上記アルキル化工程で用いられる媒体としては、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 ェチノレエーテノレ、 イソプロピノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 メチル t e r t—ブチルエーテル、 シク口ペンチルメチルエーテ ルなどが挙げられる。 あるいは、 媒体は、 これらのうちの水と混ざらない媒 体と水-との二相系媒体であってもよい。 媒体は、 式 （I I ) の化合物に対し て容積 （m L ) Z重量 （g ) 比で好ましくは 0 . 5倍〜 5 0倍、 より好まし くは 1倍〜 3 0倍を使用し得る。
上記アルキル化工程で用いられる無機塩基としては 水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化ルビジウム、 水酸化セシウムなどが挙げられる。 無機塩基は、 式 I ) の化合物に対し て好ましくは 0 , 5〜 2 0当量、 より好ましくは 1 〜 1 0当量を使用し得る。 なお、 上記アルキル化工程において、 無機塩基は無機塩基水溶液の形態で 用いられてもよい。 無機塩基水溶液の形態で用いられる場合、 無機塩基水溶 液中に含有されていてもよい無機塩基の上限は、 式 （I I ) の化合物に対し て、 好ましくは 1 0 0当量以下、 よ.り好ましくは 6 0当量以下、 さらにより 好ましくば 3 0当量以下である。 · また、 無機塩基水溶液中に含有されていて もよい無機塩基の下限は、 式 （I I ) の化合物に対して、 好ましくは 0 . 5 当量以上、 より好ましくは 0 . 8当量以上である。 無機塩基水溶液としては、 好ましくは 2 0 wZw%〜 7 0 wZw%、 より好ましくは 3 0 w/w%〜 6 0 wZw%を使用し得る。
媒体と無機塩基水溶液との容積比は、 媒体容積 （mL) /無機塩基水溶液 容積 （mL) 比で、 好ましくは 7 1〜1ノ5、 より好ましくは 5 1〜1 /3、 さらにより好ましくは 4 1〜1/1である。
上記アルキル化工程において、 式 （I I I) の化合物は、 式 （I I) の化 合物に対して、 好ましくは 0. 5〜10当量、 より好ましぐは 0. 8〜5当 量用いる。 光学活性な相間移動触媒は、 式 （I I) の化合物 1モルに対して、 好ましくは 0. 001モル％以上、 より好ましくは 0. 005モル0 /0以上の 下限で、 かつ好ましくは 5モル0 /0以下、 より好ましくは 2モル％以下で触媒 , として用いる。
また、 上記アルキル化工程において、 光学活性な相間移動触媒とともにテ トラプチルアンモニゥムプロミド （TBAB) のようなアキラルな 4級アン モニゥム塩を併用してもよい。 例えば、 TBABは、 上記アルキル化工程に おいて助触媒として機能し、 得られる α—アミノ酸およびその誘導体の収率 を向上させるとともに、 光学活性な相間移動触媒の使用量をざらに低減させ ることができる。 - さらに、 上記アルキルィヒ工程において、 光学活性なネ貝間移動触媒とともに 18—クラウン一 6のようなクラウンエーテル系化合物を併用してもょ 、。 例えば、 18—クラウン一 6は、 上 IBアルキルィ匕工程において助触媒として 機能し、 得られる α—アミノ酸およびその誘導体の収率を向上させるととも に、 光学活性な相間移動触媒の使用量をさらに低減させることができる。
上記アルキルィヒ工程はまた、 例えば、 一 70°Cから室温までの間の適切な 温度、 好ましくは一 20°C〜20°Cで、 より好ましくは一 10° (：〜 5 °Cで、' 空気中、 窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下、 好ましくはアルゴン雰囲気 下にて行われる。 この工程は、 攪拌しながら行われ得る。
なお、 上記アルキル化工程を行うにあたり、 上記無機塩基水溶液を用いる 場合、 以下のように行うことが好ましい。 すなわち、 まず、 上記媒体に、 式 (I I) の化合物、 光学活性な相間移動触媒、 および式 （I I I) の化合物 をそれぞれ添加して混合物を調製する。 この際、 氷 ·塩などの冷却下にて充 分な攪拌を行うことが好ましい。 'その後、 この混合物を冷却し、 かつ上記無 機塩基水溶液を添加することにより、 該式 （I I) の化合物のアルキル化反 応が開始される。 この混合物の冷却に際して設定される温度は、 好ましくは 一 20°C〜20°Cであり、 より好ましくは一 15°C〜10°Cであり、 さらに より好ましくは一 10° (：〜 5°Cである。
このようにして、 上記のように開始されたアルキル化工程は、 次いで式. (I I) の化合物と式 (I I I) の化合物との化学量論的反応完結時間より. も前の時間にクェンチすることによって、 立体選択的に式 （I) の不斉一置 換アル-キル化化合物を製造することができる。
.ここで、 式 （I I) で表される化合物と式 （I I I) で表される化合物と の 「化学量論的反応完转時間」.とは、 化学反応が開始された後、 途中で人為 的に中断されることなく、 化学反応が完全に終了する での時間、 言い換え れば、 どちらか一方が先に消失するまでの時間をいう。 'さらに、 「消失する 時間」 とは、 例えば、 式 （I I) で表される化合物まこは式 （I I I) で表 される化合物のいずれか一方が、 反応開始時の当該化合物のモル数に対して 好ましくは 1%、 さらに好ましくは 0. 1%、 よりさらに好ましくは 0. 0 1%を下回るモル数になるまでの時間をいう。 なお、 この時間は、 例えば、 反応液の一部を直接あるいは加水分解を行った後に、 ガスクロマトグラフィ 一 (GC) または高速液体クロマトグラフィー （HPLC) などの当該分野 において周知の分析手段によって経時的に出発量を測定することにより当業 者により容易に測定することができる。 上記アルキルィ匕工程においてアルキ ル化反応が開始されると、 式 （I) で表される一置換アルキル化化合物が生 成し、 時間とともにその収率が上昇する。 反応初期においては、 一置換アル キル化化合物は、 生成量は少ないが、 光学純度は非常に高い。 し力 し、 反応 が進行するにつれて、 一置換アルキル化化合物の生成量は増加するが、 ラセ ミ化が進行するため光学純度が低下する。 そこで、 上記化学量論的反応完結 時間よりも前の時間に、 すなわち、 ラセミ化が進行する前にタエンチするこ とによって、 ある程度の収率で光学純度が高い一置換アルキル化化合物を得 ることができる。 本発明においては、 この化学量論的反応完結時間よりも前 の時間において、 式 （ I ) の化合物の光学純度が好ましくは 70 % e e以上 であることが好ましい。
あるいは、 本発明においては反応生成物のラセミ化が徐々に進行する前で · あれば上記化学量論的反応完結時間の後であっても、 適切な時間にタエンチ することにより目的の光学活性な反応生成物を得る場合がある。 そのような 化学量論的反応完結時間後の適切な時間とは、 反応生成物のラセミ化の影響 力生じるまでの時間をいい、 このような時間は例えば、 上記化学量論的反応 完結時間の経過後、 高速液体クロマトグラフィー （HP LC) などの当該分 野において周知の分析手段で反応系内の反応生成物の^学純度を測定し、 式 ( I) の化合物の光学純度が好ましくは 70 % e eを下回るまでの時間、 よ り好ましくは 80%e eを下回るまでの時間をいう。 ，
このタエンチする工程においては、 上記アルキル化工程の反応液に、 水を 添加することによってタエンチが行われる。 添加する水の量は、 通常、 上記 アルキルィ匕工程で用いられる媒体の 0. 1倍〜 1 0倍、 より好ましくは 0. 5倍〜 3倍を使用し得る。
あるいは、 上記のように開始されたアルキルィヒ反応は、 以下の式：
50<At(o/oee)xYLD /o)<10Q
100
(ここで、 Atは、 該反応を反応開始から t時間の段階でタエンチすること により得られる、 該式 （I ) で表される化合物の光学純度 （％e e) であ り ；そして YLDtは、 該反応を反応開始から t時間でタエンチすることに より得られる、 該式 （I) で表される化合物の収率 （％) である） を満たす t時間にタエンチされる。 このような t時間にクェンチすることによって、 一置換アルキル化化合物を立体選択的に製造することができる。
本発明の方法によれば、 アルジミン型シッフ塩基を用いた場合においても、 式 （I) で表される光学活性な一置換アルキル化化合物を高光学純度で得る ことができる。 ここで、 高光学純度とは、 好ましくは 70%e e以上、 より 好ましくは 80%e e以上、 さらより好ましくは 90%e e以上、 またさら により好ましくは 9 5% e e以上の光学純度であることをいう。 なお、 式 (I) で表される一置換アルキル化化合物の光学純度は、 直接あるいは加水 分解を行った後に、 例えば、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) など によって測定され得る。
なお、 本発明の方法によって製造され得る式 （I) の化合物の具体的な例
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
、 および
が挙げられるが、 本発明は特にこれらの化合物に限定されるものではない。 本発明において、 上記の方法により得られた式 （I ) で表される光学活性 な一置換アルキル化化合物 （光学活性な ο;— Tミノ酸誘導体） を用いて、 例 えば、'以下のいずれかの手順を行うことにより v.以下め式 （I V) で表され る光学活性な α—アミノ酸：
Figure imgf000086_0002
を製造することができる。
まず、 上記の方法により得られた式 （I ) で表される光学活性な一置換ァ ルキル化化合物 （光学活性な α—アミノ酸誘導体） を構成するアルジミノ基
(R 1 5 C H = N—） 部分が酸性条件下で加水分解される.（アルジミンの酸性 加水分解工程） このアルジミンの酸性加水分解工程に用いられる酸の例と しては、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸） あるいは有機酸 （例えば、 酢酸、 クェン酸、 p—トルエンスルホン酸） が挙げられる。 このアルジミン の酸性加水分解工程はまた、 具体的には、 適切な媒体 （例えば、 テトラヒド 口フラン、 トルエン、 エタノール） 中、 一置換アルキル化化合物を、 上記酸 の水溶液を用いて適切な温度 （例えば、 室温） にて処理することによって進 行する。 その結果、 酸性加水分解産物として末端ァミノ基が遊離したアミノ 酸のエステル講導体またはァミド誘導体を得ることができる。
次いで、 上記で得られたアミノ酸のエステル誘導体またはアミ ド誘導体 (酸性加水分解産物） は、 必要に応じて、 アルジミンの加水分解よりも強い 酸性条件もしくは塩基性条件下、 加水分解反応に供せられる。 これにより、' 当該酸性加水分解物の末端 （すなわち、 当該酸性加水分解産物を構成するェ ステル基またはアミド基 （一COR20) ) がカルボン酸となった上記式 （I V) で表される目的のアミノ酸を得ることができる。 実施例'
以下、 本発明を実施例によって具体的に記述するが、 これらによって本発 明は制限されるものではない。
