CN103113237A

CN103113237A - 一种盐酸利托君的制备方法

Info

Publication number: CN103113237A
Application number: CN2013100757676A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2013-03-11
Publication date: 2013-05-22
Anticipated expiration: 2033-03-11
Also published as: CN103113237B

Abstract

本发明揭示了一种盐酸利托君(I)的制备方法，其包括如下步骤：用2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-羟基苯乙酸(III)在催化剂作用下进行酰胺化缩合反应，得到中间体N-(2-(4-羟基苯基)-2-羟基-1-甲基乙基)-4-羟基苯乙酰胺(IV)，所述中间体（IV）通过还原反应和成盐反应得到所述盐酸利托君(I)。该制备方法可以有效地控制利托君的生产成本，并使该产品的品质得到大幅度提高，促进该原料药的经济技术发展。

Description

一种盐酸利托君的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸利托君的制备方法。

背景技术

盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，I)是激动子宫平滑肌的β₂受体。该药是美国FDA（美国食品药品管理局）唯一批准和ACOG（美国妇产科医师学会）推荐的宫缩抑制剂，也被我国列入《国家基本药物目录》，主要用于预防晚期流产和先兆早产，其抑制宫缩作用强，显效快，是目前最理想的保胎药。其副作用可预测、可控制，早产复发可重复用药，不受时间、剂量限制是盐酸利托君的最大优势，是目前预防流产和早产的首选药物。

目前盐酸利托君的制备方法已有较多报道，其中绝大多是首先通过4-羟基苯丙酮的溴代反应制备α-溴-4-羟基苯丙酮，然后依次通过与对羟基苯乙胺胺化以及羰基的选择性还原来制备。

美国专利第US3410944号报道了一种制备盐酸利托君的方法，该方法通过4-羟基苯丙酮的羟基保护，得到羟基保护的苯丙酮中间体，该中间体发生α-溴代反应生成溴代物中间体（V），该中间体（V）与羟基保护的苯乙胺发生胺化反应制备羰基化合物中间体（VI），该中间体（VI）再依次进行选择性还原和酸性水解脱保护，最终成盐制得盐酸利托君。文献中羟基保护的基团为苄基，用于羰基还原和脱保护基团的方法分别采用硼氢化钠还原和催化氢化。

中国专利第CN102060716A号报道了另一种制备盐酸利托君的方法，其基本步骤与上述美国专利所揭示的基本相同，但两个羟基的保护均采用了O-甲基化方式，通过甲氧基来实现羟基的保护。而保护基的脱除为48%的氢溴酸催化的酸性水解。

除此而外，专利CN101239917、《中国医药工业杂志》2009年第12期第885页、《中国医药工业杂志》2000年第6期第241页以及《中国药科大学学报》2000年第3期第161页等文献均报道了盐酸利托君制备的方法改进。这些改进主要通过不同的保护基团、不同的保护基脱除方法以及不同的羰基还原方法的选择和改进，使制备工艺的方便性、产品的收率和产品质量取得了一定程度上的提高。

综上所述，目前公开的文献报道所涉及的盐酸利托君的制备方法，虽然在保护基团的选择、羰基还原方法、保护基团的脱除以及各单元反应的顺序组合等方面有了一定的改善，但其核心的合成路线并没有根本的改变，即均通过羟基的保护、溴代、胺化、还原和脱保护等步骤，才能制得目标产物。考察该合成路线，至少存在如下两个弱点：其一，这些合成路线均需要进行溴代反应；其二，该路线始终包含羟基的保护和脱保护过程。所以，进一步简化反应过程，降低生产成本，提高产品的质量，改善生产环境和条件，寻求更具竞争性且经济实用的合成路线对于该原料药的生产意义重大。

发明内容

盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，I)的合成路线，按照分子结构特征和逆向分析方法，其核心途径可概括为以下两条：A途径是选择羰基(或羟基)的α-位的溴代，与β-位氨基缩合胺化，形成利托君的母核结构；B途径是选择羰基(或羟基)的α-位的氨基，与β-位羧酸缩合成酰胺，酰胺再还原生成盐酸利托君的母核结构。

前述背景资料中已经看出：目前，盐酸利托君的生产大都采用的A途径，即通过对羟基苯丙酮的α-溴代物和对羟基苯乙胺进行胺化缩合。在A途径的合成过程中，一方面由于溴化反应要使用液溴或其他金属溴化物，使整个生产环境受到影响，且含溴废水的处理也使环保成本提高。另一方面，由于两个主要原料均含有羟基、羰基以及氨基等多个活性官能团，在缩合胺化的同时，溴化物与羟基、氨基与羰基之间均可能发生副反应。所以，实际合成中，必须采取保护羟基等活性官能团来达到控制副反应发生的目的。而多次的保护及脱保护使得最终成本增加，也不符合原子经济性的绿色化学理念。所以，如果能够设计一条类似B途径的合成方法，对于盐酸利托君(I)的生产制备具有重要的实际应用价值。

