CN104119273A - 一种制备右美沙芬的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备右美沙芬的新方法。该方法在制备中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)时，采用催化还原方法对1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)进行手性还原，从而以高选择性制得了该中间体。本发明方法可以省去手性拆分等繁琐的操作，操作简单，反应条件温和，总时间短，原料来源广，非常适合用于工业化生产右美沙芬。
Description
技术领域
本发明涉及原料药和中间体的合成路线设计以及制备技术领域，具体而言，涉及一种中枢性镇咳药物右美沙芬及其中间体的制备方法。
背景技术
右美沙芬是一种非鸦片类中枢性镇咳药物，为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋体。右美沙芬通过直接作用于脑髓的咳嗽中枢抑制反射性咳嗽，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度和可待因相似，但成瘾性和耐药性较低，具有镇咳性强，起效较快，持续时间长，副作用较小等优点。美国食品及药物管理局于1958年批准右美沙芬可以不需要医生处方而作为镇咳药销售，同时右美沙芬也是我国需要重点发展的药品之一。其化学结构如下：
中国专利申请CN201310041846，CN201310051880，CN201210405684以及CN20120516024以及文献[今日药学，2008,18(4)，63-64]介绍了右美沙芬的合成路线，其右美沙芬的制备工艺路线大都是通过类似的方法制备的：
该方法的路线中都涉及到通过具有光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)，在酸性条件下进行关环，得到中间体ent-3-羟基-17-甲基吗喃(Ⅶ-1)，最后对酚羟基进行甲基化，便得到目标产物右美沙芬(Ⅰ)。
在传统的合成路线中，具有光学纯中间体(Ⅶ)的合成路线是通过对消旋的1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ-1)进行手性拆分得到的，该方法不仅大大降低收率，并且操作复杂繁琐，产生大量废液废渣，不利于环境保护；最后一步中还要进行酚羟基甲基化处理，常用碘甲烷，硫酸二甲酯等高毒性甲基化试剂。也有报道采用选择性好的特殊甲基化试剂，如三甲基苯基氢氧化铵，但特殊甲基化试剂价格高，难以获得，收率低，并且产生毒性物质N,N-二甲基苯胺等缺点，因此也不适合应用于工业化生产。
因此，本领域尚需提供一种操作简单，后处理简便，无毒性残留物以及总收率高的右美沙芬的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单，后处理简便，无毒性残留物以及总收率高的右美沙芬的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp2Ti(p-ClC6H4O)2、(R,R)-(EBTHI)TiCl2。
在另一优选例中，所述方法制备得到(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的ee值为≥92％，较佳地为≥95％，更佳地为≥98％，最佳地为≥99％。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，较佳地为THF；和/或
所述的还原剂选自下组：苯硅烷、二乙基硅烷、二苯基硅烷、苯基甲氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氢硅氧烷；
所述反应在吡咯烷存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和吡咯烷的摩尔比为10:0.5～2，更佳地为10:0.8～1.2；
所述的反应在甲醇存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和甲醇的摩尔比为10:0.5～2，较佳地为10:0.8～1.2。
在另一优选例中，所述的步骤中，式(V)化合物和所述催化剂的摩尔比为80～120:1，较佳地为85-105:1。
在另一优选例中，所述式(V)化合物和苯硅烷的摩尔比为1:1-3，较佳地为1:1～2。
在另一优选例中，所述的反应温度为10-80℃，较佳地为20(室温)-60℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为3-8h。
在另一优选例中，所述反应的产物用40-60％的氢溴酸进行处理，得到结晶的式(VI)化合物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，
所述的反应在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)；和/或
所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF；和/或
所述的反应在4-N,N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式(II)化合物与4-N,N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0.8-1.5；和/或
所述反应的温度为0～60℃；和/或
所述反应的时间为5-12h。
在另一优选例中，所述的步骤(1)在室温下进行。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的式(II)化合物与所述的式(III)化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的式(II)化合物与所述的缩合剂的摩尔比为1:0.8-1.5。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的关环反应在酸性脱水剂存在下进行；较佳地，所述的酸性脱水剂选自下组：为三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的式(IV)化合物与所述的酸性脱水剂的摩尔比为1:1-3。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应温度为80-110℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应时间为2-6h。
本发明的第二方面，提供了一种如式(IV)所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