なお、 以下の実施例においては、 特に記載のない限り以下の条件にて測定 した： 1 H NMR ベクトルを、 ブルカーバイオスピン株式会社 AVA NCE-400 (400 MHz) で測定した。 反応生成物の光学純度は、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) を、 4· 6mmX 25 cm Da i c e l Ch i r a 1 c e 1 OD、 OD— H、 AD、 または AD— Hを 用いて、 Wa t e r s 2690で測定した。 反応の進行は、 薄層クロマト グラフィー' (TLC) を、 Me r c k p r e c o a t e d TLCプレー ト （シリカゲル 60. GF 254, 0. 25 mm) を用いてモニタリングし た。 ぐ参考例 1 ； ダリシンェチルエステルのベンズアルデヒ ドシッフ塩基 (化 合物 3) の合成 >
Figure imgf000088_0001
グリシンェチルエステル塩酸塩 （化合物 1) (34. 9 g.； 250 mm o 1 ) をエタノール （500mL) に力！]え、- そこにトリェチルァミン （25. 3 g ； 25 Ommo 1 ) を加え、 撹拌した。 さらに、 エタノール （500m L) に溶解したベンズアルデヒド （化合物 2) (25. 4 g ； 244mmo 1) を、 化合物 1のエタノール混合液に滴下した。 室温で 2時間撹拌した後、 エタノールを減圧留去した。 残渣に半飽和の食塩水 (20 OmL) を加え、 酢酸ェチル （150mL.X 2) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェ チル層を、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して、 標題の化合物 3 (46 · 0 g ；微黄色オイル、 収率 96%) を得た。 得られた化合物 3の NMRスぺ クトルを表 1に示す。
表 1
― 化合物 3の NMRスぺクトノレ
400MHz H-NMR(CDCI3)： <58.21(1H, s, CH=N), 7.77-7.70(2H, m)， 7.45-7.38C3H, m), 4.41 (2H, s, N-CH2-C), 4.24(2H， q, J=7.2Hz, O- CH2-C), 1.30(3H, t, 7.2Hz, C-CH3)
く参考例 2 ： グリシンェチルエステルの p—ァニスアルデヒ ドシッフ塩基 (化合物 13) の合成 >
上記参考例 1のべンズアルデヒドの代わりに p—ァニスアルデヒドを用い て、 化合物 1 3 (収率 89%) を調製した。 得られた化合物 13の NMRス ぺクトルを表 2に示す。 表 2
化合物 1 3の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3)： 5 8.30(1 H, s, CH=N)， 7.74 - 7.70(2H， m), 6.95— 6.92(2H， m), 4.36(2H， s， N-CH2-C), 4.23(2H, q, / =7.2Hz, 0 - CH2-C),3.82(3H, s， 0-CHa), 1.30(3H. t, 7.2Hz, C-CH3)
<参考例 3 ： グリシンェチルェステルの p—クロ口べンズアルデヒ ドシッ フ塩基 （化合物 1 5 ) の合成〉 · ' .
上記参考例 1のべンズアルデヒ ドの代わりに p—クロ口べンズアルデヒド を用いて、 化合物 1 5 (収率 8 7 %) を調製した。 得られた化合物 1 5の N MRスペク トルを表 3に示す。
. 表 3
化合物 1 5の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3)： 5 8.25(1 H, s, CH=N), 7.77— 7.70(2H， m), 7.45-7.38(2H, m)， 4.40(2H, s, N-CH2-C), 4.24(2H, q, l/=7.2Hz, 0— CH。一 C), 1.30C3H, t, 7.2Hz, C一 CH
く参考例 4 ： グリシン t e r t—プチルエステルのペンズアルデヒ ドシッ フ塩基 （化合物 9 ) の合成 >
上記参考例 1のダリシンェチルエステル塩酸塩の代わりにダリシン t e r t一ブチルエステル塩酸塩を用い、 溶媒をエタノールの代わりにトルエンを 用い、 化合物 9 (定量的） を調製した。 得られた化合物 9の NMRスぺタト ノレを表 4に示す。
表 4
化合物 9の NMRスペクトル ― 、
400MHz 'Η— NMR(CDGI3)： 5 8.27(1 H, s, CH=N), 7.77 - 7.70(2H, m), 7.45-7.38C3H; m)r 4.31 (2H, s, N-CH2— C)' 1.49(9H, s, C-(CH3)a) ― く参考例 5 ： グリシン t e r t—プチルエステルの p—クロ口べンズアル デヒドシッフ塩基 （化合物 17) の合成 >
上記参考例 1のダリシンェチルエステル塩酸塩の代わりにグリシン t e r t—プチルエステル塩酸塩を、 ベンズアルデヒ ドの代わりに p—クロ口ベン ズアルデヒドを用いて、 化合物 17 (定量的） ^調製した。 得られた化合物 17の NMRスぺク トルを表 5に示す。
表 5
化合物 17の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3)： d 8.22(1 H, s, CH=N), 7.74-7.71 (2H, m), 7.41-7.38(2H, m), 4.31 (2H, s, N-CH2-C), 1.49(9H, s, C-(CH3)3) ぐ実施例 1 ： フエ二ルァラニンェチルエステル (化合物 6 ) の合成 >
Figure imgf000090_0001
94% ee
グリシンェチルエステルのベンズアルデヒドシッフ塩基 （化合物 3 ) (3.
8 2 g ； 2 0 mm o 1 ) 、 ペンジノレブ口ミ ド （3. 24 g ； 1 9 mm o 1 ) 、 および化合物 （R) -4 (1 4. 8mg ； 20 μτηο 1 ) をトルエン （2 0 mL) に加え、 氷 ·塩冷却下で激しく撹拌した （1400 r pm) 。 内温が 一 5°C以下になったところで 48%KOH水溶液 （4. 50 g ； 39 mm o 1、 1. 95当量） を加えた。 内温を一 5°C〜一 2°Cに保ったまま 3诗間撹 拌した。 蒸留水 （20mL) を加えて、 トルェ 層を回収し、 さらにトルェ ン （2 OmLX 2) で、 アルキル化されたシッフ塩基 （化合物 5) を抽出し た。 得られた化合物 5の NMRスぺクトノレを表 6に示す。
表 6 '
化合物 5の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3): δ 7.93(1 H, s), 7.70-7.68(2Η, m), 7.40- 7.37(3Η, m)， 7.30-7.19(5H, m), 4.21 -4.15(3H, m)， 3.36(1 H， dd， 5.2Hz, 13.2Hz), 3.14(1 H, dd, 8.8Hz, 13.6Hz), 1.25(3H, t, 7.2Hz) 次いで、 抽出した化合物 5を回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの 塩酸 (-4 OmL) を加え、 1時間室温で撹拌した。 分液して水層を回収した 後、 トルエン （4 OmL) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけながら溶液が p H 1 1以上 （ユニバーサル p H試験紙で確認した） になる.まで炭酸ナトリウ ムを加えた。 酢酸ェチノレ (5 OmLX 3) で抽出し、 酢酸ェテル層を回収し た。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 標題化合物 である （S) —フエ二ルァラニンェチルエステル （化合物 6) (2. 6 9 g ；収率 74 %、 光学純度 94 % e e ) を得た。
フエ二ルァラニンェチルエステル （化合物 6) の光学純度は、 以下に示す 条件での H P L Cにより測定した。
カラム： CHIRALCEL 0D-H (4· 6醒 φ X25cm) ' 移動相：へキサン Zエタノール / ジェチルァミン = 97/3/0. 1 流速： 1. OmL/分
温度：室温
検出： UV 254 nm
保持時間： （R) —体 =10. 2分； （S) —体 =10. 7分。 得られた化合物 (S) —6の NMRスペクトルを表 7に示す。
表 7
化合物（S)— 6の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3)： δ 7.19-7.33(5H, m, Ph), 4.16(2H, q, J =7.2Hz, CH2-C), 3.72(1 H, dd, J =5.2, 7.8Hz CH-C), 3.08(1 H, dd, J =5.2, 13.5Hz, CHPh), 2.87(1 H, dd, =7.9, 13.4Hz, CHPh), 1.60(2H, br s, H ), 1.23(3H， t, 7.2Hz, C-CH,)
く実施例 2 ： フェニルァラ二ンェチルェステノレ (化合物 6 ) の光学純度の 経時変化の検討〉
実施例 1において、 48%KOH水溶液を、 以下の表 8に記載のように 1. 95当量、 3. 9当量、 1当量、 および 0. 5当量 （原料が消失しないため 3時間後にさらに 0. 5当量追加)，で用い、 1時間ごとに反応液中の化合物 6を HP L Cで分析したこと以外は、'実施例 1と同様に操作を行った。 なお、 それぞれの 48 %KOH水溶液の量を用いた場合の反応時間は、 以下の表 8 に示すとおりであった。 結果を表 8に示す。
表 8
Figure imgf000092_0001
反応初期においては、 いずれも高い光学純度の化合物 （S) — 6が得られ ていた。 このことから、 塩基の量と反応時間とを調整することにより、 高い 光学純度の化合物 6を高収率で得ることが可能であることがわかった。
<実施例 3 ：ベンジル化物 （化合物 6) の収率および光学純度の経時変化 の検討 >
グリシンェチルエステルのベンズアルデヒドシッフ塩基 （化合物 3 ) ( 1. 9 1 g ； 1 0 mm o 1 ) 、 ベンジノレブ口'ミ ド （ 1. 62 g ； 9. 5 mm o 1 ) 、 および化合物 （R) - 4 (7. 4mg ； 10 πιο 1 ) をトルエン (1 OmL) に加え、 氷 '塩冷却下で激しく撹拌した （l l O O r pm) 。 . 内温が一 5 °C以下になったところで 48%KOH水溶液 （4. 66 g ； 40 mmo l、 4. 0当量） を加えた。 内温を一 5 °C〜一 2 °Cに保ったまま 2時 間撹拌した。 蒸留水 （10mL) を加えて、 トルエン層を回収した。 さらに トルエン （10mLX 2) でアルキル化されたシッフ塩基 （化合物 5) を抽 出した。 これを先に回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの塩酸 （20 mL) を加え、 1時間室温で撹拌した。 分液して水層^回収した後、 トルェ ン （2 OmL) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけながら溶液が p HI 1以上 (ユニバーサル p H試験紙で確認した） になるまで炭酵ナトリゥムを加えた。 酢酸ェチル （ 25 m L X 3 ) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチ ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 （S) — 6 (1. 36 g ；収率 74 %、 光学純度 91 % e e ) を得た。
