CN117777002A - 一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法 - Google Patents
一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117777002A CN117777002A CN202311649212.8A CN202311649212A CN117777002A CN 117777002 A CN117777002 A CN 117777002A CN 202311649212 A CN202311649212 A CN 202311649212A CN 117777002 A CN117777002 A CN 117777002A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- disubstituted
- asymmetric synthesis
- reaction
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000004095 oxindolyl group Chemical class N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 oxindole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- FEWIGMWODIRUJM-HWKANZROSA-N (E)-4-hexen-3-one Chemical compound CCC(=O)\C=C\C FEWIGMWODIRUJM-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 10
- FEWIGMWODIRUJM-UHFFFAOYSA-N hex-4-en-3-one Natural products CCC(=O)C=CC FEWIGMWODIRUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZFRKQXVRDFCRJG-UHFFFAOYSA-N skatole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CNC2=C1 ZFRKQXVRDFCRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WVTGEXAIVZDLCR-UHFFFAOYSA-N Vindoline Natural products CC1C2CN3CCCC14CCC5Nc6ccccc6C25C34 WVTGEXAIVZDLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GKWYINOZGDHWRA-UHFFFAOYSA-N catharanthine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2C(=O)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 GKWYINOZGDHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N vindoline Chemical compound CN([C@H]1[C@](O)([C@@H]2OC(C)=O)C(=O)OC)C3=CC(OC)=CC=C3[C@]11CCN3CC=C[C@]2(CC)[C@@H]13 CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3,3‑二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，属于有机合成的技术领域。该方法包括以下步骤：在反应器中，在惰性氛围下，3‑取代氧化吲哚化合物在手性配体与酸催化下，与4‑己烯‑3‑酮加热反应，反应结束后进行后续分离提纯，即可得到3,3‑二取代氧化吲哚衍生物。本发明的方法步骤简单、操作安全，所用原料无毒且易得，整个过程简单易行，污染小，符合绿色化学的理念。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法。
背景技术
C3位为季碳手性中心的3,3-二取代氧化吲哚骨架结构，广泛存在于各种生物和药物活性天然产物中，并经常被用作吲哚生物碱的合成原料(J.J.Badillo,N.V.Hanhan,A.K.Franz,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2010,13,758)。从该类化合物出发，可以合成多种生物活性各异的吲哚生物碱，如peganumine A,arborisidine,arboridinine,akuammiline，vindoline，strictamine等。更为关键的是，由于手性异构体在生物体内可能表现出截然不同的药理、药物动力学、代谢以及毒理活性等，合成光学纯的3,3-二取代氧化吲哚类化合物具有十分重要的意义。2009年，Maruoka课题组(He R.；Ding C.；MaruokaK.Angewandte Chemie International Edition,2009,48,4559-4561.)报道了手性季四烷基鏻盐作为相转移催化剂催化3-芳基氧化吲哚与α,β-不饱和酮反应合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法，但是该方法合成的吲哚3位取代基均为芳基，这在很大程度上限制了进一步的结构修饰。2015年，叶金星课题组(Wei Y.；Wen S.；Liu Z.,et al.OrganicLetters,2015,17,2732-2735.)报道了3-甲基氧化吲哚与α,β-不饱和酮反应合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法，但是该方法合成的吲哚3位取代基大多为甲基，也未能很好地兼容3位官能团化烷基取代氧化吲哚底物。
鉴于天然产物以及药物分子的多样性，开发一种新的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法仍然是一个重要的研究方向。
发明内容
为解决以上现有技术存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法。
具体通过下述技术方案实现：
一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中，在惰性氛围下，手性配体和酸溶于有机溶剂中，依次加入4-己烯-3-酮和化合物1，加热反应；
(2)反应结束后，降至室温，将反应液分离提纯，即可得到3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
所述化合物1的结构式为：Bn为苄基。
进一步地，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气环境。
进一步地，步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯。
进一步地，步骤(1)所述的酸为Boc-D-苯甘氨酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、N-Boc-L-脯氨酸、Boc-D-苯基甘氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的一种以上。
进一步地，步骤(1)所述的手性配体的结构式为如下任意一种：
进一步地，步骤(1)所述的加热反应的温度为60～80℃，反应时间为24～72h。
进一步地，步骤(1)所述的化合物1与4-己烯-3-酮的摩尔比为1:(1.2～3)。
进一步地，步骤(1)所述的化合物1与手性配体的摩尔比为1:(0.05～0.5)；优选地，化合物1与手性配体的摩尔比为1:(0.4～0.6)。
进一步地，步骤(1)所述的化合物1与酸的摩尔比为1:(0.1～1)。
进一步地，步骤(2)所述分离提纯为：饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析分离提纯。
进一步地，反应后得到的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，包括化合物2-1((S)-3-(2-(dibenzylamino)ethyl)-3-((R)-4-oxohexan-2-yl)indolin-2-one)和化合物2-2((R)-3-(2-(dibenzylamino)ethyl)-3-((R)-4-oxohexan-2-yl)indolin-2-one)，它们的结构式分别为：
其中，Bn为苄基，Me为甲基。
本发明的合成方法的反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明以色胺衍生物为原材料，无毒且廉价易得，合成步骤简单，操作安全。
(2)本发明合成的3,3-二取代氧化吲哚衍生物包含两个连续的手性中心，且都是相应天然产物中必须的。能够进一步发生多种官能团转化和环化反应的衍生。
(3)本发明通过添加手性配体之后能实现3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成，可得到光学纯的氧化吲哚衍生物，这在药物合成和天然产物合成中有着十分重要的地位。
