CN103360330A - 一种高哌嗪的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种高哌嗪的合成方法。本发明的高哌嗪的合成方法，由乙二胺与氨基保护剂反应，得到N，N′-1，4-二Boc-乙二胺，N，N′-1，4-二Boc-乙二胺与1，3-二卤丙烷与醇钠在溶剂中发生环合反应，得到N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪，N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪在醇卤代烃饱和溶液作用下脱去保护基得到高哌嗪卤化氢盐，用碱调pH值后，用乙酸乙酯萃取，得到高哌嗪。本发明的高哌嗪的合成方法成本低，原材料易获得，收率高，污染较少，利于工业化。

Description

一种高哌嗪的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种高哌嗪的合成方法。 

背景技术

高哌嗪1，4-二氮环庚烷Cas号： 505-66-8，分子式：C₅H₁₂N₂分子量：100.16，熔点：42-45℃，闪点：64℃；沸点：167℃，外观：白色至微黄色结晶。其结构式如下： 

高哌嗪是重要的医药中间体，因为其结构特征，导致其应用广泛，目前主要用来合成赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。另外还有以高哌嗪为原料修饰的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，和用于合成哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对 AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。

高哌嗪的市场需求由于医药工业喹啉及异喹啉类、喹诺酮类生产和需求大的增加以每年千吨的速度递增，至目前，浙江明生、新吕两家生产需要每年用量就达 1000多吨，并且每年都有新的的喹诺酮类抗生素投入市场。因此，高哌嗪的市场需求还在不断增长。与此相比较，我国高哌嗪的合成技术起步晚，远远跟不上市场需要，产品质量也远远达不到要求，目前国内上仅有少量纯度为 98%以上的高哌嗪供应，且价格昂贵。由于高哌嗪无货可供，致使原料药生产厂家急于寻找替代产品，有些厂商用无水哌嗪来生产，这就严重影响了这类药品的产品质量。虽有高哌嗪的产品登记，但均无法正常生产，则无法生产出合乎标准的产品，国家每年需花费大量外汇从国外进口。因此，高哌嗪的投产，有重要的生产价值与市场价值。 

目前高哌嗪国内外合成方法，主要有两个方向： 

1. 高温高压，催化加氢路线，该路线的缺点是设备要求高，安全性低，这种路线的代表有：

1）以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料

以葛德勒G-49A为催化剂，在氢气的加压下，N-(2-氰乙基)乙二胺加氢环合反应生成高哌嗪，反应时间为1.5h，高哌嗪收率为32.4%。

2）以N-(β-羟基)-1，3-丙二胺为原料 

此工艺为国内天津大学化工学院开发，高哌嗪的环合作用的选择性接近95%，高哌嗪的最终收率在90%以上。该方法是在高温高压反应釜中进行的，催化剂为Cu-Cr-Ba-Al₂O₃，原料转化率为93.2%以上，高哌嗪收率为90%。该反应，高哌嗪收率高，但条件苛刻，催化剂不易制备，反应后催化剂与反应产物不易分离，日本专利较多采用与此相类似的工艺。

2. 以乙二胺为起始原料和1，3-二卤代丙烷环合制备，该路线的缺点是废液多污染大，生产成本高，这种路线的代表有：以易得的乙二胺为初始原料，经磺酰化、环化、酸性脱磺酰化三步反应合成高哌嗪，总收率可达78%。该合成方法中，在第一步的乙二胺磺酰化时，通过加入相转移催化剂可使产物收率得到显著改善，收率为86%。在第二步的环化反应中选用NaH/DMF反应体系。最后在HBr/HAc/PhOH酸性反应条件下以91%的收率脱去磺酰基得到了最终产物高哌嗪。 

目前的两种工艺：一是高温高压，收率低，且存在较大的安全隐患；另外的合成工艺存在废液多，给环保增加了很大的压力，生产生本高。 

发明内容

本发明的主要目的是提供一种高哌嗪的合成方法，该合成方法成本低，原材料易获得，收率高，废液少，污染较少，利于工业化。 

本发明是通过下述的技术方案来实现的： 

一种高哌嗪的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备：乙二胺与氨基保护剂反应，得到N，N′-1，4-二Boc-乙二胺，乙二胺与氨基保护剂的摩尔比为1:2~6，乙二胺和水的质量比为1:0.8~1.2；