同じ条件 [48%KOH水溶液 （4, 66 g ； 40 mm o 1 4. 0当量、 1 100 r pm) ] で、 30分、 1時間、 4時間、 および 8時間で反応を止 めた場合の収率および光学純度を測定した。 結果を表 9に示す。 ' 表 9
Figure imgf000094_0001
く実施例 4 ：メチル t e r t一プチルエーテル （MTBE) 中でのアルキ ル化の検討 >
化合物 3 ( 1. 9 1 g ； 1 0 mm o 1' ) 、 ベンジルプロミ ド （ 1. 62 g ； 9. 5mmo 1 ) 、 および化合物 （R) —4 (7. 5mg ； Ι Ο πιο
1 ) をメチル t e r t—ブチルエーテル （MTBE ： 1 OmL) に加え、 氷 ·塩冷却下で、 激しく撹拌した （1400 r pm) 。 内温が一 5°C以下に なったところで 48%KOH水溶液 （1. 1 7 g ； 1 Ommo 1 1. 0当 量） を加えた。 内温を一 5 °C〜一 2 °Cに保ったまま 6時間撹拌した。 蒸留水 (1 OmL) を加えて、 MTBE層を回収した。 さら MTBE (l OmL
X 2) でアルキ.ルイ匕されたシッフ塩基 （化合物 5) を ¾出した。 これを先に 回収した MTB E層と合わせ、 さらに 1Nの塩酸 （2 OmL) を加え、 1時 間室温で撹拌した。 分液により水層を回収レた後、 MTBE (2 OmL) で '水層を洗净し、 発泡に気をつけながら溶液が pH 1 1以上 （ユニバーサル p H試験紙で確認した） になるまで炭酸ナトリウムを加えた。 酢酸ェチル （2 OmL X 3) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 (S) -6 (1. 16 g ；収率 6 4%、 光学'純度 93% e e) を得た。 <実施例 5 ： 3—ョードフエ二ルァラニンェチルエステル （化合物 8) の 合成〉
Figure imgf000095_0001
ィ匕合物 3 ( 0. 96 g ； 5. 0 mm o 1 ) 、 3—ョードペンジノレブ口ミド
(1. 19 g ； 4. Ommo 1 ) 、 および化合物 （R) —4 (3. 7 m g ； 5 μιηο 1 ) をトルエン （5mL) に加え、 氷 ·塩冷却下で激しく撹拌した
(1400 r pm) 。 内温が _ 5 °C以下になったところで 48%KOH水溶 液 （1. 1 5 g ； 9. 8mmo 1 ) を加えた。 内温を一 5 °C〜― 2 °Cに保つ たまま 2.. 5時間撹拌した。 蒸留水'（5mL) を加えて、 トルエン層を回収 した後、 さらにトルエン （5mLX 2) で、 アルキル化されたシッフ塩基 7 を抽出した.。 これを先に回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1 Nの塩酸 (1 OmL) を加え、 1時間室温で撹拌した。 ·40°Cで分液により水層を回 収した後、 トルエン （10mL) で水層を洗 し、 発？包に気をつけながら溶 液が p H 1 1 ¾上 （ユニバーサル p H試験紙で確認した） になるまで炭酸ナ トリウムを加え、 酢酸ェチル （30mLX 2) で抽出し、 酢酸ェチル層を回 収した。 酢酸ェチル詹を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 (S) 一 8 ( 0. 80 g ；収率 63 ° 、 光学純度 81 % e e ) を得た。 光学 純度は、 化合物 8をベンゾィル化して決定した。
ベンゾィル化された化合物 8の光学純度は、 以下に示す条件での H PLC により測定した。
カラム： CHIRALCEL 0D- H (4.6麵 φ X25cm) - 移動相：へキサン/イソプロパノール =95ノ 5
流速： 1. SniLZ分
温度：室温 検出： UV 254 nm
保持時間： （R) —体 =10. 0分； （S) —体 =13. 8分。
得られた化合物 (S) 一 8の NMRスペクトルを表 10に示す。
' 表 10
化合物（S)— 8の NMRスペクトル
400MHz H-NMR(CDCI3) ： δ 7.57 - 7.59(2H， m), 7.18(1 H, d, J =7.8Hz)， 7.04(1 H, t, J =7.8Hz), 4.17(2H, q, J =7.1 Hz, CH2—C), 3.68(1 H, dd, J =5.4, 7.8Hz CH-C), 2.99(1 H, dd, J =5.4, 13.5Hz, CHPh), 2.82(1 H, dd, J =7.8, 13.4Hz, CHPh), 1.57(2H, br s, NH2), 1.25(3H, t, 7.2Hz, C-CH3)
く実施例 6 ：シンコナアル力ロイド型 4級アンモニゥム系相間移動触媒の 使用の検討 >
Figure imgf000096_0001
グリシン t e r t一プチルエステルのベンズアルデヒドシッフ塩基 （化合 物 9) (0. 44 g ； 2mmo 1 ) 、 ベンジルプロミド （0. 32 g ； 1. 9mmo 1) 、 および N— ( 9—アントラセニルメチル） シンコニジゥムク ロリ ド （化合物 1 0) (107mg ； 0. 2mmo 1 ) をトルエン （4m L) に加え、 氷 ·塩冷却下で激しく撹拌した （1400 r pm) 。 内温が一 5°C以下になったところで 48%KOH水溶液 (0. 46 g ； 4mmo 1、 2当量） を加えた。 内温を一5°C〜一 2°Cに保ったまま 1時間撹拌した。 蒸 留水 （10mL) を加えて、 トルエン層を回収した後、 さらにトルエン （1 OmLX 2) でアルキルィヒされたシッフ塩基 （化合物 1 1) を抽出した。 こ れを先に回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの塩酸 (1 OmL) を加 え、 1時間室温で撹拌した。 分液して水層を回収した後、 トルエン （10m L) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけながら溶液が pH 1 1以上 （ュニパー サル p H試験紙で確認した） になるまで炭酸ナトリウムを加えた。 酢酸ェチ ノレ （1 OmLX 3) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して (S) —フエ二ルァラユン t e r t一プチルエステル （化合物 （S) — 12) (0. 1 1 g ;収率 25%、 光 学純度 80 °/。 e e ) を得た。 化合物 12の光学純度は、 以下に示す条件での HP LCにより測定した。
カラム： CHIRALCEL OD-H (4.6 πιπιφ X25cra)
移動相：へキサン Zイソプロパノール = 98Z 2
流速： 1. OmL/分
温度：室温
検出： UV 220 n m
保持時間： （R) —体 =10. 7分； (S) —体 =1 1. 2分。 ' 得られた化合物 （S) — 12の NMRスペク トルを表 1 1に示す。
表 1 1
Figure imgf000097_0001
く比較例 1 >
上記実施例 6と同じ条件で、 内温を一 5°C〜一 2°Cに保ったまま 4時間攪 拌後、 同様に処理した。 その結果、 化合物 12は、 収率 63%で得られたが、 光学純度は 0 % e eであった。 く実施例 7 ： シッフ塩基の検討一 1 >
Figure imgf000098_0001
-5°C, 5時間 グリシンェチルエステルの p—ァニスアルデヒドシッフ塩基 (化合物 1
3) ( 1. 10 g ； 5 mm o 1 ) 、 ベンジノレブ口ミ ド （0. 81 g ; 4. 7. 5mmo 1 ) 、 および化合物 （R) —4 (3. 7 m g ； 5 μ m o 1 ) をトル ェン （20mL) に加え、 氷 .塩冷却下で激しく撹拌した （140.0 r p m) 。 内温が一 5°C以下になったところで 48%KOH水溶液 (9 g ； 78 mmo l、 15. 5当量） を加えた。 内温を _5°C〜~ ;2°Cに保ったまま 3 時間撹拌した。 蒸留水 （20mL) を加えて、 トルエン層を回収した後、 さ らにトルエン （20mLX 2) でアルキル化された、 ッフ塩華 （化合物 1
4) を抽出した。 これを先に回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの塩 酸 （10mL) を加え、 1時間室温で撹拌した。 分液して水層を回収した後、 トルエン （1 OmL) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけながら溶液が pHl 1以上 （ユニバーサル pH試験紙で確認した） になるまで炭酸ナトリウムを 加えた。 酢酵ェチル （2 OmL X 3) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 （S) —フエ二 ルァラニンェチルエステル （化合物 6) (0. 42 g ；収率 53%、 光学純 度 95%e e) を得た。 ' く実施例 8 ： シッフ塩基の検討— 2 >
Figure imgf000099_0001
グリシンェチルエステルの P—クロ口べンズアルデヒ ドシッフ塩基 （化合 物 15) (4. 51 g ； 20 mm o 1 ) 、- ベンジノレプロミド （4. 12 g ； 24mmo 1 ) 、 および化合物 （R) — 4 (14. 8mg ； 20 πιο 1) をトルエン （80mL) に加え、 氷 '塩冷却下で、 激しく撹拌した （140 0 r pm) 。 内温が一 5 °C以下になったところで 48%KOH水溶液 (36 g ； 0. 31 mo 1、 15. 5当量） を加えた。 内温を一 5 °C〜一 2 °Cに保 つたまま 4. 5時間撹拌した。 蒸留水 （2 QmL) を加えて、 トルエン層を 分離した後、 さらにトルエン (25mL X 3) で、 アルキル化されたシッフ 塩基 （化合物 16) を抽出した。 これを先に回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの塩酸 （120mL) を加え、 1時間室温で撹拌した。 分液して 水層を回収した後、 トルエン （30mL) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけ ながら溶液が p H 1 1以上 （ユニバーサル p H試験紙で確認した） になるま で炭酸ナトリゥムを加えた。 酢酸ェチル （10 OmLX 2) で抽出し、 酢酸 ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮 して、 （S) —フエ二ルァラニンェチルエステル （化合物 6) (2. 40 g ；収率 62%、 光学純度 55 % e e ) を得た。
