CN102020589B - 一种氨基甲酸叔丁酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及拉科酰胺的合成中间体及其制备方法和应用。本发明的方法是将化合物6进行缩合反应制备得到式I化合物，式I化合物是合成拉科酰胺的新的中间体化合物，由式I化合物经过烷基化反应可以方便地制备得到(R)-2-(氨基-Boc)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(化合物4)，它是合成拉科酰胺的另一重要中间体。涉及到的化学反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种氨基甲酸叔丁酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
一种氨基甲酸叔丁酯衍生物，结构如式1所示：
其中基团-Boc具体为：叔丁氧羰基，即：
注：下文结构式和正文中出现基团-Boc均与此定义相同。
化合物1的化学名为：[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯([1-hydroxymethyl)-2-oxo-2-[(phenylmethyl)amino]ethyl]-carbamic acid tertbutyl ester)，CAS号码为934169-87-6，合成过程如下图所示(参考文献：Indian journal of chemistry(印度化学杂志)，1994，33：445-450)：
报道收率为81.6％。
目前，在文献中报导过的如结构式1化合物的构型只有外消旋体和S构型，并未见R构型的报导。S构型的CAS号码为141108-78-3，其制备过程在加拿大专利CA2043104(公布时间：1992年3月1日，中国同族专利：CN1059339)中进行了描述，具体路线如下：
其中，EDC为1，2-二氯乙烷。
关于如结构式1外消旋体和S构型的化合物在文献中报导的应用为：制备喹啉类衍生物和多肽。
拉科酰胺，英文名：Lacosamide，结构如式2所示：
它是一个用来治疗癫痫和神经性疼痛的药物，具有十分广阔的市场前景。
其最早在美国专利US6048899(专利权人：Research Corporation Tech.，Inc.，公布日期：2000年4月11日)中有所报导，合成过程如下图所示：
这条路线涉及一个关键中间体，即化合物3：
其中基团-Cbz具体为：卞氧羰基，即：
注：下文结构式和正文中出现基团-Cbz均与此定义相同。
它与式1化合物结构类似，其中保护基为Cbz，用此化合物来合成拉科酰胺，要使用价格非常昂贵的碘甲烷和氧化银，不利于工业化生产；并且在脱Cbz保护时，使用Pd-c催化剂，生产成本较高。
因此，目前为止未见用R构型且保护基为Boc的化合物(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯制备拉科酰胺相关的报导，S构型和外消旋体从目前的报导来看，是不能用来制备拉科酰胺的。
另外，一篇对拉科酰胺合成方法改进的专利US20080027137(公布日期：2008年1月31日，中国同族专利：CN 1989102)，以N-BOC-D-丝氨酸(化合物6)为原料，公布的路线如下：
此条路线存在的技术问题为：(1)先进行烷基化反应(化合物5的合成)，再进行缩合反应(化合物4的合成)，在烷基化反应过程中，化合物5的羧基易被酯化，会使得反应过程副产物较多，杂质较多且较难除去；且化合物5是油状物，没有进行分离，这样对于化合物4及拉科酰胺的合成在收率和质量控制方面不利，重复此专利，化合物4的收率为77％；(2)以二氯甲烷为溶剂，回收过程中损耗比较大，一般回收率在60％～70％，环境污染比较大。(3)在中间体化合物5的后处理过程中，用柠檬酸调节体系PH值，大量的副产物柠檬酸钠并未回收；如若回收，困难较大；直接排放，对环境有一定的污染。总之，这条合成路线也不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)。
发明内容
本发明的目的之一是提供了一种如下面结构式I所示的化合物：
该化合物的名称为(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯。它是一种氨基甲酸叔丁酯衍生物，可以用来合成药物拉科酰胺。
本发明的目的之二是提供了一种所述式I化合物的制备方法，该方法以N-BOC-D-丝氨酸(化合物6)为起始原料，与苯甲胺缩合，制备化合物I。具体过程如下：
所述N-BOC-D-丝氨酸首先与氯甲酸异丁酯(i-BuOCOCl)形成混合酸酐，在此过程中以N-甲基吗啉(NMM)为缚酸剂；此混合酸酐再与所述苯甲胺(PhCH2NH2)，在无水乙酸乙酯(E.A.)溶剂中发生缩合反应，最终制得所述(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯，即化合物(I)。
进一步地，所述反应条件是在无水和低温条件下进行。
更进一步地，反应温度为-20～40℃，优选-10～5℃。
进一步地，所述N-BOC-D-丝氨酸∶所述氯甲酸异丁酯的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)。
进一步地，所述N-BOC-D-丝氨酸∶缚酸剂N-甲基吗啉的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)。
进一步地，所述N-BOC-D-丝氨酸∶所述苯甲胺的投料摩尔比为1∶(1.1～1.5)。
进一步地，所述无水乙酸乙酯溶剂的质量用量为所述N-BOC-D-丝氨酸的8～10倍。
进一步地，反应时间为3～5小时。
制得的(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯经1HNMR，MS分析检测，结构得到了确认，数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：1.38(s，9H)，3.58(m，2H)，3.99(br，1H)，4.31(m，2H)，4.80(t，J＝5.8Hz，1H)，6.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31～7.20(m，5H)，8.25(s，1H)MS M/Z(+ESI)：295.2[M+H]+.
