CN104761495A - 一种新化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新化合物及其制备方法和用途，所述的新化合物是结构如式Ⅰ所示的化合物；

Description

一种新化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种新化合物及其制备方法和用途。
背景技术
式A化合物—氢溴酸右美沙芬是广泛使用的口服镇咳药。在现有技术中，如Tetrahedron Letters，1987，28（41）4829-4832所述，式B化合物—1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉可通过不对称氢化还原的方法合成制备右美沙芬。也可将式B化合物在雷尼镍催化下氢化还原为式C化合物—1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。式C化合物再拆分得到左旋对映异构体和右旋对映异构体，其中，左旋体通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等一系列反应合成右美沙芬；右旋体可制备左美沙芬（一种具有成瘾性的镇痛药）。可见，式B化合物是右美沙芬合成过程中的关键中间体。
因此，本领域迫切需要提供有效、方便的式B化合物的制备方式。
发明内容
本发明旨在提供可以用于制备式B化合物的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物；
式中，X选自NO、Cl或Br。
在另一优选例中，所述化合物为外消旋体或对映异构体。
在另一优选例中，所述对映异构体分别如式Ⅱ或式Ⅲ所示；
式中，X选自NO、Cl或Br。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的用途，用于制备结构如式B所示的化合物
。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的用途，用于制备美沙芬。
在另一优选例中，所述美沙芬为右旋美沙芬或左旋美沙芬。
在本发明的第四方面，提供了一种结构如式A所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤:将式I化合物通过公知的方法与氢氧化钠、氢氧化钾等碱类试剂发生消除反应得到式B化合物后通过公知的合成路线，在雷尼镍催化下氢化还原为式C化合物，式C化合物再拆分得到左旋对映异构体和右旋对映异构体，其中，左旋体通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等一系列反应得到式A化合物
。
据此，本发明提供了有效、方便的式B化合物的制备方式。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种结构如式Ⅰ所示的化合物，并且发现由该化合物可以方便而有效地合成式B化合物。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的化合物结构式：
式中，X选自NO、Cl或Br。
本发明提供的式Ⅰ化合物可包含手性中心，即式Ⅰ化合物可以是对映异构体的混合物或单独的对映异构体（通式Ⅱ或Ⅲ）。单独的对映异构体可通过用旋光纯的原料合成得到，或者可通过分离由外消旋原料合成的对映异构体混合物而制得。依据本发明方法制得的式Ⅰ化合物经适当处理成为基本上纯的形式，例如至少50%纯度、合适的至少60%纯度、有利的至少75%纯度、优选至少85%纯度、更优选至少95%纯度、尤其是至少98%纯度，其中所述百分比都是重量百分比。不纯或较不纯的本发明化合物可用于制备更纯的同一化合物或相关化合物（例如相应的衍生物）。
在本发明的一种优选实施方式中，本发明分别提供了下述通式Ⅰ化合物的制备方法：
当X=NO时，式C化合物，或其对映异构体混合物，或其单独的对映异构体，可与亚硝酸、亚硝酸钠、亚硝酸酯类等常用亚硝基化试剂（优选亚硝酸钠），在醇类、醚类、烃类、氯代烃类、水等溶剂（优选醇类，更优选乙醇）中反应制备得到。
当X=Cl时，式C化合物，或其对映异构体混合物，或其单独的对映异构体，可与NCS、N-氯代邻苯二甲酰亚胺、次氯酸盐等常用氯化试剂（优选次氯酸盐），在醇类、醚类、烃类、氯代烃类、水等溶剂（优选醇类，更优选甲醇）中反应制备得到。
当X=Br时，式C化合物，或其对映异构体混合物，或其单独的对映异构体，可与NBS、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、次溴酸盐等常用溴化试剂（优选NBS），在醇类、醚类、烃类、氯代烃类、水等溶剂（优选醚类，更优选无水乙醚）中反应制备得到。
本发明提供的通式Ⅰ化合物可用于制备用于生产右美沙芬的中间体，即式B化合物，从而使右美沙芬生产成本大幅降低。
本发明提供的式B化合物的制备方法包括步骤：将式I化合物与氢氧化钠、氢氧化钾等碱类试剂发生消除反应，可得到式B化合物。
本发明提供的右旋美沙芬的制备方法包括步骤：将式I化合物与氢氧化钠、氢氧化钾等碱类试剂发生消除反应，可得到式B化合物。式B化合物通过不对称氢化还原的方法合成制备右美沙芬；也可将式B化合物在雷尼镍催化下氢化还原为式C化合物，式C化合物再拆分得到左旋对映异构体和右旋对映异构体，其中，左旋体通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等一系列反应合成右美沙芬。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明首次获得了式Ⅰ化合物。
2、本发明首次通过式Ⅰ化合物制备右美沙芬，使生产成本大幅降低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
1-(4-甲氧基苄基)-2-亚硝基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备
式（C）化合物4.58g（17.8mmol）、NaNO25.00g（71.2mmol）、醋酸30ml和无水乙醇100ml投入反应瓶中，室温反应1.5h后结束反应。加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取水相三次。合并乙酸乙酯层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得油状物4.99g（98.0%），MS（+ve离子电喷雾）m/z287（M+H+）。
实施例2
1-(4-甲氧基苄基)-2-氯-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备
式（C）化合物3.00g（11.7mmol）和甲醇30ml投入反应瓶中，加入次氯酸钙2.86g（20.0mmol）搅拌反应，室温反应3h后结束反应。加入水稀释反应液，用无水乙醚萃取水相三次。合并无水乙醚层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得油状物2.84g（83.2%），MS（+ve离子电喷雾）m/z292（M+H+）。
实施例3
1-(4-甲氧基苄基)-2-溴-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备
式（C）化合物3.00g（11.7mmol）和无水乙醚30ml投入反应瓶中，加入NBS3.56g（20.0mmol）搅拌反应，室温反应2h后结束反应。加入水搅拌1h，静置分层，水层用乙醚萃取三次。合并乙醚层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂至干，得油状物3.08g（78.3%），MS（+ve离子电喷雾）m/z336（M+H+）。
实施例4
1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备
向10ml DMSO中加入NaH0.34g（14.2mmol），70℃搅拌10min后，冷却至室温，向其中加入实施例1中所得产物2.00g（7.0mmol），室温搅拌1h后结束反应。料液倾倒入冰水中搅拌，加入无水乙醚萃取，静置分层，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干后，得油状物1.22g（68.3%），MS（+ve离子电喷雾）m/z256（M+H+）。
实施例5
1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备
取实施例2中所得产物2.00g（6.9mmol），溶于10ml乙醇中，加入氢氧化钠0.50g（12.5mmol），室温搅拌8h后结束反应。料液减压浓缩溶剂至干，加入水和无水乙醚搅拌，静置分层，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干后，得油状物1.27g（72.3%），MS（+ve离子电喷雾）m/z256（M+H+）。
实施例6
1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备
取实施例3中所得产物2.00g（6.0mmol），溶于10ml乙醇中，加入氢氧化钠0.40g（10.0mmol），室温搅拌6h后结束反应。料液减压浓缩溶剂至干，加入水和无水乙醚搅拌，静置分层，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干后，得油状物1.14g（74.2%），MS（+ve离子电喷雾）m/z256（M+H+）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物； 
式中，X选自NO、Cl或Br。 
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为外消旋体或对映异构体。 
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述对映异构体分别如式Ⅱ或式Ⅲ所示； 
式中，X选自NO、Cl或Br。 
4.一种如权利要求1-3任一项所述的化合物的用途，用于制备结构如式B所示的化合物 
。 
5.一种如权利要求1-3任一项所述的化合物的用途，用于制备美沙芬。 
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述美沙芬为右旋美沙芬或左旋美沙芬。 
7.一种结构如式A所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤:将式I化合物与氢氧化钠、氢氧化钾等碱类试剂发生消除反应得到式B化合物后，在雷尼镍催化下氢化还原为式C化合物，式C化合物再拆分得到左旋对映异构体和右旋对映异构体，其中，左旋体通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化而得到式A化合物 
。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083717A (zh) * 2016-06-07 2016-11-09 浙江永太药业有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法
CN106632038A (zh) * 2016-12-01 2017-05-10 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种八氢异喹啉的拆分方法
CN109694348A (zh) * 2018-11-12 2019-04-30 江苏宝众宝达药业有限公司 一种右美沙芬中间体拆分母液中回收物料的消旋回收方法
CN110407746A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 青岛科技大学 利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法
CN110628841A (zh) * 2018-06-25 2019-12-31 中国科学院天津工业生物技术研究所 酶催化不对称合成右美沙芬关键中间体的新方法
CN112159356A (zh) * 2020-10-09 2021-01-01 赤峰艾克制药科技股份有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体副产物的消旋回收方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2634273A (en) * 1949-07-29 1953-04-07 Hoffmann La Roche 1-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso-quinolines and method for their production
CN103073494A (zh) * 2013-02-04 2013-05-01 苏州立新制药有限公司 ent-3-甲氧基吗喃的制备方法
CN103319406A (zh) * 2012-03-20 2013-09-25 迪维斯实验室有限公司 1-(4-甲氧苄基)-八氢-异喹啉的拆分