この反応において生^！した化合物 6の光学純度の経時変化を測定したとこ ろ、 1時間では 90 % e e、 2.時間では 85 % e e、 そして 4時間では 6 2%e eであった。 このように、 化合物 6は、 反応初期において、 高い光学 純度で得られていた。
Figure imgf000100_0001
ァノレゴン下、 グリシン t e r t—プチノレエステノレの p—クロ口べンズァノレ デヒ ドシッフ塩基 （化合物 1 7) (76. I mg ； 0. 3 0 mm o 1 ) 、 ベンジルプロミド （6 1. 5mg ； 0. 3 6 mm o 1 ) 、 および化合物 （R， R) — 1 8 (2. 7mg ； 3 m o 1 ) をトルエン （2. OmL) に加え、 氷 '塩冷却下で、 激しく撹拌した。 内温が 0°C以下に ったところで 50% KOH水溶液 （0. 6 mL； 0. 00 81110 1、 2 3当量） を加えた。 内温 を 0°Cに保ったまま 2時間撹拌した。 蒸留水 （1 0mL) を加えて、 トルェ ン層を分離した後、 さらにエーテル （1 0mL) で、 アルキル化されたシッ フ塩基 （化合物 1 9) を抽出した。 これを先に回収したトルエン層と合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を THF (1 0mL) で希釈 し、 0°Cで 1 Nの塩酸 (1 OmL) を加え、 30分間撹拌した。 室温に戻し た後、 エーテルで洗浄を行った。 次いで、 エーテル層を 1 Nの塩酸で再抽出 した。 酸性の水層を集めて、 0°Cにて炭酸水素ナトリウムで中和した。 酢酸 ェチル （1 0mLX 2) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマト精 製 （へキサン 酢酸ェチル = 1 3) し、 （S) —フエ二ルァラニン t e r t—プチルエステル （化合物 12) (65. 7mg ；収率 99%、 光学純度 98 % e e ) を得た。
(S) —フエ二ルァラニン t e r t—プチルエステル （化合物 12) の光 学純度は、 以下に示す条件での HP L Cにより測定した。
カラム： CHIRALCEL 0D- H (4.6 πιπιφ X25cm)
移動相：へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 100/1/0. 1 流速： 0. 5H1L//分 ■
温度：室温
検出： UV 254 nm '
触媒に化合物 （R， R) 一 18の代わりに化合物 （S) — 4 (2. 2m g ； 3 mo 1) を用いたこと以外は実施例 9と同様にして、 （R) —フエ ニノレア-ラニン t e r tーブチノレエステル （化合物 43) ,( 63 m g ；収率 9 5 %、 光学純度 98 % e e ) を得た。
H2N
Figure imgf000101_0001
u
43
<実施例 10 ：式 （ I I I ) の化合物の検討一 2 >
Figure imgf000101_0002
ベンジルプロミ ドの代わりに p—メチルベンジルプロミ ド （ 66. 6 m g ； 0. 36mmo 1) を用いたこと以外は実施例 9と同様にして、 （S) ― (p—メチルフエニル） ァラニン t e r t一プチルエステル （化合物 2 1) (68. 5mg ；収率 9 7%、 光学純度 9 9%e e) を得た。
(S) 一 (p—メチルフエニル) ァラニン t e r t一ブチルエステル (化 合物 2 1) の光学純度は、 以下に示す条件での HP LCにより測定した。 カラム： CHIRALCEL 0D-H (4.6 腿 φ X25cm)
移動相：へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 1 00/1/0. 1 流速： 0. 5mL/分
温度：室温 . '
検出： UV 254 nm
触媒に化合物 （R， R) 一 1 8の代わりに化合物 （S) — 4 (2. 2m g ； 3 /imo 1 ) を用いたこと以外は実施例 1 0と同様にして、 （R) -
(P—メチ /レフェニル) ァラニン t e r t—ブチルエステル (化合物 44 )
(6 7-. 8 m g ；収率 96 %、 光学純度 98 % e e ) を得た。
Figure imgf000102_0001
Η2Ν' COOfBu
44
ぐ実施例 ：式 （ I I I ) の化合物の検討— 3 >
Figure imgf000102_0002
ベンジル'ブロミ ドの代わりに p—フルォロベンジルプロミ ド （6 8. Om g ； 0. 3 6mmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 9と同様にして、 （S) ― (p—フルオロフェニル） ァラニン t e r t一ブチルエステル (化合物 2 3) (7 1. lmg ；収率 9 9%、 光学純度 9 5%e e) を得た。 (S) 一 （p—フルオロフェニル） ァラニン t e r tーブチノレエステノレ (化合物 23) の光学純度は、 以下に示す条件での HP LCにより測定した。 カラム： CHIRALCEL 0D-H (4.6 Μαφ X25cm)
移動相：へキサン/エタノール Zジェチルァミン = 100/1/0. 1 流速： 0. 5mL/分
温度：室温
検出： UV 254 nm
触媒に化合物 （R, R) 一 18の代わりに （S) — 4 (2. 2mg ； 3 μ mo 1 ) を用いたこと以外は実施例 1 1と同様にして、 （R) — （p—フル オロフェニル) ァラニン t e r t—プチルエステル (化合物 45) (69. 6mg ；収率 97 %、 光学純度 99 % e e ) を得た。
Η2Ν
Figure imgf000103_0001
45
Figure imgf000103_0002
ベンジノレ'プロミ ドの代わりに 1一プロモメチノレナフタレン （79. 6 m g ； 0. 36 mm o 1 ) を用いたこと以外は実施例 9と同様にして、 (S) 一 1—ナフチルァラニン t e r t—プチルエステル （化合物 25) (78. 1 m g ；収率 96。/。、 光学純度 99 % e e ) を得た。 (S) _1一ナフチルァラニン t e r t—ブチルエステル （化合物 25) の光学純度は、 以下に示す条件での HP LCにより測定した。
カラム ： CHIRALCEL 0D - H (4.6 ιωηφ X25cm)
移動相：へキサン Z2—プロパノール = 10 OZl
流速： 0. 5mLZ分
温度：室温
検出： UV 254 nm
触媒に化合物 （R, R) — 1 8の代わりに化合物 (S) -4 (2. 2m g ； 3 μπιο 1 ) を用いたこと以外は実施例 12と同様にして、 （R) —ナ フチルァラニン t e r t一ブチルエステル （化合物 46) (78. lmg ； 収率 96 ·%、 光学純度 9.8 % e e ) を得た。
Figure imgf000104_0001
く実施例 13 ：式 （ I I I ) の化合物の検討一 5 >
Figure imgf000104_0002
ベンジルプロミ ドの代わりにシンナミルブロミ ド （70. 9mg、 0. 3 6mmo 1) を用いたこと以外は実施例 9と同様にして、 （S) — 1—シン ナミルグリシン t e r t—ブチルエステル （化合物 27)· (61. lmg ; 収率 82 %、 光学純度 94 % e e ) を得た。
(S) ー1一シンナミルグリシン t e r t—プチルエステル （化合物 2 7) の光学純度は、 以下に示す条件での HP LCにより測定した。
カラム： CHIRALCEL 0D- H (4.6 ΠΜφ X25cm)
移動相：へキサン Zエタノールノジェチルァミン = 100/1/0 流速： 0. 5mL/分
温度：室温
検出： UV 254 nm
得られた化合物 （S) — 27の NMRスペクトルを表 12に示す。
表 12 化合物（S)— 27の NMRスペクトル
400 MHz 1H-NMR (CDGI3，） δ 7.35-7.26 (4Η, m), 7.22 (1Η, m), 6.48
(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.15 (1H, m), 3.49 (1H, t, J= 6.0 Hz), 2.57
(2H, m), 1.69 (2H, b) 1.46 (9H, s) 触媒に化合物 （R， R) 一 1 8の代わりに化合物 （S) -4 (2. 2m g ； 3 zmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 13と同様にして、 （R) —シ ンナミルグリシン t e r t—ブチルエステル （化合物 47) (6 7. 1 m g ；収率 90 %、 光学純度 89 % e e ) を得た。
Figure imgf000105_0001
H2N COOtBu
47
<実施例 14 ：式 （ I I I ) の化合物の検討— 6 >
Figure imgf000105_0002
アルゴン下、 グリシン t e r t一プチルエステルの p—クロ口べンズアル デヒドシッフ塩基 （化合物 1 7) (76. lmg ； 0. 30 mm o 1 ) 、 ョードエタン （240 μ L； 3. Ommo 1 ) 、 および化合物 （R, R) - 18 (2. 7mg ； 3 μπιο 1 ) をトルエン （2, OmL) に加え、 氷 ·塩 冷却下で、 激しく撹拌した。 内温が 0°C以下になったところで 50%KOH 水溶液 （0. 6mL ； 0. 008mo l、 23当量） を加えた。 内温を 0°C に保ったまま 2時間撹拌した。 蒸留水 （l OmL) を加えて、 トルエン層を 分離した後、 さらにエーテル （10mL) で、 アルキル化されたシッフ塩基 (化合物 19) を抽出した。 これを先に回収したトルエン層と合わせ、 硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を THF ( 10 mL) で希釈し、 0°Cで 1Nの塩酸 (1 OmL) を加え、 '30分間撹拌した。 室温に戻した後、 エーテルで洗浄を行つ.た。 次いで、 エーテル層を 1 Nの塩酸で再抽出した。
• 酸性の水層を集めて、 o°cにて炭酸水素ナトリウムで中和した。 クロ口ホル ム （l-0mLX 2) で抽出し、 クロ口ホルム層を回収した。 'クロ口ホルム層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した。 ろ液に、 0°Cでトリエチルァミン (84. 0 L； 0. 6mmo 1 ) およびべンゾイルクロリ ド （70. 0 μ L ； 0. 6 mm ο 1 ) を加えた。 0でで 1時間撹拌した後、 シリカゲル力ラ ムクロマト （へキサンノ酢酸ェチル = 9 1) にて精製し、 （S) —N—べ ンゾィル一ェチルグリシン t e r t一プチルエステル (化合物 30) (73. 2 m g ；収率 93 %、 光学純度 99 % e e ) を得た。
(S) —N—べンゾィルーェチルグリシン t e r t一プチルエステル （ィ匕 合物 30) の光学純度は、 以下に示す条件での H PLCにより測定した。 カラム： CHIRALCEL AD-H (4.6 ιωη X25cm)
移動相：へキサン 2—プロパノール =20/1
流速： 0. 5mL/分 ' 温度：室温 .
