CN102898372B - 右美沙芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种右美沙芬(I)的制备方法，其包括如下步骤：用右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃(II)和碳酸二甲酯(DMC)在催化剂作用下，选择性地进行O-甲基化反应而生成所述右美沙芬(I)。该制备方法不仅使得产品制造的过程更便捷、成本低廉、而且使得所获得的产品的品质更高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种右美沙芬的制备方法。
背景技术
右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃，I)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度与可待因相等或略强。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，也是我国在该领域需要重点发展的重要品种之一。
右美沙芬I
右美沙芬的合成方法有很多报道，其中大多是通过首先合成关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III)，通过N-甲基化反应和手性拆分得到单一的光学异构的中间体(IV)，该中间体(IV)经过酸催化的成环反应得到中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃(II)，中间体(II)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬(I)。
从上述合成路线可见，由于中间体(IV)转化至中间体(II)的成环反应均需要在强酸性的条件下进行，因而在成环反应的同时苯环上的甲氧基全部被水解成酚羟基，所以要制备右美沙芬，还必须经过一步O-甲基化反应都过程。
目前公开的文献报道所涉及的右美沙芬中间体(II)的O-甲基化反应，均是采用三甲基苯基氢氧化铵作为甲基化试剂，在甲苯和甲醇混合溶剂中进行(参见《今日药学》2008年18卷第4期第63页)。由于三甲基苯基氢氧化铵价格较高，且难获得，甲基化的收率只有50％左右，因而使右美沙芬的生产成本大幅提高。更为突出的是，该反应的副产物N,N-二甲基苯胺属于基因毒性物质，其残留量将直接影响了原料药的质量。目前，N,N-二甲基苯胺的残留控制已经作为一项关键的硬性指标列入到了美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、日本药典(JP)以及中国药典之中。
因而，有必要提供一条简洁便捷、成本低廉且无毒性残留物的右美沙芬(I)的生产制备方法。
发明内容
为了克服现有技术中制备右美沙芬的上述缺陷，本发明的主要目的在于提供一种改进的右美沙芬的制备方法，其不仅使得产品制造的过程更便捷、成本低廉、而且使得所获得的产品的品质更高。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种右美沙芬(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
用右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α,14α)-吗喃(II)和碳酸二甲酯(DMC)在催化剂作用下，选择性地进行O-甲基化反应而生成所述右美沙芬(I)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述O-甲基化反应的试剂为碳酸二甲酯(DMC)。
所述O-甲基化反应所使用的催化剂为聚乙二醇、HY分子筛、硅胶、三乙基苄基氯化铵、或四正丁基溴化铵，优选三乙基苄基氯化铵或四正丁基溴化铵。
所述催化剂用量相对于所述右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α,14α)-吗喃(II)的用量为：1-10％当量，优选5％当量。
所述O-甲基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠，优选甲醇钠或碳酸钾。
所述O-甲基化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、水、或它们之间的混合溶媒，优选甲苯和水，且优选比例为甲苯/水等于3/1。
所述O-甲基化反应的温度为70-140°C，优选95°C。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：本发明所提供的右美沙芬的制备方法，主要是通过易得且绿色环保的化工原料碳酸二甲酯(DMC)，完成了右美沙芬中间体(II)通过O-甲基化得到右美沙芬(I)的反应，使右美沙芬的生产过程便捷、成本低廉而品质得到大幅度提高，所得产品均可达到或超过国内外相关的药典标准，促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
以下通过三个对应于本发明的较佳实施例来具体阐述右美沙芬(I)的制备方法和步骤。
实施例一：
于1L三颈瓶中依次加入中间体II(+)-3-羟基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃(25.7g，0.1mol)、碳酸二甲酯(9.0g，0.1mol)、四正丁基溴化铵(1.6g，0.05eq)和甲苯200mL，开动搅拌，升温至70-75°C，至体系溶解均一。分批加入固体碳酸钾(13.8g，0.1mol)，继续升温至95°C，保持该温度下继续搅拌反应8小时，TLC检测反应结束。降至室温，依次用稀盐酸和水洗涤有机相至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体右美沙芬(I)19.4g，收率71.3％。
实施例二：
于1L三颈瓶中依次加入中间体II(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α,14α)-吗喃(25.7g，0.1mol)、碳酸二甲酯(9.0g，0.1mol)、四正丁基溴化铵(1.6g，0.05eq)、甲苯150mL和水50mL，开动搅拌，升温至70-75°C，至体系溶解均一。分批加入固体碳酸钾(13.8g，0.1mol)，继续升温至95°C，保持该温度下继续搅拌反应6小时，TLC检测反应结束。降至室温，依次用稀盐酸和水洗涤有机相至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体右美沙芬(I)22.5g，收率82.7％。
实施例三：
于1L三颈瓶中依次加入中间体II(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α,14α)-吗喃(25.7g，0.1mol)、碳酸二甲酯(9.0g，0.1mol)、三甲基苄基氯化铵(0.9g，0.05eq)、甲苯150mL和水50mL，开动搅拌，升温至70-75°C，至体系溶解均一。分批加入固体碳酸钾(13.8g，0.1mol)，继续升温至95°C，保持该温度下继续搅拌反应6小时，TLC检测反应结束。降至室温，依次用稀盐酸和水洗涤有机相至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体右美沙芬(I)23.3g，收率85.6％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种右美沙芬(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
用右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃(II)和碳酸二甲酯在催化剂作用下，选择性地进行O-甲基化反应而生成所述右美沙芬(I)，其中所述催化剂为三乙基苄基氯化铵或四正丁基溴化铵，所述催化剂用量相对于所述右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α,14α)-吗喃(II)的用量为：1-10％当量；
2.根据权利要求1所述的右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述催化剂用量相对于所述右美沙芬中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃(II)的用量优选为5％当量。
3.根据权利要求1所述的右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述O-甲基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂优选为甲醇钠或碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述O-甲基化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇、水、或它们之间的混合溶媒。
6.根据权利要求1所述的右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述O-甲基化反应的温度为70-140℃。
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