CN104774174A - 一种不对称合成s-卡比沙明的方法 - Google Patents

一种不对称合成s-卡比沙明的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104774174A
CN104774174A CN201510167106.5A CN201510167106A CN104774174A CN 104774174 A CN104774174 A CN 104774174A CN 201510167106 A CN201510167106 A CN 201510167106A CN 104774174 A CN104774174 A CN 104774174A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbinoxamine
formula
compound
asymmetric synthesis
synthesis method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510167106.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104774174B (zh
Inventor
王启发
程青芳
刘洲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huaihai Institute of Techology
Original Assignee
Huaihai Institute of Techology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaihai Institute of Techology filed Critical Huaihai Institute of Techology
Priority to CN201510167106.5A priority Critical patent/CN104774174B/zh
Publication of CN104774174A publication Critical patent/CN104774174A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104774174B publication Critical patent/CN104774174B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种不对称合成S-卡比沙明的方法，包括下列步骤：步骤(1)，将2-吡啶甲醛和对氯苯基硼酸在铑和卡宾催化剂作用下，缩合得到光学纯的(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇；步骤(2)，将(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与2-氯-N，N-二甲基乙胺进行Williamson醚化，即制得光学纯的S-卡比沙明。本发明提供的S-卡比沙明的不对称合成方法原料廉价易得，步骤短、反应条件温和，操作简便，合成效率高、对环境友好，适于工业化生产；为制备S-卡比沙明提供了一条新的途径。