検出： UV 254 nm
触媒に化合物 （R, ) 一 1 8の代わりに化合物 （S) —4 (2. 2m g ； 3 μπιο 1 ) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 （R) — Ν —ベンゾィルーェチルグリシン t e r t一プチノレエステル (化合物 48 ) (63. 8mg ；収率 81%、 光学純度 90 % e e ) を得た。
BzHN COOiBu
48 く実施例 15 ：式 （ I I I ) の化合物の検討一 7 >
N、C00
Figure imgf000107_0001
ョ ドエタン （240 μ L ； 3, Ommo 1 ) の代わ.りにァリルプロミ ド (43. 6m g、 0. 36mmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 14と同様 にして、 （S) — N—ベンゾイノレーアリノレグリシン t e r t—ブチノレエステ ル （化合物 33) (69. 3 m g ；収率 84 %、 光学純度 92 % e e ) を得 た。
(S) —N—ベンゾィル一ァリルグリシン t e r t—ブチルエステル （化 合物 33) の光学純度は、 以下に示す条件での H PLCにより測定した。 カラム： CHIRALCEL AD- H (4.6蘭 X25cm)
移動相：へキサン Z 2—プロパノール =20/1
流速： 0. SmL,分
温度：室温
検出： UV 254 nm
触媒に化合物 （R， R) — 1 8の代わりに化合物 （S) —4 (2. 2m g ； 3 zmo 1) を用いたこと以外は実施例 15と同様にして、 （R) — N 一ベンゾィル一ァリルグリシン t e r t—ブチルエステル （化合物 49) (76. Omg ；収率 92%、 光学純度 98 % e e ) を得た t
BzHN' COOfBu
49
<実施例 16 ：式 （ I I I ) の化合物の検討— 8 >
N ヽ COOffl
u
17
Figure imgf000108_0001
ョードエタン （ 240 μ L ； 3. 0 mm o 1 ) の代わりにメタリルブロミ ド （4-8. 6mg、 0. 36 mm o 1 ) を用いたこと以外は実施例 14と同 様.にして、 (S) —N—ベンゾィル一メタリルグリシン t e r t—プチルェ ステル （化合物 36) (85. 9mg ；収率 99 %、 光学裨度 98 % e e ) を得た。 ' .
(S) —N'—べンゾイノレーメタリノレグリシン一 t e r t—ブチルエステノレ (化合物 36 ) の光学純度は、 以下に示す条件での H？ L Cにより測定した。 カラム： CHIRALCEL AD-H (4.6醒 φ X25cm)
移動相：へキサン Z2—プロパノール = 2 OZl
流速： 0. 5mLノ分
温度：室温 . 検出： UV 254 nm
触媒に化合物 （R, R) 一 1.8の代わりに化合物 （S) -4 (2. 2m g ； 3 xmo 1) を用いたこと以外は実施例 16と同様にして、 （R) — N —ベンゾィルーメタリルグリシン t e r t一ブチルエステル （化合物 50)
(82. 5 m g ；収率 95 %、 光学純度 96 % e e ) を得た。 BzHN
Figure imgf000109_0001
fBu
50
<実施例 17 ：化合物 （S， S) —37を用いたアルキル化一 1 >
-15°C, 19時間
Figure imgf000109_0002
窒素下、 グリシンェチルエステル
3 ) ( 1 9 1 m g ； 1. 0 mm o 1 ) 、 ペンジノレブ口ミ ド （ 257 m g ； 1. 5mmo 1 ) 、 および TaDias— [ (4 S, 5 S) 一 2—ターシャループ チル一 2—メチル _N， N, N, N，ーテトラキス （4ーメ：トキシベンジ ル） ] ジアイォライド (化合物 (S, S) -37) (9. 7mg ； 0. 01 mmo 1) をトルエン (10. OmL) に加え、 氷，塩冷却下で、 激しく撹 拌した。 内温が一 15°C以下になったところで 48%KOH水溶液 （0. 4 7 g ; 4mmo l、 4当量） を加えた。 内温を一 15 °Cに保ったまま 19時 間撹拌した。 蒸留水 （5mL) を加えて、 トルエン層を回収し、 さらにトル ェン （10mLX 2) で、 アルキルィ匕されたシッフ塩基 （化合物 38) を抽 出した。 これを回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの塩酸 (8mL) を加え、 1'時間室温で撹拌した。 分液して水層を回収した後、 トルエン （5 mL) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけながら溶液が p HI 1以上 （ュニパ ーサル p H試験紙で確認した） になるまで炭酸ナトリウムを加えた。 酢酸ェ チル （10mLX 2) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 標題化合物である （R) —フ 二ルァラニンェチルエステル (化合物 39 ) (14 Omg ；収率 73%、 光 学純度 76 % e e ) を得た。
<実施例 18 ：化合物 （S, S) -37を用いたアルキルィヒー 2 > u
Figure imgf000110_0001
グリシンェチルエステルのベンズアルデヒ ドシッフ塩基 （化合物 3) (1 9 1 mg.； 1. 0 mmo 1 ) の代わりにグリシンェチルエステルのベンズ アルデヒドシッフ塩基 （化合物 9): (219mg ； 1. 0 mmo 1 ) を用 いた他は実施例 1 7と同様にして、 瘵題化合物である （R) —フ ュルァラ ニン一 t e r t _ブチルエステル （化合物 41) (70mg ;収率 32%、 光学純度 83 % e e ) を得た。 く実施例 19 ：化合物 (R) —42を用いたアルキルィ匕 >
Figure imgf000110_0002
グリシンェチルエステルのベンズアルデヒドシッフ塩基 （化合物 3 ) ( 91 m g ； 1 mm o 1 ) 、 ペンジノレブ口ミ ド （1 62mg ; 0. 95 mm o 1 ) 、 および化合物 (R) -42 (1. 25mg ; l At mo l ) をトルエン
(l OmL) に加え、 氷 .塩冷却下で激しく撹拌した （1400 r pm) 。 内温が一 5°C以下になったところで 48%KOH水溶液 (0. 47 g ； 4m mo l、 4当量） を加えた。 内温を一 5°C〜一 2°Cに保ったまま 6時間撹拌 した。 蒸留水 （5mL) を加えて、 トルエン層を回収し、 さらにトルエン
(1 OmLX 2) で、 アルキル化されたシッフ塩基 （化合物 5) を抽出した。 これを回収したトルエン層と合わせ、 さらに 1Nの塩酸 （2. 5mL) を加 え、 1時間室温で撹拌した。 分液して水層を回収した後、 発泡に気をつけな. がら溶液が p H 1 1以上 （ユニバーサル p H試験紙で確認した） になるまで 炭酸ナトリウムを加えた。 酢酸ェチル （5mLX 3) で抽出し、 酢酸ェチル 層を回収した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 標題化合物である （S) —フユ二ルァラニンェチルエステル （化合物 6)
(12 Omg ；収率 66 %、 光学純度 88 % e e ) を得た。
<実施例 20 :化合物 44のベンジル化 >
ぐ実施例 20 - 1 ： グリシンェチルエステルのテレフタルアルデヒ ドシッ フ塩基 （化合物 44) の調製 >
H2N
Figure imgf000111_0001
44
窒素雰囲気下、 グリシンェチルエステル塩酸塩 （化合物 1 ) (8. 72 g ； 62. 5mmo 1 ) にトルエン （35mL) を加え、 次にトリェチルァ ミン （10. 45mL ; 75 mm o 1 ) を加え、 撹拌した。 さらに、 テレフ タルアルデヒド （化合物 4 3) (3. 35 g ； 2 5mmo 1 ) を加え、 加温 して 50°Cで 2時間撹拌した。 これに水 （50mL) およびトルエン （50 rxiL) を添加し、 分液した。 トルエン層を水 （40mL) および飽和食塩 水 （40mL) で洗浄した。 有機層をエバポレーターで濃縮し、 化合物 44 (6. 7 g ；収率 8 8% ) を得た。 得られた化合物 44の NMRスぺク トル を表 1 3に示す。
表 1.3 .
化合物 44の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3): δ 8·32(2Η， s, CH=N), 7.84(4H， s, ArH),
4.42(4H, s, N-CH2-CO), 4.25(4H, q, l/=7.2Hz, 0—CH2 - C)， 1.30(6H, m, C-CH3) .