本发明目的之三是提供了式I化合物的应用，所述应用为用化合物I制备(R)-2-(氨基-Boc)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(化合物4)和药物拉科酰胺(化合物2)，具体为：
其中，从化合物4到化合物2的制备方法可按美国专利US20080027137公开的方法进行，从化合物I到化合物4的制备过程，具体描述如下：
该反应是一个相转移催化(PTC)烷基化反应。所述化合物I((R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯)在相转移催化剂四丁基溴化铵((n-Bu)4N+Br-)和氢氧化钾作用下，以硫酸二甲酯为烃化剂，在乙酸乙酯(E.A.)反应溶剂中进行反应，最终制得所述化合物4。
进一步地，所述化合物I与所述四丁基溴化铵的投料摩尔比为1∶(0.025～0.2)。
进一步地，所述化合物I与所述氢氧化钾的的投料摩尔比为1∶(1.5～5.0)。
进一步地，所述化合物I与所述硫酸二甲酯的投料摩尔比为1∶(1.5～5.0)。
进一步地，所述化合物I与所述乙酸乙酯的投料质量比为1∶(5～10)。
进一步地，反应温度为-10～35℃。
进一步地，反应时间为1.5～3.0小时。
本发明的有益效果为：
(1)在结构方面：解决了一直存在的由R构型且保护基为Boc的中间体不能用来合成药物拉科酰胺这方面的问题及缺陷。
(2)在路线方面：
①化合物I的合成，与背景技术描述路线相比，使用了更加经济的无水乙酸乙酯，且反应在低温条件下进行，使得后处理过程简便，溶剂回收过程中损耗较小(一般回收率在80％-90％)，减小了环境污染；成本较低，收率比现有技术增高近10个百分点(参考文献：Indianjournal ofchemistry(印度化学杂志)，1994，33：445-450报道收率为81.6％，本发明收率在90％以上)；
②化合物4的合成，在背景技术所述路线的基础上进行改进，先进行N-BOC-D-丝氨酸的缩合反应，再进行烷基化反应，合成了一个R构型且保护基为Boc的新中间体化合物(化合物I)，对N-BOC-D-丝氨酸的羧基起到了保护作用，使其不易被酯化，反应过程中副产物大大减少，对于制备(R)-2-(氨基-Boc)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(化合物4)和拉科酰胺具有质量和杂质容易控制的优势，而且获得的化合物4的收率比现有技术收率高出至少15个百分点(本发明最低收率：92％，重复现有技术(专利US20080027137)收率：77％)；因此在拉科酰胺的合成方面，具有很高的工业化实用价值。并且由于反应顺序的调整，和使用毒性低的乙酸乙酯溶剂，使得烷基化后的产物不采用柠檬酸处理，也就是说没有副产物柠檬酸钠的存在，同样减少了环境污染，使本发明的路线也更符合低毒、低污染的绿色合成的要求。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
原料来源：
N-BOC-D-丝氨酸的合成：
参考文献：JOC(Journal of Organic Chemistry有机化学杂志)，1987，52(12)：2361-2364
化合物I，即(R)-[1-(羟基甲基)2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
实施例1
将29.48g苄胺溶于50g无水乙酸乙酯中配制成溶液，备用。在1000ml四颈圆底烧瓶中将51.3g化合物6(N-BOC-D-丝氨酸)溶解于400ml无水乙酸乙酯中，降温至-10℃，依次滴加27.83g N-甲基吗啉和37.59g氯甲酸异丁酯。滴加完毕，于-15～-10℃继续反应2小时。再滴加已配好的苄胺的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，升温至10～15℃，反应2小时。反应毕，加入水，萃取分相，有机相用稀盐酸和盐水洗涤，减压蒸干溶剂，用己烷/乙酸乙酯＝8/1结晶，烘干，得产物66.3g，收率90.2％。
结构数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：1.38(s，9H)，3.58(m，2H)，3.99(br，1H)，4.31(m，2H)，4.80(t，J＝5.8Hz，1H)，6.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31～7.20(m，5H)，8.25(s，1H)MS M/Z(+ESI)：295.2[M+H]+.