其中，所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF；和/或
所述的反应在4-N,N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式(II)化合物与4-N,N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0.8-1.5；和/或
所述反应的温度为0～60℃；和/或
所述反应的时间为5-12h。
本发明的第三方面，提供了一种式(I)所示的右美沙芬的制备方法，包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp2Ti(p-ClC6H4O)2、(R,R)-(EBTHI)TiCl2；
(4)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物与甲基化试剂和还原剂反应，得到式(VII)化合物：
(5)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VII)化合物进行环化反应，得到右美沙芬(I)：
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的甲基化试剂选自下组：碘甲烷、硫酸二甲酯、甲醛、多聚甲醛、碳酸二甲酯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的还原剂选自下组：氢化铝锂，瑞尼镍，铁粉，硼氢化钠，钯/碳，或三氟化硼-四氢呋喃络合物。
在另一优选例中，所述的步骤(4)在氢气气氛下进行；较佳地，在反应环境中，氢气的气压为30-40psi。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的路易斯酸选自下组：多聚磷酸、磷酸、三氯化铝，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)在甲醛或多聚甲醛存在下进行，较佳地，所述的式(VII)化合物与多聚甲醛的摩尔比为1：2-3，以甲醛或多聚甲醛中甲醛单体的摩尔数计。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应在10-100℃下进行，较佳地在10-40℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应时间为8-12h。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的式(VII)化合物与三氯化铝的摩尔比为1:1-2。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的反应在室温下进行。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的反应时间为1-5h。
在另一优选例中，所述的式(V)化合物是通过以下方法制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：
在另一优选例中，所述的关环反应在酸性脱水剂存在下进行；较佳地，所述的酸性脱水剂选自下组：为三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸。
在另一优选例中，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
在另一优选例中，所述的反应在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF。
在另一优选例中，所述反应的温度为0～60℃。
在另一优选例中，所述反应的时间为5-12h。
在另一优选例中，所述的步骤(1)在室温下进行。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，研发了一种右美沙芬合成中的关键中间体光学纯(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)的制备方法，该方法操作简单，原料利用率高，且不需要通过手性拆分试剂进行拆分。基于上述发现，发明人设计了一种合成右美沙芬的新型路线。该路线操作简单，后处理简便，总收率高，反应条件温和，并且合成的目标产物光学纯度高，无毒性残留物，因此适合工业化生产。
光学纯(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备(Ⅵ)
本发明提供了一种光学纯(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备(Ⅵ)方法，所述的方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp2Ti(p-ClC6H4O)2、(R,R)-(EBTHI)TiCl2。
本发明人针对现有技术需要通过手性拆分方法制备式(VI)化合物的缺陷，对反应体系进行了大量的筛选，设计了一种手性合成式(VI)化合物的方法。所述的方法可以以非常高的选择性得到光学纯的式(VI)化合物，且可以选择性地还原N＝C键而不对邻位的C＝C键产生影响。
所述方法可以以很高的选择性得到光学纯的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉，在另一优选例中，所述方法制备得到(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的ee值为≥92％，较佳地为≥95％，更佳地为≥98％，最佳地为≥99％。
用所述方法对式(V)化合物进行还原，可以选择性地仅对N＝C双键进行还原，而不还原与其共轭的C＝C双键。
所述的惰性溶剂没有特别的限制，例如可以是(但并不限于)选自下组的溶剂：THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
在另一优选例中，所述的步骤中，式(V)化合物和所述催化剂的摩尔比为80～120:1，较佳地为85-105:1。
在另一优选例中，所述的反应在苯硅烷存在下进行，较佳地，所述式(V)化合物和还原剂苯硅烷的摩尔比为1:1-3，较佳地为1:1～2。
所述的反应较佳地在助催化剂存在下进行，例如，在本发明的一种优选方法中，所述反应在吡咯烷存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和吡咯烷的摩尔比为1:0.05～0.2，较佳地为1:0.08～0.12。
在另一优选例中，所述的反应在甲醇存在下进行；所述式(V)化合物和甲醇的摩尔比为1:0.05～0.2，较佳地为1:0.08～0.12。
所述反应的温度没有特别的限制，可以根据溶剂的选择进行调节，例如，一种优选方法中，所述的反应温度为10-80℃，较佳地为20(室温)-60℃。
所述的反应时间没有特别限制，可以用TLC法判断反应终点。在本发明的一个优选例中，所述的反应时间为3-8h。
在另一优选例中，所述反应的产物用40-60％的氢溴酸进行处理，得到结晶的式(VI)化合物。
所述方法中，原料可以通过任意方法得到，例如通过现有技术进行制备，或通过市售途径购得。在本发明中，优选的制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：
其中，在所述步骤(1)中，所述的反应较佳地在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
所述的惰性溶剂较佳地选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF。
所述的反应在活化剂4-N,N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式(II)化合物与4-N,N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0.8-1.5；
在本发明的一个优选例中，所述反应温度为0～60℃下进行5-12h。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的式(II)化合物与所述的式(III)化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的式(II)化合物与所述的缩合剂的摩尔比为1:0.8-1.5。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的关环反应在酸性脱水剂存在下进行；较佳地，所述的酸性脱水剂选自下组：三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的式(IV)化合物与所述的酸性脱水剂的摩尔比为1:2。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应温度为80-110℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应时间为2-6h。
N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)的制备
本发明还提供了一种如式(IV)所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
其中，所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
所述的惰性溶剂没有特别限制，较佳地选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF。
所述的反应在活化剂4-N,N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式(II)化合物与4-N,N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0.8-1.5；
在另一优选例中，所述的式(II)化合物与所述的式(III)化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的式(II)化合物与所述的缩合剂的摩尔比为1:0.8-1.5。
特别地，现有技术中，所述反应在145℃下搅拌过夜进行。本发明中，所述反应的条件更为温和，在室温或接近室温条件下即可进行。在本发明的一个优选例中，所述反应温度为0～60℃下进行5-12h，因而更适合大规模生产。
右美沙芬的制备
本发明还提供了一种式(I)所示的右美沙芬的制备方法，所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：
其中，所述的还原剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp2Ti(p-ClC6H4O)2、(R,R)-(EBTHI)TiCl2；
(4)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物与甲基化试剂和还原剂反应，得到式(VII)化合物：
(5)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VII)化合物进行环化反应，得到右美沙芬(I)：
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的甲基化试剂选自下组：碘甲烷、硫酸二甲酯、甲醛、多聚甲醛、碳酸二甲酯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的还原剂选自下组：氢化铝锂，瑞尼镍，铁粉，硼氢化钠，钯/碳或三氟化硼-四氢呋喃络合物。
在另一优选例中，所述的步骤(4)在氢气气氛下进行；较佳地，在反应环境中，氢气的气压为30-40psi。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的路易斯酸选自下组：多聚磷酸、磷酸、三氯化铝，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4)在甲醛或多聚甲醛存在下进行，较佳地，所述的式(VII)化合物与多聚甲醛的摩尔比为1：2-3，以甲醛或多聚甲醛中甲醛单体的摩尔数计。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应在室温下进行。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应时间为8-12h。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的式(VII)化合物与三氯化铝的摩尔比为1:1-2。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应在室温下进行。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的反应时间为1-5h。
在另一优选例中，所述的式(V)化合物是通过以下方法制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：
在另一优选例中，所述的关环反应在酸性脱水剂存在下进行；较佳地，所述的酸性脱水剂选自下组：为三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸。
在另一优选例中，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
在另一优选例中，所述的反应在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF。
在另一优选例中，所述反应的温度为0～60℃。
在另一优选例中，所述反应的时间为5-12h。
在另一优选例中，所述的步骤(1)在室温下进行。
在本发明的一种优选例中，右美沙芬的具体合成步骤如下：
(1)N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)的制备：
将4-甲氧基苯乙酸和环己烯乙胺溶于在合适的溶剂中，加入适当的缩合剂在适宜的温度下进行缩合，经适当的后处理便可得到N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)。
其中合适的试剂为二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF，优选二氯甲烷，DMF；缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)和O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)，优选O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)，二异丙基碳二亚胺(DIC)；适宜温度下分批加入；反应温度为0～60℃，优选为10～40℃。
(2)1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)的制备：
N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)溶于合适的溶剂中，加入合适的脱水剂，在适宜的温度下关环后经适当的处理可得到1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)。
其中，合适的试剂为甲苯，二甲苯，二氧六环，二氯甲烷，优选甲苯，二甲苯；合适的脱水剂为三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸，优选三氯氧磷；适宜温度下分批加入；反应温度为50～150℃，优选为80～130℃。
(3)(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)的制备：
将合适的手性催化剂分散在合适的溶剂中，加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)，在适合的温度下反应获得(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)。
其中合适的试剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，甲基叔丁基醚，优选甲醇，四氢呋喃；合适的手性催化剂为(R,R)-(EBTHI)TiF2；反应温度为10～100℃，优选为10～60℃。
(4)(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)的制备：
(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)溶于合适的溶剂中，加入合适的甲基化试剂，在适宜的温度下对1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)进行甲基化反应，制得(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)。
其中合适的试剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，优选甲醇，乙醇；合适的甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，甲醛，多聚甲醛，碳酸二甲酯，优选甲醛，多聚甲醛；合适的还原剂为氢化铝锂，瑞尼镍，铁粉，硼氢化钠，钯/碳或三氟化硼四氢呋喃络合物，优选硼氢化钠，瑞尼镍；反应温度为10～100℃，优选为10～40℃。
(5)右美沙芬(Ⅰ)的制备：
将(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)溶于在合适的溶剂中，加入合适的路易斯酸试剂，在适宜的温度下进行环化反应，最后得到化合物右美沙芬(Ⅰ)。
其中合适的试剂为二氯甲烷，甲苯，二甲苯，二氧六环，甲醇，乙醇，优选二氯甲烷；合适的路易斯酸为磷酸，三氯化铝，优选三氯化铝；反应温度为0～150℃，优选为0～40℃。
本发明的主要优点包括：
(1)以高收率和高选择性制备得到了右美沙芬合成中的关键中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)，制备方法的ee值可达到99％或更高，反应方法简单，成本低，操作简便。
(2)本发明提供了一种在接近常温的条件下制备N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)的方法，所述方法反应时间短，条件温和，在用于工业生产中，对设备要求低。
(3)本发明提供的右美沙芬制备方法与文献报道的传统合成方法相比，其操作简单，仅用五步反应即可得到产物，且后处理简便，总收率高(65％)，反应条件温和。
(4)本发明方法合成的目标产物右美沙芬光学纯度高(最后产物的ee值可达到99.7％)，且无毒性残留物N,N-二甲基苯胺，因此极其适合用于工业化生产右美沙芬。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
(1)N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)的制备：
500ml的三口圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯乙酸(50.0g，300.9mmol)，环己烯乙胺(37.7g，300.9mmol)和二氯甲烷(300ml)，搅拌15min，然后置于冰水浴中降温至0℃，加入DIC(41.8g，331.0mmol)和4-N,N-二甲基吡啶(40.4g，331.0mmol)。于室温条件下搅拌10h，反应完成。用5％盐酸水溶液(30ml)，5％碳酸钠水溶液(30ml)，水(3x50ml)和盐水(30ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅灰色固体，为N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺78.2g，收率95.0％
(2)1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)的制备：