<実施例 20— 2 :化合物 44のベンジル化 >
Figure imgf000112_0001
窒素雰囲気下、 グリシンェチルエステルのテレフタルアルデヒドシッフ塩 基 （化合物 44) (.1. 5 2 g ； 5mmo 1 ) 、 ベンジルブロミド （1. 6 2 g ； 9. 5mmo 1 ) 、 および化合物 （R) — 4 (7. 4 m g ； 1 0 μχα ο 1 ) をトルエン （1 0mL) に加え、 氷 '塩冷却下で激しく撹拌した （1 000 r pm) 。 内温が 0 °C以下になったところで 48%KOH水溶液 （2. 28 g ； 19mmo l、 3. 9当量） を加えた。 内温を 0 °C〜 5 °Cに保った まま 1. 5時間撹拌した。 蒸留水 （10mL) および酢酸ェチル （30m L) を加えて、 トルエン一酢酸ェチル層を回収し、 さらに酢酸ェチル （20 mL) で、 アルキル化されたシッフ塩基 （化合物 45) を抽出した。 得られ た化合物 45の NMRスぺク トルを表 14に示す。
表 1
化合物 45の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3): δ 7.91 (2Η, s), 7.70(4H, s), 7.25 - 7.10(10H, m)， 4.21 -4.15(6H, m), 3.36(2H, dd， 5.2Hz， 13.6Hz), 3.14(2H, dd, 9.2Hz, 13.6Hz), 1.25(6H, t, 7.2Hz)
これらの回妆したトルエン一酢酸ェチル層を合わせ、 さらに 1 Nの;^酸 (20mL) を加え、 1時間室温で獍拌した。 分液して水層を回収した後、 酢酸ェチル （l OmL) で水層を洗浄し、 発泡に気をつけながら溶液が pH 11以上 （ユニバーサル pH試験紙で確認した） になるまで炭酸ナトリウム を加えた。 酢酸ェチル （40mLX 3) で抽出し、 酢酸ェチノレ層を回収した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 標題化合物であ る （S) —フヱ二ルァラニンェチルエステル （化合物 6) (1. 33 g ；収 率 73 %、 光学純度 84 % e e ) を得た。
<実施例 21 ：化合物 49のベンジル化 > , <実施例 21-1 ：グリシンジフエニルメチルアミドのべンズアルデヒド シッフ塩基'（化合物 49) の調製 > Boc
Figure imgf000114_0001
48 49
氷水冷却下、 THF (1 0 OmL) に N, N，一ジシクロへキシルカルボ ジイミド （DC C、 9. 3 g ； 45mmo 1 ) をカロえ、 次いで B o c—グリ シン （化合物 46) (7. 5 g ； 42. 9 mm o 1) を加えた。 次いで、 ベ ンズヒドリルァミン （8. 3 g ； 45mmo 1 ) を加え、 室温に戻して 3時 間攪拌-した。 ^出した沈殿をろ過し、 ろ液を濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル (.15 OmL) を加え再び析出した沈殿をろ過した。 このろ過した酢酸ェチ ル層を 5%クェン酸 （40mLX 2) 、 飽和食塩水 (3 OmL) 、 飽和炭酸 水素ナトリウム水 （40mLX 2) 、 およぴ飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して 15, 3 gの粗製の 47を得た。 次に化合物 47 (14. 8 g) に 1 0 %塩酸メタノール溶液 （東京化成 品） （12 OmL) を加え、 6時間攪拌した。 メタノールを減圧除去した後、 酢酸ェチル （12 OmL) 加え、 5°Cまで冷却した。 析出した沈殿をろ過し、 酢酸ェチル （1 2 OmL) で洗浄した。 得られた沈殿を 50 °Cで送風乾燥 (12時間） して化合物 48を （ 7. 10 g、 62%) で得た。
化合物 48 (2. 77 g ； 1 Ommo 1 ) をトルエン （2 OmL) に加え 攪拌した。 次いで、 トリェチルァミン （1. 1 1 g ； 1 lmmo 1 ) 、 ベン ズアルデヒド （1. .06 g ； 1 lmmo 1 ) を加え攪拌を 2時間行った。 ェ タノール （10mL) を加えさらに 2時間攪拌した。 溶媒を減圧除去した後、 酢酸ェチル （40mL) 、 水 （20mL) を加えた。 そこで析出した結晶を そのままろ過し、 水 （1 0mL) 、 酢酸ェチル （2 0mL) で洗浄した。 得 られた沈殿を 5 0 °Cで送風乾燥 （ 1 2時間） して化合物 4 9を （ 1. 4 0 g) で得た。 このろ液を濃縮し、 析出した沈殿をクロ口ホルム （1 0 0 m L) に溶解し、 水 （20mL X 2) で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮して化合物 4 9 ( 1. 8 0 g、 上記の結晶と合わせて 3. 20 g ;収 率 9 8%) で得た。 得られた化合物 4 9の NMRスペク トルを表 1 5に示す。
表 1 5. 化合物 49の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3): δ 8.34(1 H, s, CH=N)， 7.74-7.70(2H, m, ArH), 7.67(1 H, d, t/=8.0Hz, NHCO), - 7.40(3H， m, ArH), 7.35_| 7.20(1 OH, m, ArH), 6.37(1 H, d, J = 8.8H, Ph2CH)， 4.36(2H， s NCH2CO)
く実施例 2 1 - 2 ：化合物 4
Figure imgf000115_0001
Ph
PIT 1
Figure imgf000115_0002
窒素雰囲気下、 グリシンジフヱニルメチルアミドとべンズアルデヒドと,の アルジミンシッフ塩基 （化合物 4 9) (4 9. 2mg ； 0. 1.5mm o 1 ) 、 ベンジルプロミド （2 5. 6mg ； 0. 1 5mmo 1 ) 、 および化合物 （S、 S) — 5 0 (5mg■； 3 μχχιο'Ι ) をトルエン （5mL) に加え、 水 ·塩冷 却下で激しく撹拌した （l O O O r pm) 。 内温が 0 °C以下になったところ で 4 8%KOH水溶液 （2. 6 g ; 2 2mmo l、 1 5 0当量） を力 Πえた。 内温を 0°C〜5°Cに保ったまま 1. 5時間撹拌した。 これに蒸留水 （5m L) およびトルエン （10mL) を加えて、 トルエン層を回収し、 さらにト ルェン （10mL) で、 アルキル化されたシッフ塩基 （化合物 51) を抽出 した。
これらの回収したトルエン層を合わせ、 さらに 2 Nの塩酸 （20mL) を 加え、 1時間室温で撹拌した。 分液して水層を回収した後、 ，トルエン （10 mL) で水層を洗浄し、 水層が p HI 1以上 （ユニバーサル pH試験紙で確 認した） になるまで 48%水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 酢酸ェチル
(lOmLX 3) で抽出し、 酢酸ェチル層を回収した。 酢酸ェチル層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 標題化合物である化合物 52 ( 30 trig ；なお、 NMR分析により、 原料 49由来のグリシンジフエニルメチル アミ Rが含ま ていたことがわかり、 そのため、 化合物 52の含量は約 4 0%であり、 そして化合物 49からの収率は 25%であった） を得た。 この ときの光学純度は 90 % e eであつた。
化合物 52の光学純度は、 以下に示す条件で HP LCにより測定した。 カラム ： CHIRALCEL OD- H (4.6腿 φ X25cm) .
移動相'：へキサン/エタノール/ジェチルァミン = 95/5/0. 1 流速： 0. 5mL/分
温度：室温 '
検出： UV 225 nm
保持時間： （S) —体 =31分； （R) —体 =63分。
得られた化合物 52の NMRスぺク トルを表 6に示す。
表 16
, 化合物 52の NMRスペクトル _
400MHz 1H-NMR(CDCI3): δ 8.02(1 H, d, J =9.0Hz, N-H), 7.40- 7.10(15H, m, ArH), 6.37(1 H, d, J = 9.0Hz, Ph2CH)， 3.77(1 H, m, NCHCO), 3.27(1 H, dd, J=4.2Hz, 13.7Hz, PhCH2C), 2.81(1H, dd, J =8.9Hz, 13.7Hz, PhCH2C), 1,60(2H， br s, NH2) • ぐ実施例 2 2 ：グリシンェチルエステルの p—トルアルデヒ ドシッフ塩基 (化合物 5 3 ) のべンジル化〉
参考例 1のべンズアルデヒ ドの代わりに p—トルアルデヒ ドを用いて、 ィ匕 合物 5 3 (収率 8 9 %) を調製した。 得られた化合物 5 3の NMRスぺク ト ルを表 1 7に示す。
表 1 7
化合物 53の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3): S 8.25(1 H, s, CH=N), 7J0 - 7.60(2H， m),
7.30-7.20(2H, m), 4.38(2H, s, N-CH2-C), 4.24(2H， q, c/ =7.2Hz, 0- CH2-C), 2.52(3H， s) 1.30(3H, t, 7.2Hz， C-CH3) 次いで、 化合物 3の代わりに化合物 5 3 ( 2 . 0 5 g ； 1 O mm o 用いたこと以外は実施例 1と同様の条件で 6時間反応して、 化合物 6 1 6 g-；収率 6 3 %、，光学純度 9 3 % e e ) .を得た。
Figure imgf000117_0001
<実施例 2 3 ： グリシンェチルエステルの。一トルアルデヒ ドシッフ塩基 (化合物 5 5 ) のベンジル化 >
参考例 1のべンズアルデヒ ドの代わりに 0—トルアルデヒ ドを用いて、ィ匕 合物 5 5 (収率 9 6 %) を調製した。 得られた化合物 5 5の NMRスぺクト ルを表 1 8〖こ示す。
表 1 8
化合物 55の NMRスペクトル
400MHz 1H-NMR(CDCI3): d 8.73(1 H, s, CH=N), 7.95 - 7.90(1 H， m), 7.45-7.10(3H, m), 4.42(2H, s, N— CH2—C), 4.24(2H, q, L/ =7.2HZ, 0- 1
CH2-C), 2.67(3H, s) 1.31 (3H, t, 7.2Hz, C-CH3) 化合物 3の代わりに化合物 55 (2. 05 g ； 1 Ommo 1 ) を用いた と以外は実施例 1と同様の条件で 4時間反応して、 化合物 6 (1. 28 g 収率 70 %、 光学純度 86 % e e ) を得た。
Figure imgf000118_0001
産業上の利用可能性
本発明.によれば、 アルジミン型シッフ塩基を用いても、 ラセミ化の影響を 生じさせることなく、 反応生成物を得ることができる。 そのため、 不斉一置 換アルキル化化合物をより安価に提供することができる。

Claims

請求の範囲
1. 以下の式 （I) で表される化合物
Figure imgf000119_0001
を立体選択的に製造するための方法であって、
媒体中、 光学活性な相間移動触媒および無機塩基の存在下にて、 式 （I I) で表される化合物：
Figure imgf000119_0002
と式 （I I I) の化合物：
R18— W (I I I)
との反応を開始する工程；ならびに - 該式 （I I) で表される化合物と該式 （I I I) で表される化合物との化 学量論的反応完結時聞よりも前の時間にタエンチする工程；
を包含し、 ■
ここで、 式 （I) および式 （I I) において、
R15は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 8 アルキル基'；
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5 アルコキシ基；
ハ口ゲン原子か、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい Ci Csアルキル基か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci Csアルコキシ基かで置換されていてもよい ァリール基；
シァノ基； ―
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい アルキル基か である） ； · .