Description

一种不对称合成S-卡比沙明的方法
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种不对称合成S-卡比沙明的方法。
背景技术
卡比沙明(式A)，是氨烷基醚类H1受体拮抗剂，又名氯苯吡醇胺，是最强的乙醇胺类抗组胺药之一，还具有温和的镇静作用，临床研究证明其非常安全和有效，一直被世界各国广泛使用；近年来很多包含卡比沙明的复合制剂，包括固体缓释药物被研制，2013年4月3日，美国FDA又批准了马来酸卡比沙明缓释剂可用于儿童的季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。
卡比沙明分子中含有一个手性碳原子，该碳原子的构型对活性影响较大；研究表明：S-卡比沙明的活性要远远高于外消旋的卡比沙明。
目前已有关于S-卡比沙明合成的报道，主要有两种方法：一种是先合成外消旋的卡比沙明，然后以D-酒石酸为拆分剂对外消旋的卡比沙明进行拆分；手性拆分法会造成另外一种构型化合物的浪费，转化率最多不超过50％，因此，总收率低，成本成倍增加；另一种方法是以2-氰基吡啶为原料，经格氏反应、氨烃化反应、硼化物还原、Williamson醚化，再硼化物还原等5步合成，总收率约27％。该方法原料不易得，步骤较多，收率较低，反应条件较苛刻。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物S-卡比沙明报道的技术中工艺步骤长、成本高、原料不易得、收率低的缺陷，提供一种有效的制备S-卡比沙明的方法，本发明提供的方法原料廉价易得、步骤短、产品纯度高、合成效率高。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(II)化合物2-比啶甲醛和式(III)化合物对氯苯基硼酸在铑和卡宾催化剂作用下，得到光学纯的式(IV)化合物(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇；步骤(2)，式(IV)化合物与2-氯-N，N-二甲基乙胺在碱作用下进行Williamson醚化，即制得光学纯的(I)化合物S-卡比沙明。
合成路线为：
所述的步骤(1)中的催化剂为手性三氮唑并噁嗪卡宾盐，其结构为：
其中，R为氢原子、C1～C6的烷基、C1～C4的卤代烷基、C1～C6的烷氧基、芳基、硝基、卤素等。
该催化剂催化效率高，其用量仅为式(II)化合物物质的量的0.5～2％即可。
所述的步骤(1)中的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺等；且其用量为式(II)化合物物质的量的1～10％。
所述的步骤(1)中的溶剂为有机醚、甲苯、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等常用有机试剂。
用本工艺制备式(I)化合物S-卡比沙明只需两步，总收率可达70％以上，光学纯度可达98％。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明；应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(IV)化合物(S)-(4-氯苯基)-2-比啶甲醇的合成
在氮气保护下，将20mmol 2-吡啶甲醛和24mmol对氯苯基硼酸、0.6mmol Cs2CO3、0.2mmol手性氮杂环卡宾催化剂(R＝F)和0.1mmol铑化合物加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL环己基甲醚注入反应瓶中，密封瓶塞，在50～60℃下搅拌反应8h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h。过滤，分出有机层，水层用乙醚洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得粗产物，粗产物通过硅胶柱分离提纯，得产物，收率：90％。
将微量上述制得的化合物溶解在异丙醇-己烷(3∶7)溶剂中，采用手性液相色谱OD-H柱层析，测得ee值为96％；1H NMR(400Hz，ppm)：2.79(s，1H，OH)，6.13(s，1H，CH)，7.11-7.25(m，5H，ArH)，7.53(d，J＝5.2Hz，1H，ArH)，7.63-7.72(m，1H，ArH)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)。
实施例2式(IV)化合物(S)-(4-氯苯基)-2-比啶甲醇的合成
在氮气保护下，将20mmo12-比啶甲醛和24mmol对氯苯基硼酸、0.6mmol醋酸钾、0.2mmol手性氮杂环卡宾催化剂(R＝CH3)和0.1mmol铑化合物加入严格干燥的反应瓶中，然后将绝对无水的20mL甲苯注入反应瓶中，密封瓶塞，在50～60℃下搅拌反应9h，停止搅拌，将20mL水加入，再搅拌反应1h；过滤，分出有机层，水层用甲苯洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得粗产物，粗产物通过硅胶柱分离提纯，得产物，收率：82％。
将微量上述制得的化合物溶解在异丙醇-己烷(3∶7)溶剂中，采用手性液相色谱OD-H柱层析，测得ee值为91％。
实施例3式(I)化合物S-卡比沙明的合成
将实施例1得到的10mmol式(IV)化合物和20mL DMF加入反应瓶中，搅拌溶解后，将30mmol氢氧化钠加入，室温下搅拌混合液30min；然后将11mmol 2-氯-N，N-二甲基乙胺和10mmol碳酸钾加入，并在80～90℃下搅拌反应7h；停止加热，冷却至室温，将反应混合液慢慢倒入30mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)提取，合并乙酸乙酯层，并用蒸馏水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)分别洗涤，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干滤液，得粗固体；取粗固体用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(10∶1，V∶V)重结晶，得纯净产物，收率：81％。
将上述制得的微量化合物溶解在异丙醇-己烷(1∶9)和0.1％的二乙胺溶剂中，采用手性液相色谱OD-H柱层析，测得ee值为98％；1H NMR(400Hz，ppm)：2.64(s，6H，CH3)，2.96(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，6.16(s，1H，CH)，7.13-7.22(m，5H，ArH)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H，ArH)，7.60-7.78(m，1H，ArH)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)。

Claims (3)

1.一种不对称合成S-卡比沙明的方法，其特征是：步骤(1)，将式(II)化合物2-吡啶甲醛和式(III)化合物对氯苯基硼酸在铑和卡宾催化剂作用下，得到光学纯的式(IV)化合物(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇；步骤(2)，式(IV)化合物与2-氯-N，N-二甲基乙胺进行Williamson醚化，制得光学纯的(I)化合物S-卡比沙明；其所述反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种不对称合成S-卡比沙明的方法，其特征在于：所述的催化剂为手性三氮唑并噁嗪卡宾盐，其结构为：
其中，R为氢原子、C1～C6的烷基、C1～C4的卤代烷基、C1～C6的烷氧基、芳基、硝基、卤素；且其用量仅为式(II)化合物物质的量的0.5～2％。
3.根据权利要求1所述的一种不对称合成S-卡比沙明的方法，其特征在于：所述的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐及有机胺；且其用量为式(II)化合物物质的量的1～10％。
CN201510167106.5A 2015-03-31 2015-03-31 一种不对称合成s‑卡比沙明的方法 Active CN104774174B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510167106.5A CN104774174B (zh) 2015-03-31 2015-03-31 一种不对称合成s‑卡比沙明的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510167106.5A CN104774174B (zh) 2015-03-31 2015-03-31 一种不对称合成s‑卡比沙明的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104774174A true CN104774174A (zh) 2015-07-15
CN104774174B CN104774174B (zh) 2017-10-27

