CN106083717B - 一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法 - Google Patents

一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示的右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：(1)将外消旋的1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉使用D‑扁桃酸或D‑酒石酸进行拆分，得到1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑S‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉化合物的D‑扁桃酸或D‑酒石酸盐和1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑R‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉；(2)将1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑R‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉氧化，得到1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉；(3)将1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉还原，得到右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑[(4‑甲氧基苯基)甲基]异喹啉。由此提供了一种条件温和、操作简便、物耗少的右美沙芬其副产物左旋中间体消旋化回收方法。

Description

一种氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回 收方法
技术领域
本发明涉及一种止咳药氢溴酸右美沙芬中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法。
背景技术
右美沙芬是一种镇咳或止咳药，它是通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强，耐药性及成瘾性均较低，是一种适合长期服用或高剂量使用的药物。所公开的相关专利以及所报道的相关文献如下。
1948年Grewe(Grewe R.Syntheses in the phenanthrene series.VI.Synthesisof morphinane.Chemische Berichte.1948,81:279-286.)报道了3-羟基-N-甲基吗啡喃的合成方法。70年代，湖南医药工业研究所采用此方法，先用环己烯乙胺与对甲氧基缩水甘油酸脂进行反应，得10-羟基异喹啉，经甲基化后再和氢溴酸进行Grewe环合，得到消旋体的吗喃，经酒石酸拆分后得右旋体，再经甲基化获得右美沙芬。
1954年Otto Schnider(Otto Schnider,Andre Grussner.Process for thePreparation of optically active 3-methoxy-N-methylmorphinans and saltsthereof.US2676177,1954-4-20.)等人公开了右美沙芬的合成方法。外消旋的3-羟基-N-甲基吗啡喃经D-酒石酸拆分，然后甲基化得到右美沙芬。
1956年Schrider(Schrider,O.；Hellerbach J；Grussner A.Hydroxymorphinans:VII.(-)-3-Hydroxy-N-allylmorphinan and related compounds.Helv.Chim.Acta.1956,39:429-440.)等人以5,6,7,8-四氢异喹啉为原料成功合成了3-羟基-N-甲基吗啡喃。5,6,7,8-四氢异喹啉首先与溴甲烷反应得到季铵盐，再与对甲基苄基氯化镁反应得到六氢异喹啉衍生物，经氢化后得1-对甲氧基苄基-2-甲基八氢异喹啉，在浓磷酸加热条件下环化得到3-羟基-N-甲基吗啡喃，此方法后来被多次运用到右美沙芬的合成路线中。
1980年Mohacsi E.(Mohacsi E.；Nutley N.J.Process for preparing 3-Phenoxy Morphinans.US4194044,1980-3-18.)等公开了右旋3-苯氧基-N-甲基吗啡喃的合成方法。采用2-(1-环己烯基)乙胺和对苯氧基苯乙酸为原料，经脱水缩合、Bishler-Napieralski环合反应、以及NaBH4还原得到外消旋的1-对苯氧基苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉,然后与CCl3CHO反应得1-对苯氧基苄基-N-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，在磷酸和硫酸混合酸催化作用下发生Grewe环化反应、LiAlH4还原得3-苯氧基-N-甲基吗啡喃，最后经D-酒石酸拆分得右旋3-苯氧基-N-甲基吗啡喃。先合成外消旋的产物然后拆分，由于产物含有多个手性中心，给手性拆分带来困难，同时拆分后剩余的左旋体难以转化，并会造成资源的浪费。
1987年M.Kitamura(M.Kitamura；Yi,Hsiao；and R.Noyori.General asymmetricsynthesis of benzomorphans and morphinans via enantioselectivehydrogenation.Tetraheron Letters.1987,28:4829-4832.)等报道了右美沙芬的不对称合成方法。采用2-(1-环己烯基)乙胺与对甲氧基苯乙酸为原料，经过脱水、Bishler-Napieralski环化反应产生六氢异喹啉中间体，并在甲酸新戊酸的混合酸酐作用下形成甲酰化的烯胺，在催化剂Ru(OCOCF3)2[(R)-Tolbinap]的催化下选择性氢化得到(S)-1-对甲氧基卞基-N-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，然后经过Grewe环化、还原得到目标产物右美沙芬。该文献使用了昂贵的催化剂选择性氢化得到中间体((S)-1-对甲氧基卞基-N-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉)，然后合成右美沙芬，其经济效益低。
2008年田洪涛(田洪涛，柯凌进，右甲吗喃的合成工艺研究，今日药学，2008,4:63-64.)报道了右美沙芬的合成。用2-(1-环己烯基)乙胺和对甲氧基苯乙酸为起始原料，合成了1-对甲氧基苄基-N-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，然后经D-酒石酸进行拆分，磷酸催化剂进行Schrider环合，最后通过三甲基苯基氢氧化铵甲基化得到右美沙芬。
2012年Dr.Mandar Kodgule(Mandar Kodgule.Process for preparation ofDextromethorphan and its salts thereof.IN191/MUM/2010,2012-02-10.)公开了右美沙芬的合成方法，是从N-甲酸基-3-甲氧基吗啡喃合成了右美沙芬盐。在N-甲酸基-3-甲氧基吗啡喃的去甲酰化过程中使用了相转移催化剂(四丁基溴化铵、四丁基氯化铵等)，该专利从昂贵的原料(N-甲酸基-3-甲氧基吗啡喃)合成右美沙芬，经济效益不高。
2013年郑兴洲(郑兴洲，右美沙芬合成新工艺的研究，华东理工大学硕士论文，2013)报道了右美沙芬的合成路线和方法。采用2-(1-环己烯基)乙胺和对甲氧基苯乙酸为原料经缩合、Bishler-Napieralski环化、D-扁桃酸拆分，合成了(S)-1-对甲氧基卞基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，然后通过N-甲酰化、Grewe环化(甲磺酸作为环合酸)、还原(NaBH4/ZnCl2体系作为还原剂)得到目标产物右美沙芬。此论文没有涉及到中间体副产物消旋化的回收方法，造成资源的浪费，总产率低。
上述专利所公开的右美沙芬制备工艺均存在很多不足，如副反应多、使用催化剂昂贵、反应耗时长、中间体副产物未回收再利用、生产成本高等问题。为了降低成本、资源的合理利用、提高总收率等，对右美沙芬中间体的拆分母液中副产物进行消旋回收，将是一种非常有应用前景的方法。上述专利涉及到中间体的拆分，所得的副产物左旋中间体式(III)，没见相关专利文献报道进行消旋化回收；因此寻找一种具有良好工业应用前景的拆分母液回收套用的处理方法越来越受到人们的关注。
本发明致力于副产物左旋中间体式(III)消旋化回收方法的研究，将废弃的母液转化为产品，变废为宝，大大增加了收率，所用溶剂可回收利用，降低生产成本，并解决了拆分母液上的技术问题，经济和社会效益明显；消旋回收过程非常经济有效、环境友好，没有使用危险昂贵的试剂，可以在工业上大规模的运用。
发明内容
本发明的目的是提供一种条件温和、操作简便、物耗少的右美沙芬其副产物左旋中间体消旋化回收方法，本发明采用的技术方案如下：
根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种式(I)所示的右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)将外消旋的式(I)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉使用D-扁桃酸或D-酒石酸进行拆分，得到式(II)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-S-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉化合物的D-扁桃酸或D-酒石酸盐和式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉；
(2)将式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉氧化，得到式(IV)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉；
(3)将式(IV)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉还原，得到式(I)所示的右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉，
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中将外消旋的式(I)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉使用D-扁桃酸或D-酒石酸拆分，拆分后反应液过滤，滤饼为如式(II)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-S-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的D-扁桃酸或D-酒石酸盐，滤液即为母液；然后母液依次用氢氧化钠水溶液和水洗涤，取有机相经干燥后，经减压浓缩，得到如式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1～10mo/L，优选5～10mo/L。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉与水/有机溶剂混合溶剂混合，加入有机酸后分层，向水层加入有机溶剂，冷却到0～5℃，在0～8℃缓慢滴加次氯酸盐溶液，在5～10℃条件下保温搅拌进行氧化反应，得到式(IV)化合物。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中所述有机酸为工业级冰醋酸(乙酸质量含量为99.0％)；所述次氯酸盐溶液为质量浓度为10％的次氯酸钠或次氯酸钾溶液。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中式(IV)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉与有机溶剂混合，滴加碱性溶液，在25～30℃条件下搅拌3-4小时；加水后冷却到0～5℃，在0～5℃条件下滴加还原剂；在0～5℃条件下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用有机溶剂提取，有机酸用冰乙酸精制，随后滴加氨水，搅拌静置分层，减压回收有机层中的甲苯，得到式(I)化合物。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氯化碳、石油醚、正己烷或正庚烷，优选甲苯。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中保温搅拌反应时间为1-2小时。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的用量为有机酸质量的2.8～9.6倍；式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的用量为次氯酸盐溶液质量的3～10倍。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)所述还原剂为红铝(二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，商品名称为Red-Al)、硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钾；碱性溶液选自氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，优选氢氧化钾溶液。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)所述还原剂为硼氢化钠，碱性溶液为氢氧化钾溶液。
本发明的实施，实现了资源的合理利用，所得到的对映异构体的外消旋副产物可通过重复回收拆分成式(II)酒石酸或扁桃酸盐以制备最终手性产物，本发明具有反应条件温和、操作简便、污染少等优点，经济和社会效益明显，是一种具有良好应用前景的右美沙芬其副产物左旋中间体消旋化回收方法。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
第一部分
1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉(III)的回收
实施例1
取1kg中间体式(I)和丙酮2.8L加入烧瓶中，在25～30℃条件下搅拌25-30min，然后升温到40～45℃，并缓慢加入D-酒石酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液；取其中的滤液，用2L 1mol/L氢氧化钠洗涤一次，2L水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得式(III)1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉481g，HPLC纯度98.1％，回收率为96.2％(相对式(III))。
实施例2
取1kg中间体式(I)和丙酮2.8L加入烧瓶中，在25～30℃条件下搅拌25-30min，然后升温到40～45℃，并缓慢加入D-扁桃酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液；取其中的滤液，用2L 1mol/L氢氧化钠洗涤一次，2L水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得式(III)1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉483.5g，HPLC纯度98.2％，回收率为96.7％。
实施例3
取1kg中间体式(I)和丙酮2.8L加入烧瓶中，在25～30℃条件下搅拌25-30min，然后升温到40～45℃，并缓慢加入D-扁桃酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液；取其中的滤液，用2L 5mol/L氢氧化钠洗涤一次，2L水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得式(III)1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉492g，HPLC纯度99.2％，回收率为98.4％。
实施例4
取1kg中间体式(I)和丙酮2.8L加入烧瓶中，在25～30℃条件下搅拌25-30min，然后升温到40～45℃，并缓慢加入D-扁桃酸0.35kg，进行化学拆分，收集拆分后的滤液；取其中的滤液，用2L 10mol/L氢氧化钠洗涤一次，2L水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得式(III)1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉494.5g，HPLC纯度99.7％，回收率为98.9％。
第二部分
1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉(IV)的制备
实施例5
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(III)1mol(257g)，甲苯421.5mL，水421.5mL，在30℃以下，缓慢滴加冰醋酸55mL(57.75g，乙酸质量含量为99.0％)，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层，有机层用62mL水洗，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层，合并水层，用甲苯84.8mL提取杂质，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层(物料在水层)，甲苯层在25～40℃下回收甲苯；向水层加甲苯421.5mL，冷却到0～5℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液50.63g(质量浓度为10％)，滴加温度0～8℃，在5～10℃条件下保温搅拌1-2小时；搅拌反应毕，静置45-60min，分层(物料在有机层)，取有机层冷却到10～15℃，静置30min，分水，蒸馏得式(IV)243.02g，回收率为95.3％。
实施例6
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(III)1mol(257g)，甲苯421.5mL，水421.5mL，在30℃以下，缓慢滴加冰乙酸25.7mL(27g，乙酸质量含量为99.0％)，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层，有机层用62mL水洗，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层，合并水层，用甲苯84.8mL提取杂质，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层(物料在水层)，甲苯层在25～40℃下回收甲苯；向水层加甲苯421.5mL，冷却到0～5℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液25.7g(质量浓度为10％)，滴加温度0～8℃，在5～10℃条件下保温搅拌1-2小时；搅拌反应毕，静置45-60min，分层(物料在有机层)，取有机层冷却到10～15℃，静置30min，分水，蒸馏得式(IV)239.19g，回收率为93.8％。