附图说明
图1为本发明化合物1的氢谱图；
图2为本发明化合物1的碳谱图；
图3为本发明化合物2-1和化合物2-2的氢谱图；
图4为化合物3-1的氢谱图；
图5为化合物3-2的氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例以及附图对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L1(6.0mg，0.02mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至70℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，28mg，总收率:64％，ee％(对映体过量)：56％,41％；dr(非对映体过量)：1:1.6)。
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例2
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L1(6.0mg，0.02mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至80℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，26.8mg，总收率:60％，ee％(对映体过量)：43％,31％；dr(非对映体过量)：1:1.7)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例3
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L2(6.4mg，0.02mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至70℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，29.9mg，总收率:67％，ee％(对映体过量)：51％,42％；dr(非对映体过量)：1:2)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例4
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L3(6.4mg，0.02mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至80℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，30.3mg，总收率:68％，ee％(对映体过量)：64％,72％；dr(非对映体过量)：1:2)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例5
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L2(6.4mg，0.02mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至60℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，21.0mg，总收率:47％，ee％(对映体过量)：55％,43％；dr(非对映体过量)：1:1.3)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例6
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L2(6.4mg，0.02mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至70℃反应24h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，14.3mg，总收率:32％，ee％(对映体过量)：62％,49％；dr(非对映体过量)：1:1.8)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例7
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L2(16.0mg，0.05mmol)以及Boc-D-苯基甘氨酸(25mg，0.1mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至70℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，39.3mg，总收率88％，ee％(对映体过量)：88％,92％；dr(非对映体过量)：1:1.8)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例8
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L2(16.0mg，0.05mmol)以及苯甲酸(12.2mg，0.1mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(29.4mg，0.3mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至70℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，41.5mg，总收率:93％，ee％(对映体过量)：85％,83％；dr(非对映体过量)：1:1.8)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
实施例9
不对称合成3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
称取配体L2(6.4mg，0.02mmol)以及N-Boc-L-脯氨酸(10mg，0.04mmol)置于4mL反应瓶，加入无水甲苯(0.5mL)，搅拌10分钟至充分溶解，随后将4-己烯-3-酮(14.7mg，0.15mmol)加入反应瓶中，搅拌10分钟至充分溶解，随后称取化合物1(35.6mg，0.1mmol)加入体系搅拌至完全溶解。升温至70℃反应72h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取至水相无荧光点，合并所有乙酸乙酯相后使用饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物2-1与化合物2-2的混合物(黄色固体，11.6mg，总收率:26％，ee％(对映体过量)：81％,84％；dr(非对映体过量)：1:2)
合成路线如下：
HPLC条件：INC柱(正己烷/异丙醇＝95/5，流速1.0ml/min)，保留时间：化合物2-1:tR＝24.4min(主)，tR＝50.7min(次)；化合物2-2：tR＝15.0min(次)，tR＝27.1min(主)。
以上实施例1～9合成得到的都是化合物2-1和混合物2-1的混合物，需进行下一步转化反应才能分离，进一步得到化合物3-1和化合物3-2，步骤如下：
称取化合物2-1和化合物2-2的混合物(1.59g,3.57mmol)于100mL反应瓶，置换氮气，加入无水二氯甲烷(36mL)，搅拌至完全溶解，加入三氟乙酸(488mg,4.28mmol)以及三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.58g,10.7mmol)；室温搅拌6h。饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化得到化合物3-1(黄色油状物，905mg，收率：54％)，化合物3-2(黄色油状物，504mg，收率：30％)。
化合物3-1结构式为化合物3-2结构式为/>
以上实施例1～9中所有化合物的结构均经过核磁共振谱确认，图1为化合物1的氢谱图；图2为化合物1的碳谱图；图3为化合物2-1和化合物2-2的氢谱图；图4为化合物3-1的氢谱；图5为化合物3-2的氢谱。鉴定数据如下：
化合物1：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.35-7.25(m,8H),7.25-7.18(m,2H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.84-6.77(m,2H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),3.72(d,J＝13.5Hz,2H),3.58(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),3.47(d,J＝13.5Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.97-1.86(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ180.8,141.5,139.5,130.0,129.2,128.4,127.7,127.0,124.3,122.2,109.7,58.4,50.2,43.8,28.7.