实施例2
将34.84g苄胺溶于60g无水乙酸乙酯中配制成溶液，备用。在1000ml四颈圆底烧瓶中将51.3g化合物6(N-BOC-D-丝氨酸)溶解于400ml无水乙酸乙酯中，降温至-20℃，依次滴加32.99g N-甲基吗啉和44.42g氯甲酸异丁酯。滴加完毕，于-15～-10℃继续反应2小时。再滴加已配好的苄胺的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，升温至15～20℃，反应2小时。反应毕，加入水，萃取分相，有机相用稀盐酸和盐水洗涤，减压蒸干溶剂，用己烷/乙酸乙酯＝8/1结晶，烘干，得产物66.9g，收率91.0％。
实施例3
将40.20g苄胺溶于70g无水乙酸乙酯中配制成溶液，备用。在1000ml四颈圆底烧瓶中将51.3g化合物6(N-BOC-D-丝氨酸)溶解于400ml无水乙酸乙酯中，降温至0℃，依次滴加38.06g N-甲基吗啉和51.25g氯甲酸异丁酯。滴加完毕，于0～5℃继续反应2小时。再滴加已配好的苄胺的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，升温至10～15℃，反应2小时。反应毕，加入水，萃取分相，有机相用稀盐酸和盐水洗涤，减压蒸干溶剂，用己烷/乙酸乙酯＝8/1结晶，烘干，得产物68.4g，收率93.1％。
化合物4，即(R)-2-(氨基-Boc)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成
实施例4
于1000ml四颈圆底烧瓶中依次加入57.0g(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯，360g乙酸乙酯，3.0g四丁基溴化铵和109.5g硫酸二甲酯，启动机械搅拌。溶清后，降温至-10℃以下。-10～0℃滴加97.33g 50％的KOH溶液。滴加毕，5～10℃继续反应。反应毕，加水，萃取分层，有机相依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。蒸干溶剂，再加入正己烷，结晶，得到产物57.9g，收率97％。
实施例5
于1000ml四颈圆底烧瓶中依次加入57.0g(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯，360g乙酸乙酯，6g四丁基溴化铵和48.7g硫酸二甲酯，启动机械搅拌。溶清后，降温至10℃以下。5～10℃滴加42g 50％的KOH溶液。滴加毕，15～20℃继续反应。反应毕，加水，萃取分层，有机相依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。蒸干溶剂，再加入正己烷，结晶，得到产物56.8g，收率95％。
实施例6
于1000ml四颈圆底烧瓶中依次加入57.0g(R)-[1-(羟基甲基)-2-羰基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯，360g乙酸乙酯，1.5g四丁基溴化铵和73g硫酸二甲酯，启动机械搅拌。溶清后，降温至0℃以下。0～5℃滴加61.1g 50％的KOH溶液。滴加毕，0～5℃继续反应。反应毕，加水，萃取分层，有机相依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。蒸干溶剂，再加入正己烷，结晶，得到产物55.2g，收率92.4％。
综上所述，本发明涉及拉科酰胺的合成中间体及其制备方法和应用。本发明的方法是将化合物6进行缩合反应制备得到式I化合物，式I化合物是合成拉科酰胺的新的中间体化合物，由式I化合物经过烷基化反应可以方便地制备得到(R)-2-(氨基-Boc)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(化合物4)，它是合成拉科酰胺的另一重要中间体。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (4)
1.一种式I化合物的制备方法，具体为：N-BOC-D-丝氨酸首先与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，在此过程中以N-甲基吗啡为缚酸剂；此混合酸酐再与苯甲胺，在无水乙酸乙酯溶剂中发生缩合反应，最终制得所述化合物I，所述反应温度为-20℃～40℃，
2.根据权利要求1所述式I化合物在制备如下结构的式4化合物方面的应用：
具体为：所述化合物I在相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钾作用下，以硫酸二甲酯为烃化剂，在乙酸乙酯反应溶剂中进行烷基化反应，最终制得所述化合物4。
3.根据权利要求1所述式I化合物在制备如下式2化合物方面的应用，具体为：
4.根据权利要求3所述式4化合物的制备方法，反应方程式为：
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |