CN102976961B - 盐酸甲氧明的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸甲氧明新制备方法，是以对甲氧基苯丙酮为原料，经过溴化，缩合，氢化和成盐反应而得；先利用对甲氧基苯丙酮制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯)丙酮，然后与双叔丁基羰基胺反应得到2-双叔丁基羰基胺-1-（2，5-二甲氧基苯）丙酮，再将2-双叔丁基羰基胺-2，5-二甲氧基苯丙酮经氢化还原得到2-双叔丁基羰基胺-1-(2，5-二甲氧基苯)丙醇，最后与盐酸反应得到甲氧明；本发明的优点是反应步骤短，操作条件温和，简便，适合工业化生产。

Description

盐酸甲氧明的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种心血管药物盐酸甲氧明的制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明为α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。另适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速。也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。
现有的甲氧明工业生产路线主要以对苯二酚为原料，与硫酸二甲酯，丙酰氯，肟化还原得到目标产物，其合成路线如下：
此路线反应步骤较长，操作较复杂，在肟化反应中，氯化氢气体和亚硝酸甲酯同时发生，气体流量较难控制,收率不稳定。且用到硫酸二甲酯，亚硝酸甲酯等有毒物质，因此，改进盐 酸甲氧明的合成工艺是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的甲氧明的合成工艺，反应步骤短，操作简便，条件温和，新的合成路线如下：
本发明是通过下述技术方案实施的：
（1）化合物Ⅲ的合成
    溴化可采用溴直接溴化或NBS进行溴化，反应所用的溶剂为乙酸乙酯，乙酸丁酯，三氯甲烷，二氯甲烷，四氯化碳或乙醚中的一种，优选乙酸丁酯，温度-10～70℃，最佳温度为0～5℃，对甲氧基苯丙酮与溴素的摩尔比为1:1～2，优选摩尔比为1:1.38
（2）化合物Ⅳ的合成
反应用的碱为NaOH,KOH,Na2CO3或氨基钠，优选氢氧化钠。溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，优选乙醇。2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯)丙酮与双叔丁基羰基胺的摩尔比为1:1～3，优选摩尔比为1:2
（3）化合物Ⅴ的合成
氢化还原可用氢化铝锂或硼氢化钠（钾，锂）为还原剂，或以钯碳，Raney镍为催化剂催化氢化还原，优选硼氢化钠还原，溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为0～40℃。
（4）盐酸甲氧明的合成
   反应可用盐酸乙醇或乙醇为溶剂，2-双叔丁基羰基胺-1-(2，5-二甲氧基苯)丙醇与盐酸摩尔比为1:3，优选摩尔比为1:1.5。
  本发明提供的合成工艺与现有工艺相比，反应步骤较少，避免采用硫酸二甲酯，亚硝酸甲酯等有毒物质，大部分操作条件温和，收率较高，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明是如何实现：
实施例1：化合物Ⅲ的合成
1g（0.005mol）对甲氧基溴苯丙酮（化合物II）溶于15ml乙酸丁酯置于100ml三口烧瓶中，1.1g（0.0069mol）溴素溶于5ml乙酸丁酯中，0～5℃缓慢滴加入反应液，TLC监测反应终点，加水搅拌15min，分层，乙酸乙酯萃取，水洗至中性，干燥，脱溶，的红棕色油状物，加石油醚有晶体析出，过滤，干燥，得淡黄色晶体1.1 g（化合物III），收率78.6%
实施例2：化合物Ⅳ的合成
向50ml烧瓶中加入0.1g（0.37mmol）2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯)丙酮（化合物III），2ml乙醇，0.16g（0.73mmol）双叔丁基羰基胺，1ml 8%NaOH溶液，升温至回流，TLC监测反应终点。加水搅拌15min，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，脱溶，得黄色固体0.13g（化合物IV），收率86.67%
实施例3：化合物Ⅴ的合成
向50ml烧瓶中加入0.17g（0.4mmol）2-双叔丁基羰基胺-1-（2，5-二甲氧基苯）丙酮（化合物IV），20ml乙醇，分批加0.06g（1.7mmol）硼氢化钠，室温搅拌，TLC监测反应终点，混合物倒入水中搅拌15min，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，脱溶，得淡黄色固体0.14g（化合物V），收率82.35%
实施例4：盐酸甲氧明的合成
向100ml烧瓶中加入1.5g（3.6mmol）2-双叔丁基羰基胺-1-(2，5-二甲氧基苯)丙醇，6.0ml乙醇，0.6g（5.5mmol）浓盐酸,室温搅拌2h，过滤，乙醇洗滤，脱溶，粗品丙酮1ml溶解，-5～0℃结晶，过滤，得白色固体盐酸甲氧明0.8g，收率87.91%。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并未用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化或修饰，皆为本发明专利范围所覆盖。

Claims (8)

1.一种如结构式                                               的盐酸甲氧明的合成工艺，
包括如下步骤：
    （a）以化合物为起始原料经溴化得到化合物Ⅲ；
    （b）化合物Ⅲ在碱性条件下与双(叔丁氧羰基)胺反应得到化合物Ⅳ；
（c）化合物Ⅳ氢化还原得到化合物Ⅴ；
    （d）化合物Ⅴ成盐得到盐酸甲氧明。
2.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（a）步骤中溴化采用溴直接溴化。
3.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（a）步骤中反应所用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚中的一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（a）步骤中反应温度为-10～70℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（b）步骤反应所用的碱为NaOH、KOH、Na2CO3或氨基钠中的一种。
6.根据权利要求1或4所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（b）步骤反应所用溶剂为甲醇，乙醇，丙酮中的一种。
7.根据权利要求1、4、5中任一项所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（b）步骤反应中化合物III与双(叔丁氧羰基)胺的摩尔比为1:1～3。
8.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明的合成工艺，其特征在于：所述（c）步骤中的氢化还原用氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂为还原剂，或以钯碳，Raney镍为催化剂加氢催化氢化还原。
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