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2634273A (en) * 1949-07-29 1953-04-07 Hoffmann La Roche 1-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso-quinolines and method for their production
CN103319406A (zh) * 2012-03-20 2013-09-25 迪维斯实验室有限公司 1-(4-甲氧苄基)-八氢-异喹啉的拆分
CN103073494A (zh) * 2013-02-04 2013-05-01 苏州立新制药有限公司 ent-3-甲氧基吗喃的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURWELL F. POWELL等: "Hydrosulfite reduction of N-nitroso-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and oxidation of N-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines(1)", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
MATTIA R. MONACO等: "Biomimetic Organocatalytic Asymmetric Synthesis of 2-Substituted Piperidine-Type Alkaloids and Their Analogues", 《ORGANIC LETTERS》 *
田洪涛等: "右甲吗喃的合成工艺研究", 《今日药学》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083717A (zh) * 2016-06-07 2016-11-09 浙江永太药业有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法
CN106083717B (zh) * 2016-06-07 2018-07-27 浙江永太药业有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法
CN106632038A (zh) * 2016-12-01 2017-05-10 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种八氢异喹啉的拆分方法
CN106632038B (zh) * 2016-12-01 2019-10-29 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种八氢异喹啉的拆分方法
CN110628841A (zh) * 2018-06-25 2019-12-31 中国科学院天津工业生物技术研究所 酶催化不对称合成右美沙芬关键中间体的新方法
CN110628841B (zh) * 2018-06-25 2021-11-23 中国科学院天津工业生物技术研究所 酶催化不对称合成右美沙芬关键中间体的新方法
CN109694348A (zh) * 2018-11-12 2019-04-30 江苏宝众宝达药业有限公司 一种右美沙芬中间体拆分母液中回收物料的消旋回收方法
CN109694348B (zh) * 2018-11-12 2022-07-05 江苏宝众宝达药业股份有限公司 一种右美沙芬中间体拆分母液中回收物料的消旋回收方法
CN110407746A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 青岛科技大学 利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法
CN110407746B (zh) * 2019-08-13 2021-02-26 青岛科技大学 利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法
CN112159356A (zh) * 2020-10-09 2021-01-01 赤峰艾克制药科技股份有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体副产物的消旋回收方法

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