CN103254131A - 一种右美沙芬原料药的精制工艺 - Google Patents

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吴娟
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Abstract

本发明提供一种右美沙芬精制工艺，是将粗品溶于庚烷中，加热至一定温度，加入20%三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液升温，保温搅拌，冷却降温，加入酸、碱调节pH值，搅拌过滤，水洗，干燥，加入适量乙醇溶解，重结晶，抽滤，干燥。该方法收率高，纯度高，并且易于规模化生产。

Description

一种右美沙芬原料药的精制工艺
技术领域
本发明涉及一种镇咳类药物右美沙芬原料药精制工艺。
背景技术
右美沙芬又名右甲吗喃(商品名美沙芬)，为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强，耐药性及成瘾性均较低，是一种适合长期服用或高剂量使用的药物。世界各国药典均已收载，是我国临床急需填补的重要品种之一。
目前对右美沙芬合成工艺一直在研究中，主要制约的因素是其收率一直处于较低水平。究其原因是在右美沙芬合成中，所产生的左旋体和有关物质去除困难，使得合成过程中必须考虑精制过程的要求，选择起始物料和溶媒方面受到制约，影响到了右美沙芬的合成工艺的简化，
发明专利201110108711.7，是关于一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)的制备工艺方法，该方法较大程度上降低了成本、操作方便、适合工业化生产,但是产品收率才55～69%。其它有关右美沙芬原料药的合成工艺和精制技术基本处于待改进的阶段。
发明内容
本发明提供一种右美沙芬原料药精制工艺，以解决右美沙芬原料药中杂质高的问题，获得的右美沙芬收率高，纯度好。
本发明是这样实现的；
一种右美沙芬原料药的精制工艺，包括如下步骤：
1）粗品溶于庚烷中，加热至85～95℃，在搅拌条件下缓缓加入20%三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液升温至100℃，保温搅拌，冷却降温，加入30%的乙酸调节pH至酸性；
2)残留液加入活性炭脱色，过滤；
3）滤液滴加氢氧化钠调节pH=9，当析出油状物，搅拌过滤，水洗析出物，干燥 ；
4）加入适量95%的乙醇溶解，重结晶，抽滤，干燥得精品。
本发明所述的精制方法中庚烷与20%三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液体积比为5：0.5～1.5，优选5：1。此外，保温搅拌的时间为1.5～3h，冷却降温的温度为70～75℃，本发明的精制方法成本较低，适合工业化生产、工艺简单、含量高、收率大，比现有精制方法效果好。
具体实施方式
实施例1
将10 g 右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加热至85～95℃，在搅拌下，缓缓加入20％三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液50ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季铵盐溶液加完后，将温度升至100℃，保温搅拌1.5 h后，将反应液冷却至70～75℃，并用30％的乙酸酸化至pH=1～2，然后将庚烷和反应生成的N，N一二甲基苯胺蒸出，残留液加适量活性炭脱色后，过滤，滤液搅拌并滴加用NaOH溶液碱化至pH=9，析出油状物，并逐渐固化，继续搅拌45min，过滤，水洗，干燥后得到粉红色的右美沙芬(右甲吗喃)粗品，加入95%乙醇250ml重结晶，得晶体8.9g，收率为89%，其熔点为108．5～109.0℃，采用HPLC高效液相法，含量为99.8%，最大单一杂质为0.02%，总杂质为0.19%。
实施例2
将10 g右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加热至85～95℃ ，在搅拌下，缓缓加入20％三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液50ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季铵盐溶液加完后，将温度升至100℃，保温搅拌3 h后，将反应液冷却至70～75℃，并用30％的乙酸酸化至pH=1～2，然后将庚烷和反应生成的N，N一二甲基苯胺蒸出，残留液加适量活性炭脱色后，过滤，滤液搅拌并滴加用NaOH溶液碱化至pH=9，析出油状物，并逐渐固化，继续搅拌45min，过滤，水洗，干燥后得到粉红色的右美沙芬(右甲吗喃)粗品，加入95%乙醇250ml重结晶，得晶体8.5g，收率为85%，其熔点为107．5～108.5℃，采用HPLC高效液相法，含量为99.6%，最大单一杂质为0.04%，总杂质为0.21%。
实施例3
将10 g 右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加热至85～95℃ ，在搅拌下，缓缓加入20％三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液25ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季铵盐溶液加完后，将温度升至100℃，保温搅拌1.5 h后，将反应液冷却至70～75℃，并用30％的乙酸酸化至pH=1～2，然后将庚烷和反应生成的N，N一二甲基苯胺蒸出，残留液加适量活性炭脱色后，过滤，滤液搅拌并滴加用NaOH溶液碱化至pH=9，析出油状物，并逐渐固化，继续搅拌45min，过滤，水洗，干燥后得到粉红色的右美沙芬(右甲吗喃)粗品，加入95%乙醇250ml重结晶，得晶体7.5g，收率为75%，其熔点为108．0～109.0℃，采用HPLC高效液相法，含量为99.4%，最大单一杂质为0.07%，总杂质为0.35%。
实施例4
将10 g 右美沙芬粗品溶于250ml庚烷中，加热至85～95℃ ，在搅拌下，缓缓加入20％三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液75ml，庚烷和甲醇混合物即被蒸出，在季铵盐溶液加完后，将温度升至100℃，保温搅拌1.5 h后，将反应液冷却至70～75℃，并用30％的乙酸酸化至pH=1～2，然后将庚烷和反应生成的N，N一二甲基苯胺蒸出，残留液加适量活性炭脱色后，过滤，滤液搅拌并滴加用NaOH溶液碱化至pH=9，析出油状物，并逐渐固化，继续搅拌45min，过滤，水洗，干燥后得到粉红色的右美沙芬(右甲吗喃)粗品，加入95%乙醇250ml重结晶，得晶体8.5g，收率为85%，其熔点为107．5～109.0℃，采用HPLC高效液相法，含量为99.5%，最大单一杂质为0.06%，总杂质为0.29%。

Claims (5)

1. 一种右美沙芬原料药的精制工艺，其特征在于包括如下步骤：
1）粗品溶于庚烷中，加热至85～95℃，在搅拌条件下缓缓加入20%三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液升温至100℃，保温搅拌，冷却降温，加入30%的乙酸调节pH至酸性；
2)残留液加入活性炭脱色，过滤；
3）滤液滴加氢氧化钠调节pH=9，析出油状物，搅拌过滤，水洗析出物，干燥；
4）加入适量95%的乙醇溶解，重结晶，抽滤，干燥得精品。
2.根据权利要求1所述右美沙芬原料药的精制工艺，其特征在于，庚烷与20%三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液体积比为5：0.5～1.5。
3.根据权利要求1所述右美沙芬原料药的精制工艺，其特征在于，保温搅拌的时间为1.5～3h。
4.根据权利要求1所述右美沙芬原料药的精制工艺，其特征在于，冷却降温的温度为70～75℃。
5.根据权利要求2所述右美沙芬原料药的精制工艺，其特征在于，庚烷与20%三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液体积比为5：1。
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