化合物2-1和化合物2-2：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,0.52H),8.17(s,0.28H),8.14-8.08(m,0.55H),7.58(d,J＝7.4Hz,0.28H),7.47(t,J＝7.7Hz,0.55H),7.36-7.29(m,0.55H),7.29-7.07(m,10.88H),7.01-6.85(m,1.91H),6.82(d,J＝7.7Hz,0.20H),6.78(d,J＝7.8Hz,0.92H),3.73(d,J＝13.5Hz,0.28H),3.61(dd,J＝14.7,8.4Hz,0.3H),3.55-3.35(m,4H),2.59-2.46(m,1.22H),2.39-2.07(m,5.81H),2.02-1.91(m,1.05H),1.00(t,J＝7.3Hz,0.95H),0.95(t,J＝7.3Hz,1.85H),0.87(d,J＝6.7Hz,2.02H),0.74(d,J＝6.7Hz,0.94H).
化合物3-1：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.19(m,12H),7.01-6.91(m,2H),3.84(s,3H),3.51-3.40(m,4H),2.53-2.49(m,1H),2.27-2.20(m,2H),2.19-2.11(m,2H),2.09-2.01(m,3H),1.86-1.83(m,1H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H).
化合物3-2：
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.29-7.18(m,12H),7.06-6.97(m,2H),3.78(s,3H),3.56-3.32(m,4H),2.57-2.48(m,1H),2.32-2.15(m,3H),2.08-1.95(m,4H),1.88-1.80(m,1H),0.96(q,J＝7.3Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在反应器中，在惰性氛围下，手性配体和酸溶于有机溶剂中，依次加入4-己烯-3-酮和化合物1，加热反应；
(2)反应结束后，降至室温，将反应液分离提纯，即可得到3,3-二取代氧化吲哚衍生物；
所述化合物1的结构式为Bn为苄基。
2.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的惰性氛围为氮气气氛。
3.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸为Boc-D-苯甘氨酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、N-Boc-L-脯氨酸、Boc-D-苯基甘氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的手性配体的结构式为如下任意一种：
6.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的加热反应的温度为60～80℃，反应时间为24～72h。
7.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与4-己烯-3-酮的摩尔比为1:(1.2～3)。
8.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与手性配体的摩尔比为1:(0.05～0.5)。
9.根据权利要求1所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物1与酸的摩尔比为1:(0.1～1)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法，其特征在于，步骤(2)所述分离提纯为：饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析分离提纯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311649212.8A CN117777002A (zh) | 2023-12-04 | 2023-12-04 | 一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311649212.8A CN117777002A (zh) | 2023-12-04 | 2023-12-04 | 一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117777002A true CN117777002A (zh) | 2024-03-29 |
Family
ID=90380590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311649212.8A Pending CN117777002A (zh) | 2023-12-04 | 2023-12-04 | 一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117777002A (zh) |
-
2023
- 2023-12-04 CN CN202311649212.8A patent/CN117777002A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113880750B (zh) | 一种手性3-取代-3-芳基氧化吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN102659662A (zh) | 3-r-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法 | |
| WO2022050234A1 (ja) | ギ酸塩の製造方法、ギ酸の製造方法、ギ酸塩製造用触媒、及びルテニウム錯体 | |
| CN113087714B (zh) | 一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114716361B (zh) | 一种合成手性螺环茚酮-吡咯类化合物的方法 | |
| CN117777002A (zh) | 一种3,3-二取代氧化吲哚衍生物的不对称合成方法 | |
| CN114768866B (zh) | 一种手性氘代Maruoka相转移催化剂及其制备方法和在不对称催化反应中的应用 | |
| CN115197145B (zh) | 手性螺环铵盐化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111662147B (zh) | 制备二炔及其类似物的方法 | |
| CN109824548B (zh) | 一种n-酰基化合物的简易制备方法 | |
| CN109503660B (zh) | 一类环状膦骨架的手性单膦催化剂Le-Phos及其全构型的制备方法和应用 | |
| CN111116450A (zh) | 一种轴手性萘胺方酰胺类有机催化剂及其制备方法和应用 | |
| CN114160206B (zh) | 一种催化合成光学活性吲哚类化合物的催化剂、应用、合成方法及光学活性吲哚类化合物 | |
| CN112358457B (zh) | 一种合成手性桥环内脂的方法 | |
| CN113121543B (zh) | 一种吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物的制备方法 | |
| JP3464431B2 (ja) | 高分子固定化キラルジルコニウム触媒 | |
| CN115626895B (zh) | 一种联芳基桥联八元或九元或十元含氮杂环类化合物及其合成方法 | |
| CN117683016A (zh) | 手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成及在Black重排中的应用 | |
| CN115304557B (zh) | 一种烯胺衍生物及其制备方法 | |
| CN110981808B (zh) | 银与碱协同催化合成非对映2-咪唑啉酮类化合物的方法 | |
| KR101006737B1 (ko) | 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법 | |
| JP4617643B2 (ja) | フッ素含有光学活性四級アンモニウム塩、その製造方法、並びにそれを用いた光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| CN110551091B (zh) | 7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用 | |
| CN115999636A (zh) | 一种用于制备n-取代苯胺类化合物的催化剂及其应用 | |
| CN116589426A (zh) | 一种合成手性1,3-苯并噁嗪类衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |