CN103073494A

CN103073494A - ent-3-甲氧基吗喃的制备方法

Info

Publication number: CN103073494A
Application number: CN2013100418465A
Authority: CN
Inventors: 许学农; 苏健; 冷秀云; 王喆
Original assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2013-02-04
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2033-02-04
Also published as: CN103073494B

Abstract

本发明揭示了一种ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其包括如下步骤：用(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)与酰化试剂R₁COX发生酰化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉酰胺(II)；该中间体(II)通过酸性环化反应得到ent-3-羟基吗喃酰胺(III)；所得中间体(III)通过O-甲基化反应，生成ent-3-甲氧基吗喃酰胺(IV)，最后中间体(IV)通过酰胺的水解反应，得到所述ent-3-甲氧基吗喃(A)。该制备方法经济、可行且易产业化。

Description

ent-3-甲氧基吗喃的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法。

背景技术

ent-3-甲氧基吗喃(A)是类似于镇咳药右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)的一种去甲基右甲吗喃甲基醚。

ent-3-甲氧基吗喃(A)可以用着右美沙芬制备的关键中间体，通过该中间体(A)的N-甲基化可以非常方便地获得右美沙芬。

同时，对已经上市的右美沙芬原料药进行质量研究时发现，由于采用不同的合成路线，可能在右美沙芬成品中出现不同的杂质，USP、EP和JP等药典标准均提出了四个必须研究的右美沙芬杂质，即杂质(impurity)A、杂质(impurity)B、杂质(impurity)C和杂质(impurity)D。

杂质A、B和C均可能是由于采用不同工艺路线而产生的工艺杂质。其中杂质A就是本发明中所涉及的ent-3-甲氧基吗喃(A)。要获得这些杂质的对照品，需要通过有机合成的方法专门去制备，并进行结构确证。

目前公开的文献，并没有专门报道右美沙芬杂质的制备方法。但为了更好地研究右美沙芬原料药及制剂的质量情况，同时探索新的可工业化的右美沙芬制备方法，就必须去研究经济、可行且易产业化的ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，该制备方法经济、可行且易产业化。

由前述可知，ent-3-甲氧基吗喃(A)既是药典标准中规定的右美沙芬杂质A，又是右美沙芬合成的重要中间体。化合物(A)与右美沙芬的结构相比较，只是在N原子去除了甲基。

现行的右美沙芬的合成大多是通过光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)，经N-甲酰化反应、硼氢化钠还原，依次得到N-甲酰化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(V)和N-甲基化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(VI)，中间体(VI)经过酸催化的成环反应得到中间体ent-3-羟基-17-甲基基吗喃(VII)，中间体(VII)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬。

从上述该路线看出，如果从中间体(I)出发，不经过N-甲酰化和还原(N-甲基化)过程，而直接进行酸性环化和O-甲基化反应，似乎可以得到化合物A。

实验表明，上述方法是不可行的。原因包括：第一，没有经过N-甲酰化或甲基化的活化和保护，游离的仲胺在上述酸性条件下，几乎得不到成环的目标中间体(VIII)。第二，中间体(VIII)的O原子和N原子均有活泼氢，所以在这样的情况下，想要高选择性地只进行O-甲基化几乎没有可能。所以这条看似简单的合成路线很快被实验结果所否定。

但是，如果我们用N-甲酰化的中间体(V)直接进行酸性环化，是否可行呢?实验表明，由于甲酰基的活化作用，酸性环化可行且顺利地制得中间体(VIII)，该中间体(VIII)依次通过O-甲基化和酰胺水解可制备得到化合物(A)。

需要指出的是，由于化合物(VIII)中N原子上有甲酰化的保护，所以在进行O-甲基化时不存在平行副反应N-甲基化的可能，所以选择通用的甲基化试剂如硫酸二甲酯或碘甲烷等都可以将羟基转化成甲氧基，而对其他基团特别是酰胺结构中的N原子不产生影响，从而大大降低了由选择性的O-甲基化试剂而带来的成本压力。

更多的实验还表明，除了甲酰化外，常见的酰基化基团如乙酰化、丙酰化、异丙酰化、苯甲酰化、苯乙酰化、苄酰化等均可以进行上述反应。

故而，为了实现上述发明目的，本发明所提供的核心技术方案如下：一种ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：

用(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)与酰化试剂R₁COX发生酰化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉酰胺(II)；所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉酰胺(II)通过酸性环化反应得到ent-3-羟基吗喃酰胺(III)；所述ent-3-羟基吗喃酰胺(III)通过O-甲基化反应，生成ent-3-甲氧基吗喃酰胺(IV)，所述ent-3-甲氧基吗喃酰胺(IV)通过酰胺的水解反应，得到所述ent-3-甲氧基吗喃(A)。

本发明还提供了如下附属技术方案：

酰化反应所涉及的酰化剂为R₁COX；其中X为-OH时，酰化剂为羧酸；X为R₂CO₂-时，酰化剂为酸酐；X为Cl、Br或I时，酰化剂为酰卤。优选酸酐或酰卤。

所述酰化剂R₁COX，其中R₁为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、取代苯基、苄基、或者苯环取代的苄基，优选氢原子、甲基、乙基、环丙基或苯基。

所述酰化剂R₁COX，其中当X为R₂CO₂-时，酰化剂为酸酐；且R₂为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、取代苯基、苄基或者苯环取代的苄基；当R₁和R₂相同时，为单一酸酐；当R₁和R₂不同时，为混酸酐。