于500ml的三口圆底烧瓶中加入N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)(50.0g，182.9mmol)，甲苯(200ml)和三氯氧磷(35ml)，于油浴中加热回流搅拌4h，反应完成。冷却至室温，减压回收甲苯，将残留物缓慢倒入水中(200ml)，再加入二氯甲烷(3x100ml)进行萃取，取有机层，水(2x60ml)和盐水(60ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩可得到1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)45.67g，收率为97.0％。
(3)(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)的制备：
250ml的三口圆底烧瓶中加入THF(150ml)，置换氮气三遍，在氮气保护条件下依次加入(R,R)-(EBTHI)TiF2(553.1mg，1.57mmol)，苯硅烷(39.15ml，313.2mmol)，吡咯烷(1.12g，15.7mmol)和(0.51g，15.7mmol)甲醇。将混合液置于50℃油浴并搅拌10min。转至室温，并在氮气保护下加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)(40g，156.6mmol)。于室温下反应5h，反应完毕后，加THF(100ml)和1M盐酸水溶液(100ml)稀释并搅拌0.5h，然后将混合液用4M氢氧化钠水溶液进行碱化至pH＝10～11，旋去四氢呋喃，剩余液用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，合并有机相，水(100ml)和盐水(100ml)依次洗涤，将47％氢溴酸滴加于萃取液中，有大量固体析出，降温至0～10℃，搅拌1～2h，过滤，得固体，将固体溶于水中(100ml)，4M氢氧化钠水溶液进行碱化至pH＝10～11，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，合并有机相，水(100ml)和盐水(100ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得产品(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)34.3g，收率为85％，HPLC表征为99.5％。
(4)(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)的制备：
250ml的三口圆底烧瓶中加入(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)(15.0g，55.3mmol)，多聚甲醛(4.15g，138.3mmol)和甲醇(50ml)，搅拌15min，再加入硼氢化钠(2.5g，66.3mmol)，于室温条件下搅拌10h，反应完成。将反应液缓慢倒入100ml水中，并搅拌30min，待硼氢化钠完全淬灭后，旋去甲醇，再加入3x100ml二氯甲烷进行萃取，有机相用水(3x20ml)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，得浅黄色油状液体产物(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)13.7g，收率为91％，。
(5)右美沙芬(Ⅰ)的制备：
250ml的三口圆底烧瓶中加入(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)(10.0g，36.8mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，搅拌15min，于室温下缓慢加入三氯化铝(7.4g，55.3mmol)，在室温下搅拌2h，反应完成。将反应液倒入40ml水中，取有机相，水洗涤(3x30ml)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得黄色油状液体，用甲醇重结晶得浅白色固体9.1g，为目标产物化合物右美沙芬(Ⅰ)，收率为91％。
实施例2：
(1)N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)的制备：
500ml的三口圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯乙酸(30.0g，180.5mmol)，环己烯乙胺(22.6g，180.5mmol)和二氯甲烷(200ml)，搅拌15min，然后置于冰水浴中降温至0℃，加入DCC(40.9g，198.6mmol)和4-N,N-二甲基吡啶(24.3g，198.6mmol)。于室温条件下搅拌8h，反应完成。用5％盐酸水溶液(20ml)，5％碳酸钠水溶液(20ml)，水(3x30ml)和盐水(20ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得类白色固体，为N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺44.4g，收率90.0％。
(2)1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)的制备：
于500ml的三口圆底烧瓶中加入N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲氧基苯基乙酰胺(Ⅳ)(30.0g，109.7mmol)，甲苯(120ml)和三氯氧磷(21ml)，于油浴中加热回流搅拌3.5h，反应完成。冷却至室温，减压回收甲苯，将残留物缓慢倒入常温水(120ml)，再加入二氯甲烷(3x60ml)进行萃取，取有机层，水(2x60ml)和盐水(60ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩可得到1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)25.8g，收率为92.1％。
(3)(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)的制备：