（2））N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备：N，N′-1，4-二Boc-乙二胺与1，3-二卤丙烷与醇钠在溶剂中发生环合反应，得到N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪，其中N，N′-1，4-二Boc-乙二胺：1，3-二卤丙烷：醇钠的摩尔比为1:1~1.5:1~3；

（3）高哌嗪的制备：N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪在醇卤代烃饱和溶液作用下脱去保护基得到高哌嗪卤化氢盐，用碱调pH值后，用乙酸乙酯萃取，得到高哌嗪。

本发明的高哌嗪的合成方法中，Boc代表，叔丁氧羰基，二Boc-代表两个取代的叔丁氧羰基。 

上述的高哌嗪的合成方法中，步骤（1）中所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯，乙二胺与氨基保护剂的摩尔比为1:2~6，反应时间为5~10h，反应温度为0~40℃。 

上述的高哌嗪的合成方法中，步骤（2）中所述的1，3-二卤丙烷为1，3-二溴丙烷，1，3-二氯丙烷和1，3-二碘丙烷中的一种；N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪与1,3-二卤丙烷摩尔比1:1、1.2、1.25、1.4或1.5中的一种；所述的醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的一种。 

上述的高哌嗪的合成方法中，步骤（2）中所述的溶剂的为二甲基甲酰胺(缩写为DMF)，反应步骤为，先将步骤（1）中制得的N，N′-1，4-二Boc-乙二胺和醇钠加到溶剂中，在50℃下反应30分钟后，再滴加1，3-二卤丙烷。 

上述的高哌嗪的合成方法中，溶剂二甲基甲酰胺与步骤（1）中制得的N，N′-1，4-二Boc-乙二胺的质量比为 1~50:1，醇钠与步骤（1）中制得的N，N′-1，4-二Boc-乙二胺的质量比为1~5:1，反应时间为5~20h，反应温度为95~140℃，得到N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪。 

上述的高哌嗪的合成方法中，步骤（3）中所述的卤代烃为氯化氢、溴化氢或碘化氢中的一种或几种，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。 

上述的高哌嗪的合成方法中，步骤（3）中所述醇的卤代烃溶液与步骤（2）中制得的N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪的质量比为1~50:1，反应温度为50~80℃，反应时间为5~8h，得到卤化氢盐后用碱调pH至8~12，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后得到高哌嗪。 

上述的高哌嗪的合成方法中，所述的碱为氨水、碱金属的氢氧化物或碳酸盐中的一种。 

上述的高哌嗪的合成方法中，详细步骤为： 

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备

乙二胺和水混合，最佳质量比为1:1，其中乙二胺1mol于室温强烈搅拌下慢慢滴加10%NaOH溶液，同时分批加入二碳酸二叔丁酯2~3mol，控温0~20℃，加完后室温继续反应7~9h，过滤析出的白色固体，用水和饱和碳酸氢钠洗涤除去NaOH至pH为中性，抽滤，干燥，粗品经无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得白色结晶N,N′-1,4-二Boc-乙二胺，收率90~95%；

（2）N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备

将N,N′-1,4-二Boc-乙二胺、干燥的DMF和甲醇钠混合，其中DMF的用量为N,N′-1,4-二Boc-乙二胺质量的3~4倍，N,N′-1,4-二Boc-乙二胺：甲醇钠=1:2~3，控温于50℃以下反应30min后滴入1,3-二溴丙烷，加热控温105~115℃，在此温度下反应9~11h，反应完毕后，回收绝大部分的DMF，冷至室温，加入水析出固体，用10%NaOH溶液调pH至≥10，过滤，干燥，得到略黄固体，收率85~90%；

（3）高哌嗪的制备

将N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪1mol和氯化氢醇溶液混合回流，异丙醇的质量为N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪3~4倍，反应5~6h，减压蒸出异丙醇，残留物加入碱水溶液调pH=10，用乙酸乙脂萃取，两相分离，有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，再减压蒸馏，收集馏分，室温放置，固化结晶得略黄色固体，收率90~95%。

本发明的高哌嗪的合成方法的路线图为： 

 

本发明高哌嗪的合成方法与已有的技术相比，该方法使用的原材料比较普遍，价格低廉，从市场上易于获得，这就大大降低了生产成本；该方法采用普通的反应设备就能实现，不要高温高压，易于操作，安全系数高，设备要求低；该方法生产产生的废液少，污染较少；三步总收率在75%以上，以上优点确定了其利于工业化。

附图说明

附图1为实施例1制备的高哌嗪的1H-NMR谱图。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。 

实施例1 

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备

将乙二胺60.0g和水60ml混合，于室温强烈搅拌下慢慢滴加10%NaOH溶液750ml，同时分批加入二碳酸二叔丁酯436.5g，控温0~20℃，加完后室温继续反应8h。过滤析出的白色固体，用水和饱和碳酸氢钠洗涤除去NaOH至pH为中性，抽滤，干燥。粗品经无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得白色结晶234gN,N′-1,4-二Boc-乙二胺，收率90%。

（2）N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备 

将实施例1得到的化合物260g、干燥的DMF1000ml和甲醇钠108g混合，控温于50℃以下反应30min后滴入1,3-二溴丙烷252g，加热控温110℃，在此温度下反应10h，反应完毕后，回收绝大部分的DMF，冷至室温，加入水析出固体，用10%NaOH溶液调pH至≥10，过滤，干燥。得到略黄固体255g，收率85%。

（3）高哌嗪的制备 

将N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪300g与异丙醇氯化氢溶液900g混合，回流，反应6h，减压蒸出异丙醇，残留物加入氨水调pH=10，用乙酸乙脂萃取，两相分离，有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩。再减压蒸馏，收集馏分，室温放置，固化结晶得略黄产品92g，收率92%。

以氘代氯仿为溶剂对实施例1制备的高哌嗪进行了核磁共振(1H NMR)分析。高哌嗪的质子化学位移(δ/ppm)为：a:1.764(6H,qui)，b:2.933(4H,q)，c:2.903(4H,q)，d:1.636(4H,qui)。 

实施例2 

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备

将乙二胺60.0g和水60ml混合，于室温强烈搅拌下慢慢滴加10%NaOH溶液750ml，同时分批加入二碳酸二叔丁酯654.7g，控温0~20℃，加完后室温继续反应7h。过滤析出的白色固体，用水和饱和碳酸氢钠洗涤除去NaOH至pH为中性，抽滤，干燥。粗品经无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得白色结晶247gN,N′-1,4-二Boc-乙二胺，收率95%。

（2）N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备 

将实施例1得到的化合物260g、干燥的DMF800ml和甲醇钠162g混合，控温于50℃以下反应30min后滴入1,3-二溴丙烷212g，加热控温115℃，在此温度下反应9h，反应完毕后，回收绝大部分的DMF，冷至室温，加入水析出固体，用10%NaOH溶液调pH至≥10，过滤，干燥。得到略黄固体270g，收率90%。

（3）高哌嗪的制备 

将N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪300g与异丙醇氯化氢溶液900g混合，回流，反应6h，减压蒸出异丙醇，残留物加入氨水调pH=10，用乙酸乙脂萃取，两相分离，有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩。再减压蒸馏，收集馏分，室温放置，固化结晶得略黄产品92g，收率92%。

以氘代氯仿为溶剂对实施例1制备的高哌嗪进行了核磁共振(1H NMR)分析。高哌嗪的质子化学位移(δ/ppm)为：a:1.764(6H,qui)，b:2.933(4H,q)，c:2.903(4H,q)，d:1.636(4H,qui)。 

实施例3 

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备

将乙二胺60.0g和水60ml混合，于室温强烈搅拌下慢慢滴加10%NaOH溶液750ml，同时分批加入二碳酸二叔丁酯436.5g，控温0~20℃，加完后室温继续反应9h。过滤析出的白色固体，用水和饱和碳酸氢钠洗涤除去NaOH至pH为中性，抽滤，干燥。粗品经无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得白色结晶240gN,N′-1,4-二Boc-乙二胺，收率92.3%。

（2）N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备 

将实施例1得到的化合物260g、干燥的DMF900ml和甲醇钠162g混合，控温于50℃以下反应30min后滴入1,3-二溴丙烷221g，加热控温105℃，在此温度下反应11h，反应完毕后，回收绝大部分的DMF，冷至室温，加入水析出固体，用10%NaOH溶液调pH至≥10，过滤，干燥。得到略黄固体264g，收率88%。

（3）高哌嗪的制备 

将N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪300g与异丙醇氯化氢溶液1200g混合，回流，反应6h，减压蒸出异丙醇，残留物加入氨水调pH=10，用乙酸乙脂萃取，两相分离，有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩。再减压蒸馏，收集馏分，室温放置，固化结晶得略黄产品95g，收率95%。