当酰化反应的酰化剂为酰卤时，使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠，优选碳酸钾、甲醇钠或三乙胺。

当酰化反应的酰化剂为羧酸(R₁COOH)时，可选择羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)为催化剂，优选羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳二亚胺(DCC)。

所述O-甲基化反应的甲基化试剂为碘甲烷或者硫酸二甲酯，优选硫酸二甲酯。

所述酰胺水解可选择氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠存在下的碱性水解；碱性水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇，或水与前述醇的混合溶剂；该碱性水解反应的温度为0-90°C；优选氢氧化钠和60℃。

所述酰胺水解可选择盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸存在下的酸性水解；该酸性水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或水与前述醇的混合溶剂；该酸性水解反应的温度为30-90°C；优选盐酸和40°C。

相比于现有技术，本发明的有益效果为：本发明所提供的ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其优点主要是通过酰化中间体直接酸性环合，再经过常见的O-甲基化反应和酰胺水解反应，方便、快捷且较高收率地得到了目标产品；而且ent-3-甲氧基吗喃(A)的成功制备，一方面提供了右美沙芬质量研究中的杂质A，另一方面也为右美沙芬的制备提供了一种新的中间体。

具体实施方式

下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得ent-3-甲氧基吗喃(A)，需要说明的是，上述技术方案中的酸性环化反应可参考欧洲专利公开号第EP0834505A1及《今日药学》2008年18卷第4期第63页；而O-甲基化反应可产考专利本申请人已申请的发明专利，其申请号为“CN201310004262.0”，故在此省略其详细描述，以下只对酰化反应和酰胺水解反应举例说明。

N-乙酰化反应：于500mL三颈瓶中依次加入中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)(25.7g，0.1mol)、乙酰氯(9.4g，0.12mol)和二氯甲烷200mL，开动搅拌，与0°C下分批加入固体碳酸钾(16.6g，0.12mol)，缓慢升至室温，继续搅拌反应4小时，TLC检测反应结束。过滤除去固体，母液用水洗涤两次，干燥后减压浓缩。残余物用甲苯和正己烷(3∶1)重结晶，得类白色固体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉乙酰胺(II)25.3g，收率84.7％。

N-苯甲酰化反应：于500mL三颈瓶中加入中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)(25.7g，0.1mol)、苯甲酰氯(16.8g，0.12mol)和二氯甲烷200mL，开动搅拌，与0°C下滴加三乙胺(12.2g，0.12mol)，缓慢升至室温，继续搅拌反应5小时，TLC检测反应结束。反应液用水洗涤两次，干燥后减压浓缩。残余物用甲苯重结晶，得类白色固体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉苯甲酰胺(II)32.3g，收率89.5％。

酰胺碱性水解反应：于500mL三颈瓶中加入中间体ent-3-甲氧基-17-乙酰基吗喃(IV)(15.0g，0.05mol)、氢氧化钠溶液50mL和250mL乙醇。开动搅拌，升温至60°C，反应4小时，TLC检测反应结束。冷却，用稀酸调节至中性，减压浓缩回收甲醇，有油状物析出。用甲醇重结晶得ent-3-甲氧基吗喃(A)10.3g，收率80.2％。

酰胺酸性水解反应：于500mL三颈瓶中加入中间体ent-3-甲氧基-17-乙酰基吗喃(IV)(15.0g，0.05mol)、稀盐酸溶液50mL和250mL甲醇。开动搅拌，升温至40°C，反应8小时，TLC检测反应结束。冷却，用稀碱调节至中性，减压浓缩回收甲醇，有油状物析出。用甲醇重结晶得ent-3-甲氧基吗喃(A)9.6g，收率74.7％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

用(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)与酰化试剂发生酰化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉酰胺(II)；所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉酰胺(II)通过酸性环化反应得到ent-3-羟基吗喃酰胺(III)；所述ent-3-羟基吗喃酰胺(III)通过O-甲基化反应，生成ent-3-甲氧基吗喃酰胺(IV)，所述ent-3-甲氧基吗喃酰胺(IV)通过酰胺的水解反应，得到所述ent-3-甲氧基吗喃(A)。

2.根据权利要求1所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：所述酰化反应所涉及的酰化剂R₁COX，其中，当X为-OH时，酰化剂为羧酸；当X为R₂CO₂-时，酰化剂为酸酐；当X为Cl、Br或I时，酰化剂为酰卤。

3.根据权利要求2所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：所述酰化剂R₁COX中的R₁为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、取代苯基、苄基或者苯环取代的苄基。

4.根据权利要求2所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：当所述酰化剂R₁COX中的X为R₂CO₂-时，酰化剂为酸酐，R₂为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、取代苯基、苄基或者苯环取代的苄基；并且，当R₁和R₂相同时，为单一酸酐；当R₁和R₂不同时，为混酸酐。

5.根据权利要求1所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：当所述酰化反应的酰化剂为酰卤时，使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠。

6.根据权利要求1所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：当所述酰化反应的酰化剂为羧酸(R₁COOH)时，可选择羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)为催化剂。

7.根据权利要求1所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：所述O-甲基化反应的甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。

8.根据权利要求1所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：所述酰胺水解可选择氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠存在下的碱性水解，所述碱性水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或水与前述醇的混合溶剂；所述碱性水解反应的温度为0-90°C。

9.根据权利要求1所述ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，其特征在于：所述酰胺水解可选择盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸存在下的酸性水解，所述酸性水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇，或水与前述醇的混合溶剂，所述酸性水解反应的温度为30-90°C。