CN104326927A - 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法。该方法为：将1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于有机溶剂中，常温下加入Co-NiO双催化剂；以氢气置换反应器内的空气，控制压力0.1-0.5Mpa，温度80-140℃下反应2-4小时；反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤，向滤液中滴加浓盐酸，滴加完毕，降温至0℃-10℃保温析晶，然后经抽滤、干燥后即得。该方法采用双催化剂Co-NiO，催化活性高，降低了反应时间，提高了产品收率且后处理步骤简单，使本工艺更易于工业化生产。

Description

一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride)，化学名称为：1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，分子式：C17H28ClNO2；分子量：313.86，结构式如下：
盐酸文拉法辛是由美国Wyeth-Ayerst公司研发的苯乙胺类抗抑郁药，它的主要作用是抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，还有轻度抑制DA再摄取的作用，其主要代谢产物O-去甲文拉法辛也具有上述作用。盐酸文拉法辛自临床应用以来，最初用于治疗抑郁症，后来还用于治疗强迫症、焦虑症等。
目前在文拉法辛的制备过程中，绝大多数制备方法涉及到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，该化合物是文拉法辛制备过程中的关键中间体。该中间体主要通过1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇还原得到，合成路线如下：
目前公开的中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法较多。专利WO2006035457中使用危险易燃的Raney Ni为催化剂，在液氨/乙醇体系中反应得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，收率仅为66％。中国专利200410002726.5中以红铝为还原剂制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，收率高达92％，但是由于红铝价格昂贵且反应溶剂THF难以回收，总成本偏高。专利WO2008062138使用昂贵的钯和铂化合物作为催化剂；中国专利02153015.7以氢化铝锂为还原剂，以三氯化铝催化剂，后处理较为困难；中国专利200910058269.4中使用硼氢化钠或硼氢化钾，反应条件温和，收率高达92％，但反应中I2使用量大，总成本偏高；在专利US2004181093中多种条件下还原反应的收率均只有60-70％，收率较低。
综上所述，目前公开的制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法中，存在涉及昂贵和危险的还原剂或还原催化剂、后处理困难、收率偏低等问题，不适合大规模生产。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法。该方法采用双催化剂Co-NiO(钴-氧化镍)，催化活性高，降低了反应时间，且后处理步骤简单，产品收率较高，更易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，其特征是，将1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于有机溶剂中，常温下加入Co-NiO双催化剂；以氢气置换反应器内的空气，控制压力0.1-0.5Mpa，温度80-140℃下反应2-4小时；反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中滴加浓硫酸，滴加完毕，降温至0℃-10℃保温析晶，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。
反应式如下：
所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸丁酯中的任意一种。
所加入的双催化剂Co-NiO中，按质量比计Co:NiO为1:0.2-0.8，优选为1:0.4-0.6。
所述双催化剂Co-NiO的用量为1-10wt％(以1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的用量计)，优选为2-4wt％。
所述反应温度优选为90-110℃。
所述反应压力优选为0.2-0.3MPa。
所述浓硫酸与1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的摩尔比为0.50-0.55：1。
本发明的有益效果：
1、使用Co-NiO双催化剂，催化效率高，催化剂用量少，反应时间短，成本低；
2、使用Co-NiO双催化剂制得的盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐，后处理简单，收率高(≥95％)，质量好(纯度≥98％)，更易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备
将100g 1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml甲苯中，常温下加入3g的Co-NiO(质量比1:0.4)混合粉末，使用氢气充分置换空气，反应控制压力0.2-0.3MPa，控温100℃-110℃，在该条件下反应2.5小时；将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体117.4g，摩尔收率96.5％，纯度98.4％，ESI(m/z):249。
实施例2：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备
将100g 1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml乙酸乙酯中，常温下加入4g的Co-NiO(质量比1:0.4)混合粉末，使用氢气充分置换空气，反应控制压力0.2-0.3MPa，控温90℃-100℃，在该条件下反应3小时；将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体116.3g，摩尔收率95.6％，纯度98.8％，ESI(m/z):249。
实施例3：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备
将100g 1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml乙酸异丙酯中，常温下加入4g的Co-NiO(质量比1:0.6)混合粉末，使用氢气充分置换空气，反应控制压力0.2-0.3MPa，控温90℃-100℃，在该条件下反应3小时；将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体116.9g，摩尔收率96.1％，纯度98.2％，ESI(m/z):249。
实施例4：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备
将100g 1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于200ml乙酸丁酯中，常温下加入2g的Co-NiO(质量比1:0.6)混合粉末，使用氢气充分置换空气，反应控制压力0.2-0.3MPa，控温100℃-110℃，在该条件下反应3小时；将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中缓慢滴加11.5ml浓硫酸(18mol/L)，慢慢有白色固体析出，滴加完毕，降温0℃-10℃，保温析晶2h，抽滤、鼓风干燥得白色固体115.7g，摩尔收率95.1％，纯度98.0％，ESI(m/z):249。
实施例5：盐酸文拉法辛的制备
参照文献：Yardley JP,Husbands GEM,Stack G,et al.2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives:synthesis andantidepressant activity[J].JMed Chem,1990,33(10):2899-2905。
取实施例2所得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐90g，加入90ml 33％的甲醛溶液、118.5ml 88％甲酸溶液和826ml纯化水的混合溶液中加热回流反应8-10h，应结束后减压浓缩至干，加入水(300ml)和二氯甲烷(300ml)，加10％盐酸调至pH＝1，分除二氯甲烷相，水相冷至5℃，加10％氢氧化钠溶液调至pH＝11，用乙酸乙醋(200ml x 3)萃取，依次用水(100ml x 3)、饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液室温搅拌下通入氯化氢至饱和，析出大量白色结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，用异丙醇重结晶，得白色结晶状粉末88.8g，摩尔收率93.8％，纯度99.95％，ESI(m/z):277。