以氘代氯仿为溶剂对实施例1制备的高哌嗪进行了核磁共振(1H NMR)分析。高哌嗪的质子化学位移(δ/ppm)为：a:1.764(6H,qui)，b:2.933(4H,q)，c:2.903(4H,q)，d:1.636(4H,qui)。 

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Claims (9)

1.一种高哌嗪的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备：乙二胺与氨基保护剂反应，得到N，N′-1，4-二Boc-乙二胺，乙二胺与氨基保护剂的摩尔比为1:2~6，乙二胺和水的质量比为1:0.8~1.2；

（2））N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备：N，N′-1，4-二Boc-乙二胺与1，3-二卤丙烷与醇钠在溶剂中发生环合反应，得到N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪，其中N，N′-1，4-二Boc-乙二胺：1，3-二卤丙烷：醇钠的摩尔比为1:1~1.5:1~3；

（3）高哌嗪的制备：N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪在醇卤代烃饱和溶液作用下脱去保护基得到高哌嗪卤化氢盐，用碱调pH值后，用乙酸乙酯萃取，得到高哌嗪。

2.根据权利要求1所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯，乙二胺与氨基保护剂的摩尔比为1:2~6，反应时间为5~10h，反应温度为0~40℃。

3.根据权利要求1所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的1，3-二卤丙烷为1，3-二溴丙烷，1，3-二氯丙烷和1，3-二碘丙烷中的一种；N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪与1,3-二卤丙烷摩尔比1:1、1.2、1.25、1.4或1.5中的一种；所述的醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的一种。

4.根据权利要求1所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的溶剂的为二甲基甲酰胺，反应步骤为，先将步骤（1）中制得的N，N′-1，4-二Boc-乙二胺和醇钠加到溶剂中，在50℃下反应30分钟后，再滴加1，3-二卤丙烷。

5.根据权利要求5所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，溶剂二甲基甲酰胺与步骤（1）中制得的N，N′-1，4-二Boc-乙二胺的质量比为 1~50:1，醇钠与步骤（1）中制得的N，N′-1，4-二Boc-乙二胺的质量比为1~5:1，反应时间为5~20h，反应温度为95~140℃，得到N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪。

6.根据权利要求1所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的卤代烃为氯化氢、溴化氢或碘化氢中的一种或几种，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述醇的卤代烃溶液与步骤（2）中制得的N，N′-1，4-二Boc-高哌嗪的质量比为1~50:1，反应温度为50~80℃，反应时间为5~8h，得到卤化氢盐后用碱调pH至8~12，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后得到高哌嗪。

8.根据权利要求8所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，所述的碱为氨水、碱金属的氢氧化物或碳酸盐中的一种。

9.根据权利要求1所述的高哌嗪的合成方法，其特征在于，详细步骤为：

（1）N,N′-1,4-二Boc-乙二胺的制备

乙二胺和水混合，最佳质量比为1:1，其中乙二胺1mol于室温强烈搅拌下慢慢滴加10%NaOH溶液，同时分批加入二碳酸二叔丁酯2~3mol，控温0~20℃，加完后室温继续反应7~9h，过滤析出的白色固体，用水和饱和碳酸氢钠洗涤除去NaOH至pH为中性，抽滤，干燥，粗品经无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得白色结晶N,N′-1,4-二Boc-乙二胺，收率90~95%；

（2）N,N′-1,4-二Boc-高哌嗪的制备

将N,N′-1,4-二Boc-乙二胺、干燥的DMF和甲醇钠混合，其中DMF的用量为N,N′-1,4-二Boc-乙二胺质量的3~4倍，N,N′-1,4-二Boc-乙二胺：甲醇钠=1:2~3，控温于50℃以下反应30min后滴入1,3-二溴丙烷，加热控温105~115℃，在此温度下反应9~11h，反应完毕后，回收绝大部分的DMF，冷至室温，加入水析出固体，用10%NaOH溶液调pH至≥10，过滤，干燥，得到略黄固体，收率85~90%；

（3）高哌嗪的制备

将N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪1mol和氯化氢醇溶液混合回流，异丙醇的质量为N,N'-1,4-二BOC-高哌嗪3~4倍，反应5~6h，减压蒸出异丙醇，残留物加入碱水溶液调pH=10，用乙酸乙脂萃取，两相分离，有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，再减压蒸馏，收集馏分，室温放置，固化结晶得略黄色固体，收率90~95%。

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