实施例7
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(III)1mol(257g)，甲苯421.5mL，水421.5mL，在30℃以下，缓慢滴加冰乙酸77.1mL(80.96g，乙酸质量含量为99.0％)，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层，有机层用62mL水洗，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层，合并水层，用甲苯84.8mL提取杂质，搅拌0.5小时，静置0.5小时，分层(物料在水层)，甲苯层在25～40℃下回收甲苯；向水层加甲苯421.5mL，冷却到0～5℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液77.1g(质量浓度为10％)，滴加温度0～8℃，在5～10℃条件下保温搅拌1-2小时；搅拌反应毕，静置45-60min，分层(物料在有机层)，取有机层冷却到10～15℃，静置30min，分水，蒸馏得式(IV)247.9g，回收率为97.2％。
第三部分
1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉(I)的制备
实施例8
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(IV)0.1mol(25.5g)，甲苯42.2mL，在10～20℃搅拌并加入氢氧化钾于25～30℃搅拌反应3-4小时后，在30℃以下缓缓加入水19.5mL，冷却到0～5℃时反应液中加入硼氢化锂溶液，在0～5℃下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加浓氨水，搅拌静置，分层，在60℃以下，减压回收甲苯，得中间体式(I)24.75g，回收率为96.3％。
实施例9
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(IV)0.1mol(25.5g)，甲苯42.2mL，在10～20℃搅拌并加入氢氧化钠于25～30℃搅拌反应3-4小时后，在30℃以下缓缓加入水19.5mL，冷却到0～5℃时反应液中加入硼氢化钠溶液，在0～5℃下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加浓氨水，搅拌静置，分层，在60℃以下，减压回收甲苯，得中间体式(I)24.47g，回收率为95.2％。
实施例10
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(IV)0.1mol(25.5g)，甲苯42.2mL，在10～20℃搅拌并加入氢氧化钠于25～30℃搅拌反应3-4小时后，在30℃以下缓缓加入水19.5mL，冷却到0～5℃时反应液中加入Red-Al溶液，在0～5℃下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加浓氨水，搅拌静置，分层，在60℃以下减压回收甲苯，得中间体式(I)25.03g，回收率为97.4％。
实施例11
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(IV)0.1mol(25.5g)，甲苯42.2mL，在10～20℃搅拌并加入氢氧化钾于25～30℃搅拌反应3-4小时后，在30℃以下缓缓加入水19.5mL，冷却到0～5℃时反应液中加入Red-Al溶液，在0～5℃下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加浓氨水，搅拌静置，分层，在60℃以下减压回收甲苯，得中间体式(I)25.11g，回收率为97.7％。
实施例12
在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的1L三口反应瓶中加入式(IV)0.1mol(25.5g)，甲苯42.2mL，在10～20℃搅拌并加入氢氧化钾于25～30℃搅拌反应3-4小时后，在30℃以下缓缓加入水19.5mL，冷却到0～5℃时反应液中加入硼氢化钠溶液，在0～5℃下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用甲苯提取，合并有机层；用冰乙酸进行精制，随后滴加浓氨水，搅拌静置，分层，在60℃以下，减压回收甲苯，得中间体式(I)25.21g，回收率为98.1％。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)将外消旋的式(I)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉使用D-扁桃酸或D-酒石酸进行拆分，得到式(II)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-S-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉化合物的D-扁桃酸或D-酒石酸盐和式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉；
(2)将式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉氧化，得到式(IV)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉；
(3)将式(IV)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉还原，得到式(I)所示的右美沙芬中间体1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉，
步骤(2)中式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉与水/有机溶剂混合溶剂混合，加入有机酸后分层，向水层加入有机溶剂，冷却到0～5℃，在0～8℃缓慢滴加次氯酸盐溶液，在5～10℃条件下保温搅拌进行氧化反应，得到式(IV)化合物；
步骤(2)中所述有机酸为乙酸质量含量为99.0％的工业级冰醋酸；所述次氯酸盐溶液为质量浓度为10％的次氯酸钠或次氯酸钾溶液；