Claims (5)

1.一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，其特征是，将1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于有机溶剂中，常温下加入Co-NiO双催化剂；以氢气置换反应器内的空气，控制压力0.1-0.5Mpa，温度80-140℃下反应2-4小时；反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，向滤液中滴加浓硫酸，滴加完毕，降温至0℃-10℃保温析晶，然后经抽滤、干燥后得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐；
所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及乙酸丁酯中的任意一种；
所述双催化剂Co-NiO，按质量比计Co:NiO为1:0.2-0.8；
以1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的用量计，所述双催化剂Co-NiO的用量为1-10wt％。
2.如权利要求1所述的一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，其特征是，所述双催化剂Co-NiO，按质量比计Co:NiO为1:0.4-0.6。
3.如权利要求1所述的一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，其特征是，所述双催化剂Co-NiO的用量为2-4wt％。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，其特征是，所述反应温度为90-110℃。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，其特征是，所述反应压力为0.2-0.3MPa。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778143A (zh) * 2021-01-29 2021-05-11 合肥华方医药科技有限公司 一种文拉法辛胺杂质的制备方法
CN112876369A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010100520A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Hikal Limited A process for preparation of phenethylamine derivative
CN102307659A (zh) * 2009-02-09 2012-01-04 巴斯夫欧洲公司 氢化催化剂及其制备和用途
JP2013091623A (ja) * 2011-10-26 2013-05-16 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc 脂環式ジアミンの製造方法
CN103319363A (zh) * 2012-03-22 2013-09-25 富士胶片株式会社 可聚合化合物的前体
CN103464162A (zh) * 2013-09-03 2013-12-25 万华化学集团股份有限公司 一种Co和Al2O3复合的纳米管阵列膜催化剂的制备方法及其应用
CN103539676A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 中国石油化工股份有限公司 间苯二甲腈加氢制间苯二甲胺的方法
WO2014131620A1 (de) * 2013-02-28 2014-09-04 Basf Se Verfahren zur herstellung von eda unter verwendung von so2-freier blausäure

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102307659A (zh) * 2009-02-09 2012-01-04 巴斯夫欧洲公司 氢化催化剂及其制备和用途
WO2010100520A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Hikal Limited A process for preparation of phenethylamine derivative
JP2013091623A (ja) * 2011-10-26 2013-05-16 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc 脂環式ジアミンの製造方法
CN103319363A (zh) * 2012-03-22 2013-09-25 富士胶片株式会社 可聚合化合物的前体
CN103539676A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 中国石油化工股份有限公司 间苯二甲腈加氢制间苯二甲胺的方法
WO2014131620A1 (de) * 2013-02-28 2014-09-04 Basf Se Verfahren zur herstellung von eda unter verwendung von so2-freier blausäure
CN103464162A (zh) * 2013-09-03 2013-12-25 万华化学集团股份有限公司 一种Co和Al2O3复合的纳米管阵列膜催化剂的制备方法及其应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112876369A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法
CN112778143A (zh) * 2021-01-29 2021-05-11 合肥华方医药科技有限公司 一种文拉法辛胺杂质的制备方法

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