250ml的三口圆底烧瓶中加入THF(75ml)，置换氮气三遍，在氮气保护条件下依次加入(R,R)-(EBTHI)TiF2(276.6mg，0.875mmol)，苯基甲氧基硅烷(21.7g，156.6mmol)，吡咯烷(0.56g，7.83mmol)和甲醇(0.25g，7.83mmol)。将混合液置于50℃油浴并搅拌10min。转至室温，并在氮气保护下加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)(20g，78.3mmol)。于室温下反应3h，反应完毕后，加THF(50ml)和1M盐酸水溶液(50ml)稀释并搅拌0.5h，然后将混合液用4M氢氧化钠水溶液进行碱化至pH＝10～11，旋去四氢呋喃，剩余液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并有机相，水(50ml)和盐水(50ml)依次洗涤，将47％氢溴酸滴加于萃取液中，有大量固体析出，降温至0～10℃，搅拌1～2h，过滤，得固体，将固体溶于水中(50ml)，4M氢氧化钠水溶液进行碱化至pH＝10～11，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，合并有机相，水(50ml)和盐水(50ml)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得产品(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)16.5g，收率为82％，HPLC表征为99.8％。
(4)(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)的制备：
250ml的三口圆底烧瓶中加入(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)(10.0g，38.9mmol)，40％甲醛(8ml)和甲醇(50ml)，搅拌15min，置换氮气三次，再加入瑞尼镍(2.5g，66.3mmol)，置换氮气三次，然后再置换氢气三次，最后保持氢气气压为35psi。于室温条件下搅拌10h，反应完成。过滤回收催化剂，浓缩滤液可得浅黄色油状液体产物(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)9.5g，收率为90％。
(5)右美沙芬(Ⅰ)的制备：
250ml的三口圆底烧瓶中加入(+)-2-甲基1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)(8.0g，29.5mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，搅拌15min，于室温下加入三氯化铝(5.9g，44.3mmol)，在室温下搅拌2h，反应完成。将反应液倒入30ml水中，取有机相，水洗涤(3x25ml)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得黄色油状液体，用甲醇重结晶得浅白色固体7.2g，为目标产物化合物右美沙芬(Ⅰ)，收率为90.0％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp2Ti(p-ClC6H4O)2、(R,R)-(EBTHI)TiCl2。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自下组：THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，较佳地为THF；和/或
所述的还原剂选自下组：苯硅烷、二乙基硅烷、二苯基硅烷、苯基甲氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氢硅氧烷；
所述反应在吡咯烷存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和吡咯烷的摩尔比为10:0.5～2，更佳地为10:0.8～1.2；
所述的反应在甲醇存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和甲醇的摩尔比为10:0.5～2，较佳地为10:0.8～1.2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，
所述的反应在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)；和/或
所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF；和/或
所述的反应在4-N,N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式(II)化合物与4-N,N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0.8-1.5；和/或
所述反应的温度为0～60℃；和/或
所述反应的时间为5-12h。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的关环反应在酸性脱水剂存在下进行；较佳地，所述的酸性脱水剂选自下组：为三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸。
6.一种如式(IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
其中，所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF；和/或
所述的反应在4-N,N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式(II)化合物与4-N,N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0.8-1.5；和/或
所述反应的温度为0～60℃；和/或
所述反应的时间为5-12h。
8.一种式(I)所示的右美沙芬的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp2Ti(p-ClC6H4O)2、(R,R)-(EBTHI)TiCl2；
(4)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物与甲基化试剂和还原剂反应，得到式(VII)化合物：
(5)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VII)化合物进行环化反应，得到右美沙芬(I)：
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的式(V)化合物是通过以下方法制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：
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