Family

ID=53615979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510167106.5A Active CN104774174B (zh) 2015-03-31 2015-03-31 一种不对称合成s‑卡比沙明的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104774174B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218434A (zh) * 2015-10-29 2016-01-06 河南中帅医药科技股份有限公司 马来酸卡比沙明晶型及其制备方法
CN105906649A (zh) * 2016-05-12 2016-08-31 淮海工学院 一种不对称合成手性含5-羟基黄酮单元的螺环内酯类化合物的方法
CN106831549A (zh) * 2017-01-17 2017-06-13 三峡大学 一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法
CN109957585A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 尚科生物医药（上海）有限公司 一种生物催化工艺制备（s）-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101220039A (zh) * 2008-01-25 2008-07-16 中国科学院上海有机化学研究所 具有樟脑骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101220039A (zh) * 2008-01-25 2008-07-16 中国科学院上海有机化学研究所 具有樟脑骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALOIS FÜRSTNER等: "Practical Method for the Rhodium-Catalyzed Addition of Aryl- and Alkenylboronic Acids to Aldehydes", 《ADVANCED SYTHESIS ＆ CATALYSIS》 *
E. J. COREY等: "Asymmetric Synthesis of (S)-Carbinoxamine. New Aspects of Oxazaborolidine-Catalyzed Enantioselective Carbony| Reduction", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
ISMAIL öZDEMIR等: "NOVEL AZOLINIUM/RHODIUM SYSTEM CATALYZED ADDITION OF ARYLBORONIC ACIDS TO ALDEHYDES", 《HETEROCYCLES》 *
YI LI等: "D-Camphor-derived triazolium salts for catalytic intramolecular crossed aldehyde–ketone benzoin reactions", 《CHEMICAL COMMUNICATION》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218434A (zh) * 2015-10-29 2016-01-06 河南中帅医药科技股份有限公司 马来酸卡比沙明晶型及其制备方法
CN105906649A (zh) * 2016-05-12 2016-08-31 淮海工学院 一种不对称合成手性含5-羟基黄酮单元的螺环内酯类化合物的方法
CN106831549A (zh) * 2017-01-17 2017-06-13 三峡大学 一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法
CN106831549B (zh) * 2017-01-17 2019-03-15 三峡大学 一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法
CN109957585A (zh) * 2017-12-25 2019-07-02 尚科生物医药（上海）有限公司 一种生物催化工艺制备（s）-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104774174B (zh) 2017-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104774174A (zh) 一种不对称合成s-卡比沙明的方法
CN101146812B (zh) 光学活性铵盐化合物、其制造中间体和制造方法
CN104761495A (zh) 一种新化合物及其制备方法和用途
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN104031029A (zh) 单一光学异构体的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的合成方法
CN104045513A (zh) 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用
CN103193779A (zh) 一种右佐匹克隆的制备方法
CN106496199A (zh) 达卡他韦及其中间体的制备方法
CN101875666B (zh) 光学纯1, 3-氨基醇类化合物、制备方法以及在制备达泊西汀及其类似物中的用途
CN104803978A (zh) 一种埃索美拉唑镁的制备方法
CN107501196A (zh) 用于制备地西泮‑d5和地西泮‑d8的中间体及其制备方法
CN103360330A (zh) 一种高哌嗪的合成方法
CN104003978B (zh) 贝他斯汀或其消旋化合物的工业化制备方法
CN104177301B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN107298683B (zh) 一种手性苯并二氮杂*化合物的合成方法
CN107365301B (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN102851016B (zh) 一种驱油用羧基甜菜碱两性表面活性剂及其制备方法
CN106831549B (zh) 一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法
CN106278914B (zh) 一种增产胺的合成工艺
CN104262301B (zh) 一种合成s-(+)-四氢呋喃-3-甲醇的方法
CN101343248B (zh) 一种盐酸多奈哌齐关键中间体的精制方法
CN103570640A (zh) 一种由二氧化碳一锅法直接制备噁唑烷-2-酮类化合物的方法
CN103896826A (zh) 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
CN104803829A (zh) 一种不对称合成手性二芳基甲醇的方法
CN102199130A (zh) 一种手性噁唑啉的制备及合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant