CN110407746B - 利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法 - Google Patents

利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：在微通道反应器中，R‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉溶液及次卤酸盐溶液两股物料连续通入反应器，微反应器出口混合物通过连续釜式反应器在碱的作用下发生消除反应，反应物经萃取后处理及还原得到1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉消旋物。本发明反应时间短、操作安全、收率高、芳基化化合物杂质1‑(4‑甲氧基苄基)‑5,6,7,8‑四氢异喹啉杂质量少、三废量少，适合于工业化生产。

Description

利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的 方法
技术领域
本发明涉及一种回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法。
背景技术
右美沙芬为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，化学名称为(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13 α，14α)-吗喃氢溴酸盐水合物，是一种强力中枢性镇咳药，通过抑制延髓咳嗽中枢，阻断迷走神经而发挥镇咳作用。用于临床治疗感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的干咳和咳嗽。
现有制备右美沙芬技术大都采用以4-甲氧基苯乙酸与2-环己烯乙胺为原料的合成路线，4-甲氧基苯乙酸与2-环己烯乙胺酰胺化反应生成N-(2-(环己烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，经Bishler-Napieralski环化反应生成1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉，再经还原制备外消旋的1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，化学拆分得到S-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，再经N-甲酰化、Grewe环化及还原、成盐得到右美沙芬氢溴酸盐。在现有技术中，关于中间体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的合成，Noyori等人报道了可通过手性钌催化剂、Imwinkelried及McGarrity等人分别报道了可通过手性铱催化剂不对称催化氢化还原1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉制备S-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉（Tetrahedron Letters, 1987, 28(41), 4829-4832；Chemia, 1997, 51(6),300-302；In Large Scale Asymmetric Catalysis, Wiley-VCH: Weinheim, 2003;p283）。李新涓子等在中国专利(CN201410169133)中公开了采用手性钛催化剂、王巧纯等在中国专利（CN201810407931）公开了采用有机手性配体(R)-N-(5-氟-2-羟基苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和三氯硅烷条件下不对称催化氢化还原1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉制备S-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。姚培圆等人在中国专利（CN201510875024）中公布了采用环己胺氧化酶及其突变体结合非选择性还原剂实现1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的动态动力学拆分。这些不对成合成方法催化剂昂贵，投资大，成本高。因此中间体S-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的合成大都通过对其消旋体进行手性拆分获得，理论收率仅可达到50%，造成原料利用率低、原子经济性差、成本高及污染严重等缺点。为克服这一困难，将其另一对映体R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋再利用成为合成右美沙芬的重要步骤。朱志勇等人在中国专利（CN201110108711）中公开了1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋体的制备工艺：将左旋体进行乙酰化反应，再在碱性条件下消旋化、最后碱水解得1-（4-甲氧基）苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋体，收率达到55～69%。黄锦峰等人在中国专利（CN201610398724）中公布了采用次氯酸钠将左旋体氧化，得到1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉；再将其还原得到1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉消旋体的消旋化回收方法。这些方法采用常规反应器操作，反应分步完成，在氧化阶段和碱性条件下制备消旋体，反应时间长，条件难于控制。若控制不当，容易发生过度氧化，产生大量芳基化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉，造成原料利用率低、原子经济性差、成本高、消旋化收率不高且影响产品质量。
有鉴于此，提供一种高效R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋化再利用技术对右美沙芬合成路线的优化、过程的原子经济性、降低生产成本及减少三废处理等具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术中R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋化再利用技术问题，本发明提供了一种利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的方法。
本发明采用以下技术方案：
一种利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，是在微通道反应器中，右美沙芬手性中间体拆分副产物R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉1的溶液及次卤酸盐溶液两股物料连续通入反应器进行氯化反应，离开微反应器的混合物通过连续釜式反应器在碱的作用下发生消除反应得到1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉3，经萃取处理后返回右美沙芬合成工艺还原工序，还原得到1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋物。其特征在于，包括如下步骤 ：(1) 将微反应器预热模块及反应模块控制在在一定温度下。(2) 将R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉1的溶液通过进料泵加入预热模块。(3) 将次卤酸盐溶液通过进料泵加入反应模块。(4) 微反应器出口混合物直接流入连续釜式反应器，釜式反应器出口混合物进入萃取罐。在萃取罐萃取处理后，得到产物1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉3送入右美沙芬合成工艺还原工序。
本发明所述R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉溶液的溶剂为甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或氯代烷类有机溶剂。优选地，所述氯代烷类有机溶剂为二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷和氯仿。
本发明所述次卤酸盐溶液为次氯酸钠、次氯酸钙、次溴酸钠，以次氯酸钠为优选。