故而，本发明的目的在于提供一种利托君的制备方法，该制备方法类似B途径，可以有效地控制利托君的生产成本，并使该产品的品质得到大幅度提高，促进该原料药的经济技术发展。

本发明所采用的主要技术方案如下：一种盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：用2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-羟基苯乙酸(III)在催化剂作用下进行酰胺化缩合反应，得到中间体N-(2-(4-羟基苯基)-2-羟基-1-甲基乙基)-4-羟基苯乙酰胺(IV)，所述中间体（IV）通过还原反应和成盐反应得到所述盐酸利托君(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述酰胺化缩合反应中，2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-羟基苯乙酸(III)的投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.15。

所述的酰胺化缩合反应的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)

所述的酰胺化缩合反应的催化剂为4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-(1'-四氢吡咯)吡啶(4-PPY)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，优选4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)，优选N-羟基苯并三氮唑(HOBt)。

所述的酰胺化缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺，优选三乙胺或N-甲基吗啡啉。

所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷或四氢铝锂。

所述还原反应也可用催化氢化反应来替代。

所述的催化氢化反应的催化剂为雷尼镍、钯炭、或氢氧化钯炭，优选钯炭。

所述的催化氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水或前述溶剂之间的混合溶剂，优选甲醇。

相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的盐酸利托君的制备方法，主要是通过容易得到的原料2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐和4-羟基苯乙酸，发生酰胺化缩合反应，继而经过还原和成盐得到盐酸利托君。该合成方法化学选择性高，无需任何官能团的保护，有效地控制了盐酸利托君的生产成本，并使该产品的品质得到大幅度提高，促进该原料药的经济技术发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

于500mL三颈瓶中加入2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)(50.2g,0.25mol)、三乙胺(25.0g,0.25mol)和二氯甲烷250mL，室温搅拌至体系溶解均一。体系中加入4-羟基苯乙酸(III)(43.7g,0.29mol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(39.2g,0.25mol)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)(3.37g，0.1eq)，升温至35°C，反应12小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去不溶物。滤液依次用饱和食盐水和水洗涤，干燥后浓缩回收溶剂，得到类白色固体为中间体(IV)70.2g，收率93.3%。

实施例二：

于500mL三颈瓶中加入2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)(50.2g,0.25mol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)250mL，室温搅拌至体系溶解均一。体系中加入4-羟基苯乙酸(III)(43.7g,0.29mol)、二环己基碳二亚胺(DCC)(39.2g,0.25mol)和4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)(3.37g，0.1eq)，室温反应16小时，TLC检测反应结束。将反应液倒入500mL二氯甲烷中，依次用5%稀盐酸、10%碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，干燥后浓缩回收溶剂，得到类白色固体为中间体(IV)67.5g，收率89.7%。

实施例三：

于1L加氢釜中加入中间体(IV)(60.2g，0.2mol)、5%钯炭催化剂(6g，10%w/w)和浓盐酸2mL及甲醇500mL，按照氢化反应规程，保持氢气压力5KG和温度50°C，至不再吸氢。降温，过滤回收催化剂，减压浓缩，剩余物用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到白色固体盐酸利托君(I)52.5g，收率81.5%。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。特别指出的是如果采用羟基保护的4-羟基苯乙酸(III)作为原料，依次进行缩合反应和还原反应，再通过脱保护基和成盐反应也可以得到目标产品盐酸利托君(I)，该方法虽然步骤稍显繁琐，但与本发明的合成设计完全一致，显然应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

用2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与4-羟基苯乙酸(III)在催化剂作用下进行酰胺化缩合反应，得到中间体N-(2-(4-羟基苯基)-2-羟基-1-甲基乙基)-4-羟基苯乙酰胺(IV)，所述中间体（IV）通过还原反应和成盐反应得到所述盐酸利托君(I)。

2.根据权利要求1所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述酰胺化缩合反应中，所述2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(II)与所述4-羟基苯乙酸(III)的投料摩尔比为1:1-2。

3.根据权利要求2所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述酰胺化缩合反应的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。

4.根据权利要求2所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述酰胺化缩合反应的催化剂为4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-(1'-四氢吡咯)吡啶(4-PPY)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)。

5.根据权利要求2所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述酰胺化缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺。

6.根据权利要求1所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷或者四氢铝锂。

7.根据权利要求1所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述还原反应也可用催化氢化反应来替代。

8.根据权利要求7所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应的催化剂为雷尼镍、钯炭、或氢氧化钯炭。

9.根据权利要求7所述盐酸利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水或前述溶剂之间的混合溶剂。