二ト口基；
カノレバモイル基；
N— (Ci〜C4アルキル） 力ルバモイル基；
N, N—ジ （じ 〜。^アルキル） 力ルバモイル基；
一- NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよいじ丄〜じ アルキル基である） ；および
ノヽロゲン原子；
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リ一ル基またはへテロアリール基であり、
R2°は、 一 OR19 (ここで、 R19は、 ハロゲン原子か、 またはハロゲン 原子で置換されていてもよいァリール基かで置換されていてもよく、 かつ分 岐または環を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基である） もしくは一 NR50R51 [ここで、 R5°および R51は、 それぞれ独立して、 水素原子、 -CHR28R29 (ここで、 R28は、 水素原子；およびハロゲン原子で置換 されていてもよい C1〜C4アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い Cj Cgアルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい、 ァ リール基；からなる群より選択される基であり、 そして R29は、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい 3アルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていても よい、 ァリール基である） あるいは一 OR101 (ここで、 R101は Ci Cg アルキル基またはべンジル基である） である] であり、
式 （I) および式 （I I I) において、
R18は、
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい C 〜 C 。のアルキル基であつて、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C5 アルコキシ基、
シァノ基、 '
-NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基か である-) 、
ニトロ基、
力/レバモイノレ基、
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル¾、
N, N—ジ （C C アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、
ハロゲン原子
一 C OR 9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換 されていてもよい。 〜じ アルキル基である） 、 および
-CO2R9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci C アルキル基である）
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ルキノレ基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C3〜C15のァリル基、 または置換ァリル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい- C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素^子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N， N
—ジ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
4アルキル基である） 'で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR3。R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い アルキル基かである） 、
二ト口'基、
カルパモイル基
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 — NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成してい てもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 6アルキル基であ る、 ァラルキル基； '
(vi)へテロアリール部分を有するへテ口ァラルキル基であって、 該へテ口 ァリール部分が '
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c1〜c4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C，〜 C 5 アルコキシ基、
ノヽロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N， N —ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてちょい Ci C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 , シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R.3Gおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い Ci C アルキル基かである） 、
ニトロ基、 力ルバモイ/レ基、
N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
' N, N—ジ アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9ほ分岐していてもよくかつハロゲン原子で 5 置換されていてもよい C CAアルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該へテ口ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成 していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C Ceアルキル 0 基である、 ヘテロァラルキル基；ならびに
(vii)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C3 〜C9のプロパルギル基または置換プロパルギル基；
か.らなる群より選択される基であり、'
式 （I I I) において、
5 Wは、 脱離能を有する官能基であり、
式 （I) および式 （I I) において、
nは、 1から 4の整数であり、 そして
式 （I) において
*は、 新たに生成する不斉中心を示す、 方法。
0
2. 前記光学活性な相間移動触媒が、 光学活性な 4級アンモェゥム塩系相間 移動触媒または光学活性な金属原子で錯形成された相間移動触媒である、 請 求項 1に記載の方法。 5 3. 前記光学活性な 4級アンモニゥム塩系相間移動触媒が、 ビフエニル骨格 および Zまたはビナフチル骨格を有する光学活性な 4級ァンモユウム塩、 ま たは光学活性なシンコナアル力ロイド型 4級アンモニゥム塩である、 請求項 2に記載の方法。
4 . 前記光学活性な 4級アンモニゥム塩系相間移動触媒力
Figure imgf000125_0001
(ここで、 Rは水素原子またはァリル基で
Figure imgf000126_0001
あり、 そして Zは C 1または B rである）
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
(ここで、 Rはメチル基または水素原子である）
Figure imgf000126_0004
Figure imgf000127_0001
たは で表される光学活性な 4級アンモ^ウム塩、.またはその鏡像体である、 請求 項 2に記載の方法。 5 . 前記ビフエニル骨格および またはビナフチル骨格を有する光学活性な
4級アンモニゥム塩系相間移動触媒が、
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0003
Figure imgf000128_0001
で表される光学活性な 4級ァンモユウム塩であり、
ここで、
R 21および R 22は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水
■ 素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていても よい C1〜C4アルキル基かである）.
(iii)シァノ基；
(iv)ニトロ基；
(V)カルパモイル基；
(vi) N- (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基；
(vii) N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基；
(viii) -NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C アルキル基である） ；
(ix)ハロゲン原子；
(X)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C Ceのアルキル基；
(xi)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(xii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C。〜C6のアルキュル基； (xiii)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリー ル部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。1〜〇4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつノ、ロゲン原子で置換されていて もよいじ丄〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— (じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 N， N —ジ （ 〜。 アルキル） カルパモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N， N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R.9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキノレ基；
(xiv)へテロアリール部分を有するへテ口ァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C5 ァノレコキシ基、 .
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 ·一 NR3。R31 (ここで、 R3。およ. ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 二ト 口基、 -カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 N, N ージ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 · -
_NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い〇 〜。 アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (じ 〜じ^^アルキル） カルパモイル基、 '
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(XV)ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、 - ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい〇 〜〇 アルキル基、 シァノ基、 '一NR30R31 (ここで、 R3。およ. ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で ¾換されていてもよい Ci〜C4アルキル基かである） 、 ニト 口基、 —カルパモイル基、 N— （C ^CAアルキル） 力ルバモイル基、 N， N —ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 ·
シァノ基、 . - 一 NR30R31 (ここで、 R 3。および R 31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ 'い C1〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C CAアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい〇 〜。 アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子 からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよいか、 あるいは 3, 4位が一緒になつて一 O— （CH2) p-0- (ここで、 pは 1 または 2である） で置換されていてもよい、 ァリ ル基；
(xvi)へテロアリール基であって、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子 置換されていてもよい Ci C アルキル碁がである） 、 ニト 口基、 力ルバモイル基、 N— (。 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 N, N —ジ アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよレ、、 .ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、. R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよ い Ci C アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （ C アルキル） カルパモイル基、 .
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい C，〜C4アルキル基である） 、 および ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；ならびに
(xvii) -S (O) n-R (ここで、 nは 0、 1、 または 2であり、 そして Rは分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C CA アルキル基である） ；
からなる群より選択される基であり、 . .
R25、 R25'、 R26、 および R26'は、 それぞれ独立して、
(i) 水素原子； '
(ii) ハロゲン原子；
(iii) アルキル基であって、 該アルキル基が
ハロゲン 子おょぴ zまたはァリール基で置換されていてもよく、 およ ぴ Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 c Csアルキル基；
(iv) アルコキシ基であって、 該アルコキシ基が
ハ口ゲン原子および Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 およ び または分岐または環を形成していてもよい、. c1〜c5アルコキシ基； 力 らなる群より選択される基であり、
R27および R27'は、 それぞれ独立して、
(i) ハロゲン原子；
(ii) アルキル基であって、 該アルキル基が
ハロゲン原子および Zまたはァリール基で置換されていてもよく、 およ ぴ Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 c1〜c5アルキル基；
(iii) アルコキシ基であって、 該アルコキシ基が
ハ口ゲン原子および/またはァリール基で置換されていてもよく、 およ び Zまたは分岐または環を形成していてもよい、 c1〜c5アルコキシ基； からなる群より選択される基であり、 R 23および R 24は、 それぞれ独立して、
( i )分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよレヽ、 C1〜C30のアルキル基；
(ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよレヽ、 C2〜C12のアルケニル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C12のアルキニル基； ' '
(iv)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
Figure imgf000134_0001
アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲシ原子で置換されていてもよい c1〜c5 アルコキシ基、 ·， ，
. ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい〇 〜〇4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 たは分 していてもよくかつ ハロゲン原子で眞換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N, N —ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い C1〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、 N— (じ 〜じ ァノレキノレ） カノレパモイル基、
N, N—ジ アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基； · .
(V)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 4. アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基、
. ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい〇 〜〇 アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— (。丄〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 N, N ージ （じ 〜。 アル^ル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐して.いてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci〜C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 ·
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 ま'たは分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ いじ 〜じ アルキル基かである） 、
二ト口基、
カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル) 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；
(vi)- (CH2)
Figure imgf000136_0001
(ここで、 R 10および R 11はそれぞ れ独立して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C 4アルキル基、
(3)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(4)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換され ていてもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(5)ァラルキル'基であって、 該ァラルキル基を樗成するァリール部分 が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ
〜C 4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハ'ロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されで いてもよい アルキル基、 シァノ基、 一NR30R.31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイノレ基、 N: N—ジ （C C アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつパ口ゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
ニトロ基、 '
力ルバモイル基、
. N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
- N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子 '
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキ/レ基；
(6)へテロアリール部分を有するへテ口ァラルキル基であつて、 該へ 'テロアリール部分が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 0ェ 〜C4アルキル基、
. 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C5アル rキシ基、 、 ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 N: N—ジ （C1〜C4アルキル） カノレバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、 '
ニトロ基、
カルパモイル基、
- N— (C C 4アルキル）,カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci〜C4アル ル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい。 〜じ アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基； '
' (7)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜c5アル^キシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Ci C アルキル基かである） 、 エトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci C アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくか όハロゲン原子で置換きれていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよいじ 〜じ アルキル基かである） 、 '
ニトロ基、
カルパモイル基、
. N— (じ 〜じ アルキル），力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ノ、ロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに '
(8)へテ.ロアリール基であって、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基、
. 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜。5アルコキシ基、 .
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— アルキル） カルパモイル基； N
N—ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9. (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよレ、、 ァリール基、
シァノ基、 '
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである） 、 '
ニトロ基、
カルパモイル基、
- N— (C1〜C4アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ （C C アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(vii)— (CH2) nCONR12R13 (ここで、 R12および R13はそれぞ れ独立して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR3。R31 (ここで、 R3。 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜。 アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci C アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつパロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい〇 〜〇 アルキル基である） 、 および
ノヽ'ロゲン原子. '· からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci
〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR3。R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、 または一NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 '
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつパロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
ュト口基、
カルパモイル基、
N— じ 〜 アルキル） 力ルバモイル基、
N， N—ジ （じ 〜。 アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜。 アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリ'ール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(viii)- (CH2) nNR12COR13 (ここで、 R12および R13はそれぞ れ独立して、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が .
分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい 〜c4アルキル基、 '
分岐していて.もよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci
〜C 5アルコキシ基、
- ハロ ン原子、 分岐していてもよくかつハロゲ 原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R3。 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (じ 〜じ アルキル） 'カルパモイル基； N: N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい '〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐してレ、てもよくかつハ口ゲン原子で置換されていて もよい。ェ じ アルキル基かである） 、
ニトロ基、 .
力ルバモイノレ基、
N— （Ci C アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C1〜C4アルキル) カルパモイル基、 -NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子 - からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であつて、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ
〜C 4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換きれていてもよい cェ
〜c5アルコキシ基、
. ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R3。 および R31は、 それぞれ独立レて、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい ^'〜じ アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （Ci C アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ •〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R 30および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
二卜口基、 .
カルパモイル基、
N— (〇 〜〇 アルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、 ，
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から.1 2の整数であ る） ；
(ix)- (CH2) nNR12R13 (ここで、 R12および R13はそれぞれ独立 して、
(1)水素原子、
ズ 2)分岐していてもよいじ 〜じ 4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい。 〜じ アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） カルパ.モイル基； N: N—ジ （C'1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換さ.れていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 _NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ct C アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (Ci C アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 な ¾びに
(4)ヘテロァリール基であつで、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C
〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ごこで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C1〜C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (〇 〜〇 アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （じ 〜じ^アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ ~C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 _N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基かである） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 ,
N, N—ジ （C1〜C4アルキル) カルパモイル基、.