本发明所述次卤酸盐溶液浓度为5-13%，以11%为优选浓度
本发明所述微反应器内反应温度为-10-60oC，优选范围为20-50oC。反应压力为常压。
本发明所述微反应器内反应停留时间为10-80秒，优选的停留时间为20-35秒。
本发明所述两股物料有机相与水相体积流量比为10:1-1:1，以5:1为优选。
本发明所述釜式反应器内反应温度为0-50oC，以30oC为优选，反应压力为常压。
本发明所述碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾中的一种。
本发明提供了一种在微反应器中连续消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的方法。在微通道反应器中进行卤化反应及釜式反应器中进行的消除反应，过程反应时间短、操作安全、收率高、芳基化化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉含量低、三废量少，适合于工业化生产。
本发明公开了一种利用微反应器连续消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是消旋化反应路线示意图。
图2是工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
本实施例采用具有一组加热模块，五组反应模块的康宁G1微反应器。预先调节微反应器加热模块和反应模块温度为40oC。将浓度为0.381mol/L R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的1,2-二氯乙烷溶液用计量泵以体积流率84mL/min加入加热模块后进入反应模块。另将浓度为1.86mol/L的次氯酸钠溶液以体积流率17mL/min加入反应模块，两股物料在反应模块反应停留时间24秒，反应混合物进入含有2N氢氧化钠溶液、温度为30oC的釜式反应器，同时以体积流率16mL/min加入浓度为2N氢氧化钾溶液，反应器内混合物平均停留时间37.6min，出口流率117mL/min，进入萃取罐萃取处理后，有机相经干燥得到的产物送入右美沙芬合成工艺还原工序。取样分析产物1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉收率96%，芳基化化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉含量2.0%。
实施例2
按实施例1的工艺方法实施，微反应器温度40oC。有机相为浓度0.381mol/L R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的甲苯溶液，体积流率84mL/min。次卤酸溶液为浓度1.86mol/L的次氯酸钠溶液，体积流率17mL/min，微反应器反应停留时间24s。釜式反应器温度30oC，2N氢氧化钾溶液加入流率16mL/min，反应器内混合物平均停留时间37.6min，出口流率117mL/min，进入萃取罐萃取处理。 取样分析产物1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉收率96%，芳基化化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉含量0.8%。
实施例3
按实施例1的工艺方法实施，微反应器温度40oC。有机相为浓度0.381mol/L R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的甲苯溶液，体积流率84mL/min。次卤酸溶液为浓度2.16mol/L的次溴酸钠溶液，体积流率15mL/min，微反应器反应停留时间25s。釜式反应器温度30oC，2N氢氧化钾溶液加入流率16mL/min，反应器内混合物平均停留时间38.2min，出口流率115mL/min，进入萃取罐萃取处理。 取样分析产物1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉收率95%，芳基化化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉含量2.8%。
实施例4
按实施例1的工艺方法实施，微反应器温度60oC。有机相为浓度0.381mol/L R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的1,2-二氯乙烷溶液，体积流率84mL/min。次卤酸溶液为浓度1.86mol/L的次氯酸钠溶液，体积流率17mL/min，微反应器反应停留时间24s。釜式反应器温度30oC，2N氢氧化钾溶液加入流率16mL/min，反应器内混合物平均停留时间34.0min，出口流率117mL/min，进入萃取罐萃取处理。 取样分析产物1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉收率95%，芳基化化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉含量2.7%。
实施例5
按实施例1的工艺方法实施，微反应器温度60oC。有机相为浓度0.572mol/L R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的1,2-二氯乙烷溶液，体积流率60mL/min。次卤酸溶液为浓度1.86mol/L的次氯酸钠溶液，体积流率18mL/min，微反应器反应停留时间31s。釜式反应器温度30oC，2N氢氧化钾溶液加入流率17.2mL/min，反应器内混合物平均停留时间44.6min，出口流率95mL/min，进入萃取罐萃取处理。 取样分析产物1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉收率92%，芳基化化合物杂质1-(4-甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢异喹啉含量2.9%。

Claims (9)

1.一种利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：采用具有一组加热模块，五组反应模块的康宁G1微反应器；在微通道反应器中，R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉溶液及次卤酸盐溶液两股物料连续通入反应器，微反应器出口混合物通过连续釜式反应器在碱的作用下发生消除反应，反应物经萃取后处理及还原得到1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉消旋物。
2.根据权利要求1所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述R-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉溶液的溶剂为甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或氯代烷类有机溶剂；所述氯代烷类有机溶剂为二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷或氯仿。
3.根据权利要求1所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述次卤酸盐溶液为次氯酸钠、次氯酸钙或次溴酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述次卤酸盐溶液浓度为5-13%。
5.根据权利要求1或2所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述微反应器内反应温度为-10-60℃；反应压力为常压。
6.根据权利要求1或2所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述微反应器内反应停留时间为10-80秒。
7.根据权利要求1或2所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述两股物料有机相与水相体积流量比为10:1-1:1。
8.根据权利要求1或2所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述釜式反应器内反应温度为0-50℃；反应压力为常压。
9.根据权利要求1或2所述的利用微反应器消旋回收右美沙芬手性中间体拆分副产物的方法，其特征在于：所述碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，或碳酸钾中的一种。
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