步骤(2)中使用有机溶剂甲苯、二甲苯、四氯化碳、石油醚、正己烷或正庚烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中将外消旋的式(I)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉使用D-扁桃酸或D-酒石酸拆分，拆分后反应液过滤，滤饼为式(II)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-S-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的D-扁桃酸或D-酒石酸盐，滤液即为母液；然后母液依次用氢氧化钠水溶液和水洗涤，取有机相经干燥后，经减压浓缩，得到如式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的浓度为1～10mo/L。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的浓度为5～10mo/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中式(IV)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉与有机溶剂混合，滴加碱性溶液，在25～30℃条件下搅拌3-4小时；加水后冷却到0～5℃，在0～5℃条件下滴加还原剂；在0～5℃条件下保温搅拌6-8小时，加入水，分层，水层用有机溶剂提取，有机酸用冰乙酸精制，随后滴加氨水，搅拌静置分层，减压回收有机层中的甲苯，得到式(I)化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)中使用有机溶剂甲苯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中保温搅拌反应时间为1-2小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的用量为有机酸质量的2.8～9.6倍；式(III)所示的1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-R-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉的用量为次氯酸盐溶液质量的3～10倍。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)所述还原剂为红铝、硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；碱性溶液选自氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(3)所述还原剂为硼氢化钠，碱性溶液为氢氧化钾溶液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632038B (zh) * 2016-12-01 2019-10-29 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种八氢异喹啉的拆分方法
CN107056700A (zh) * 2017-04-18 2017-08-18 哈尔滨医科大学 一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法
CN109655553A (zh) * 2018-11-12 2019-04-19 江苏宝众宝达药业有限公司 高效液相色谱法测定氢溴酸右美沙芬拆分盐的杂质含量
CN109694348B (zh) * 2018-11-12 2022-07-05 江苏宝众宝达药业股份有限公司 一种右美沙芬中间体拆分母液中回收物料的消旋回收方法
CN110007028B (zh) * 2019-04-26 2021-12-10 上海葆隆生物科技有限公司 (s)-1-(4-甲氧苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉异构体的检测方法
CN110407746B (zh) * 2019-08-13 2021-02-26 青岛科技大学 利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法
CN111732531B (zh) * 2020-07-07 2021-04-23 常州瑞明药业有限公司 一种制备左旋氨氯地平的方法
CN112159356A (zh) * 2020-10-09 2021-01-01 赤峰艾克制药科技股份有限公司 一种氢溴酸右美沙芬中间体副产物的消旋回收方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892044A (en) * 1995-07-11 1999-04-06 Lonza Ltd. Process for preparing optically active 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,3,7,8-octahydroisoquinoline
CN104761495A (zh) * 2014-01-08 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种新化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892044A (en) * 1995-07-11 1999-04-06 Lonza Ltd. Process for preparing optically active 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,3,7,8-octahydroisoquinoline
CN104761495A (zh) * 2014-01-08 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种新化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的转化利用;岳智洲,等;《科学技术与工程》;20140531;第14卷(第13期);第259-262页尤其是实验部分和结果与讨论 *
An Improved Process for the Preparation of (+)-3-Methoxy-N-formylmorphinan;Thenkrishnan Kumaraguru,等;《Organic Process Research & Development》;20131223;第18卷(第1期);第174-178页 *

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