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロア—リール
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(X)— (CH2) nY— OR12 (ここで、 Yは分岐していてもよいじ丄〜じ の二価の飽和炭化水素基であり、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C 4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C 5アルコキシ基，
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい〇 〜〇 アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 .
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
. 二卜口基、
- 力ルバモイ 基、
N- アルキル） 力ルバモイノレ基、
N, N—ジ （ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） '、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C 5アルコキシ基、 .
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR3。R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基； N， N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 .
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル墓かである） 、
ニトロ基、
- カル モイ/レ基、
N— (C1〜C4アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ （じ丄〜じ^^アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくがつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） '、 および '
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； ， (xi)- (CH2) n-OR12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換ざれていてもよい Cェ 〜C4アルキル基、
(3)了リール基であって、 該ァリール基が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C i
〜C 5アルコキシ基、 ―
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR3。R31 (ここで、 R3。 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基であ.る） で置換ざれていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 '
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
二ト口基、
力ルバモイル基、
N— (。 〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲ 原 子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） 、 およ.ぴ
ノ、ロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C 4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31. (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （C ^CAアルキル） カルパモイル基； N N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci〜C4アルキル基か基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ことで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子. . からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
(xii)- (CH2) n-S-R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくか ハロゲン原子で置換されていてもよい C丄 〜C4アルキル基、
(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい c
〜C 5アルコキシ基、
ノ、ロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C'i C アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 永素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で g換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C4 'アルキル） 力ルバモイル基； N N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、. .
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R 30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい c1〜c4アルキル基かである） 、
トロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N， N—ジ （。 〜じ アルキル） カルパモイル基、 — NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci Caアルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも' 1つの基 置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
(4)ヘテロァリール基であって、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いても-よいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R.31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N: N—ジ （じ丄〜じ アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。ェ 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R 30および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよいじ 〜じ アルキル基かである） 、
二'卜口基、 .
カルパモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、 — NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Gi C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ； - '
(xiii)— (CH2) n-S O-R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、 '
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜C4アルキル基、
-(3)ァリール基であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換.されていてもよい〇ェ
〜C 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハログン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30 'および R31は、 ·それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci〜C4アルキル） カルパモイル ¾ ; N N—ジ ·（C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHGOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよいじ 〜じ アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カノレパモイル基、 ―
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (Ci C アルキル) カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子 ■
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに
4)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじェ 〜c4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原午で置換されていてもよい C i
〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 -NR30R31 (ここで、 R3° および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル ¾かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N N—ジ ·（C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリ.ール基、
シァノ基、
~NR30R31 (ここで、 R3Dおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (Ci C アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C4アルキル) 力ルバモイル基、
一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜じ アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基、 '
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；ならびに
(xiv) - (CH2) n-S02-R12 (ここで、 R12は、
(1)水素原子、
(2)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換きれていてもよい Cェ 〜C4アルキル基、
(3)ァリール ¾であって、 該ァリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい。ェ 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 _NR30R31 (ここで、 R30 および R 31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい Cェ〜 C Λアルキル基かである） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン ^ ^子で置換されていてもよい Ci 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつパロゲン原子で置換されていて もよいじ！^〜じ アルキル基かである） 、
ニトロ基、 '
カルパモイル基、
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
- N, N—ジ (じ丄〜じ アルキル) カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より.選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基、 ならびに .
(4)へテ口ァリール基であって、 該へテロアリール基が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 〜C4アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい d
〜C 5アルコキシ基、
バ口ゲン原子、 分岐していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されて いてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30 および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよく かつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C1〜C tアルキル基かである） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基； N N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここ で、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1 〜C4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい Ci C アルキル基かである） 、
ニトロ基、 '
カルパモイノレ基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
- N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、 '
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよい Ci C アルキル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換きれていてもよい、 へ テロァリール基、
からなる群より選択される基であり、 そして nは 1から 1 2の整数であ る） ；
からなる群より選択される基である力 あるいは、
R23および R24は一緒になって、 一 （CH2) m— (ここで、 mは 2から 8 の整数である） ；
Figure imgf000158_0001
からなる群より選択される二価の基を表し、 そして X一は、 ハロゲン化物ァニオンである、 請求項 3に記載の方法。
6. 前記光学活性な金属原子で錯形成された相間移動触媒が、
Figure imgf000159_0001
(ここで、 Mは' N iまたは Cuである）
で表される金属錯体、 またはその鏡像体である、 請求項 2に記載の方法。
7. 前記化学量論的反応完結時間よりも前の時間において、 前記式 （I) で 表される化合物の光学純度が 70%e e以上である、 請求項 1から 6のいず れかに記載の方法。
8. 以下の式 （I) で表される化合物：
Figure imgf000159_0002
を立体選択的に製造するための方法であって、
媒体中、 光学活性な相間移動触媒および無機塩基の存在下にて、 式 （I I) で表される化合物：
Figure imgf000159_0003
と式 （I I I) の化合物：
R18— W (I I I) 'との反応を開始する工程；ならびに
以下の式：
50<At(o/oee)xYLDt(o/o)<10Q
100 (ここで、
Atは、 該反応を反応開始から t時間の段階でクェンチすることにより 得られる、 該式 （I) で表される化合物の光学純度 （％e 'e) であり ；そし て
' YLDtは、 該反応を反応開始から ' t時間でタエンチすることにより得. られる、 該式 （I) で表される化合物の収率 （％) である、
を満たす t時間にタエンチする工程；
を包含し、
ここで、 式 （I) および式 （I I) において、
R15は、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci Cs アルキル基；
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい 5 アルコキシ基；
ハロゲン原子か、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよいじ 〜。 8アルキル基か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原 子で置換されていてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基かで置換されていてもよ'い ァリール基；
シァノ基；
-NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基か である） ； ニトロ基；
力ルバモイル基；
N- (C1〜C4アルキル） カルパモイル基；
N, N—ジ （C1〜C4アルキル） 'カルパモイル基；
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい Ci C アルキル基である） ；および
ノヽロゲン原子； ' . .
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基またはへテロアリール基；であり、
R20は、 一 OR19 (ここで、 R19は、 ハロゲン原子か、 またはハロゲン 原子で置換されていてもよいァリール基かで置換されていてもよく、 かつ分 岐また-は環を形成していてもよい、：じ 〜じ アルキル基である） もしくは一 · NR50R51 [ここで、 1 5°ぉょび1^51は、 それぞれ独立して、 水素原子、 一 CHR28R29 (ここで、 R28は、 水素原子；およびハロゲン原子で置換 されていてもよい アルキル基、 ハロゲン原子: 置換されていてもよ い C1〜C3アルコキシ基、 またはハロゲン原子で置換されていてもよい、 ァ リール基；からなる群より選択される基であり、 そし R 29は、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C1〜C4アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されて 'いてもよい C i〜 C 3アルコキシ基、 またはハ口ゲン原子で置換されていても よい、 ァリール基である） あるいは一 OR101 (ここで、 R101は C1〜C8 アルキル基またはべンジル基である） である] であり、
式 （I) および式 （I I I) において、
R18は、 '
(i)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい C 〜 C 。アルキル基であって、 該アルキル基が、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 5 アルコキシ基、
シァノ基、 .
-NR30R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 4アルキル基か である） 、
二ト口基、
力ルバモイル基、 ·
N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C C アルキル） 力ルバモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で
• 置換されていてもよい C1〜C4アルキル基である） 、
ノヽ-ロゲン原子
. —C OR 9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換 されていてもよい。 〜じ アルキル基である） 、 および
-C02R9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置 換されていてもよい Ci C アルキル基である） - からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換 れていてもよい、 ァ ルキル基；
' (ii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されてい てもよい、 C3〜C15のァリル基、 または置換ァリル基；
(iii)分岐または環を形成していてもよくかつハロゲン原子で置換されて いてもよい、 C2〜C6のアルケニル基；
(iv)分岐または環を形成していてもよくかつハ口ゲン原子で置換されてい てもよい、 C2〜C6のアルキニル基；
(v)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成する了リール部分が 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい〇 〜〇 アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C1〜C5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい アルキル基、 シァノ基、 一NR30R31 (ここで、 R30およ び R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ ハロゲン原子で置換されていてもよい ^〜(^^アルキル基かである） 、 ニト 口基、 カルパモイル基、 N— （。 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 N， N ージ （じ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NHCOR9 (ここで、 R 9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい
4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 '
. -NR30R31 (ここで、 R3t)および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い C1〜C4アルキル基かである） 、 ,
ニトロ基、 .
カノレパモイノレ基、 ，
N— （C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （。 〜じ アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい c1〜c4アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群'より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該ァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成してい てもよくかつハ口ゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C 6アルキル基であ る、 ァラルキル基； (vi)へテロアリール部分を有するへテ口ァラルキル基であって、 該へテ口 ァリール部分が
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい C CA アルキル基、
分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい Ci C 5 アルコキシ基、
ハロゲン原子、 分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていて もよい C1〜C4アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R30およ ぴ R31は、 それぞれ独立して、 水素原子か、 または分岐していてもよくかつ. ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基かである） 、 二ト. 口基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C4アルキル） 力ルバモイル基； N， N ージ （ 〜。^アルキル） 力ルバモイル基、 または一NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよぐかつハロゲン原子で置換されていてもよい C 〜 C 4アルキル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 . '
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子か、 または分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよ い Ci C アルキル ¾かである） 、
ニトロ基、"
カノレバモイノレ基、
N— （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、 .
N， N—ジ （C1〜C4アルキル） カルパモイル基、
-NHCOR9 (ここで、 R.9は分岐していてもよくかつハロゲン原子で 置換されていてもよい アルキル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよく、 そ して該ヘテロァラルキル基を構成するアルキル部分が、 分岐または環を形成 していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよいじ 〜じ 6アルキル 基である、 ヘテロァラルキル基；ならびに
(Vii)分岐していてもよくかつハロゲン原子で置換されていてもよい、 C 3 〜 C 9のプロパルギル基または置換プ口パルギル基；
からなる群より選択される基であり、
式 （I I I ) において、
Wは、 脱離能を有する官能基であり、
式 （I ) およぴ式 （I I ) において、 '
nは、 1から 4の整数であり、 そして
式 （I ) において
*は、 新たに生成する不斉中心を示す、 方法。
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