CN102060716A

CN102060716A - 一种盐酸利托君的制备方法

Info

Publication number: CN102060716A
Application number: CN2009102222509A
Authority: CN
Inventors: 魏雪纹; 李强; 袁芳
Original assignee: HAINAN CHUNTCH PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN CHUNTCH PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-11-15
Filing date: 2009-11-15
Publication date: 2011-05-18

Abstract

本发明涉及一种盐酸利托君的制备方法，其制备方法包括：以4-甲氧基苯丙酮为原料，与液溴反应，在α位溴代，然后再与甲氧基苯乙胺反应，经羟化，硼氢化还原后得到产品盐酸利托君。其中溴代、对甲氧基苯乙胺、羟化三步为“一锅烩”反应，中间步骤无需后处理，缩短了工艺步骤以适应工业化生产；通过该方法制备盐酸利托君周期短，成本低，操作方便，大大提高了生产效率和收率。

Description

一种盐酸利托君的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗早产药物盐酸利托君的合成技术领域。

背景技术

盐酸利托君，又称羟苄羟麻黄碱，化学名为对羟基-α-[1-[(对-羟苯乙基)氨基]乙基]苄醇盐酸盐。现代药理研究表明，利托君为β-拟交感神经药，属于肾上腺素能β₂受体激动剂，它的主要作用位置与子宫平滑肌细胞膜上β₂受体结合，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP浓度升高，降低细胞内游离钙的浓度，使子宫平滑肌松弛。该药由于疗效确切，是美国FDA唯一认可的保胎药物。其半衰期在1.5-2.5h之间，显效较快。可以作为一种有效的宫缩抑制剂，用于防治早产的发生。利托君作为抑制宫缩的保胎药，副作用小，如果严格选择病例并掌握好适应症，合理用药，密切监测，是一种较为安全的药物。

现有技术中盐酸利托君的制备方法主要有以下四种：

路线a：

路线b：

路线c：

路线d：

从上述合成路线可以看出，方法a步骤重复，中间体6的两个酚羟基分别以甲基和苄基保护，保护和去保护时各需两个步骤；方法b改进了路线a，采用同一类保护基团，两步加氢得产品，但产品质量不好；方法c在路线b的基础上，第一步氢化还原采用硼氢化钠，到利托君盐酸盐，2-溴-1-对苄氧基苯丙酮(1)，经酰化、重排、醚化、溴化4步合成的，成合成步骤多，后处理复杂；方法d所用原料α-溴代-对甲氧基苯丙酮是以苯甲醚对位丙酰化得到4-甲氧基苯丙酮，再溴化制成，步骤相对其他三种方法较为简单，但所用设备较多，成本费用大。

故针对以上现有技术的不足提供了盐酸利托君一种新的合成线路，以达到操作方便，生产成本低，可以工业优化推广的目的。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有该原料制备方法之不足，提供一种制备工艺简单，反应周期短，生产成本低的盐酸利托君制备工艺。

本发明提供的方法以4-甲氧基苯丙酮为起始物质，将溴代、对甲氧基苯乙胺、羟化三步为“一锅烩”反应，中间步骤无需后处理，缩短了工艺步骤；通过该方法制备盐酸利托君周期短，成本低，大大提高了生产效率和收率。

本发明所涉及的制备方案依次包括以下步骤：

(1)将4-甲氧基苯丙酮溶于有机溶剂中(加少量三氯化铝)，5℃搅拌下慢慢加溴，搅拌反应1～2个小时，蒸除溶剂；残留物加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反应；反应毕，与48％氢溴酸混合，再回流反应5h～8h，调pH值后反应液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，残留物中加无水乙醇和硼化物，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水适量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固体利托君；

(2)将利托君加入乙醇，搅拌下慢慢滴加浓盐酸，搅拌反应2个小时，直到大量固体析出，抽滤，干燥，得到盐酸利托君粗品；

该制备过程用化学方程式表示如下：

在步骤(1)中有机溶剂为氯仿、丙酮、乙醚中的一种或多种混合溶剂。

在步骤(1)中，加入溴之前加入少量三氯化铝(质量比为：0.04～0..07)。

在步骤(1)中，加入液溴后搅拌时间为1～2h。

在步骤(1)中，蒸除溶剂完毕后加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺。

在步骤(1)中，加入氢溴酸混合的浓度为48％。

在步骤(1)中，所用PH调节剂为饱和氢氧化钠、饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钠溶液中的一种。

在步骤(1)中，以二氯甲烷为提取剂。

在步骤(1)中，所述硼化物为硼酸、硼氢化钾、硼氢化钠中的一种。

在步骤(2)中，在利托君的乙醇液中加入的为浓盐酸。

具体实施方式

现下面再以实施例方式对本发明所述盐酸利托君制备方法作进一步说明：

实施例1：

按照本实施例的盐酸利托君的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)将4-甲氧基苯丙酮溶于丙酮中(加少量三氯化铝)，5℃搅拌下慢慢加溴，搅拌反应1.5个小时，蒸除溶剂；残留物加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反应；反应毕，与48％氢溴酸混合，再回流反应5h～8h，以饱和碳酸钠调pH值后反应液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，残留物中加无水乙醇和硼氢化钠，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水适量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固体利托君；

(2)将利托君加入乙醇，搅拌下慢慢滴加浓盐酸，搅拌反应2个小时，直到大量固体析出，抽滤，干燥，得到盐酸利托君粗品。

实施例2：

(1)将4-甲氧基苯丙酮溶于乙醚中(加少量三氯化铝)，5℃搅拌下慢慢加溴，搅拌反应2个小时，蒸除溶剂；残留物加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反应；反应毕，与48％氢溴酸混合，再回流反应5h～8h，以饱和碳酸氢钠溶液调pH值后反应液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，残留物中加无水乙醇和硼氢化钾，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水适量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固体利托君；

Claims

1.一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

(1)以4-甲氧基苯丙酮为起始物质制备，制备过程如下：4-甲氧基苯丙酮溶于有机溶剂中(加少量三氯化铝)，5℃搅拌下慢慢加溴，搅拌反应1～2个小时，蒸除溶剂；残留物加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反应；反应毕，与48％氢溴酸混合，再回流反应5h～8h，调pH值后反应液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，残留物中加无水乙醇和硼化物，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水适量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固体利托君；

(2)将利托君加入乙醇，搅拌下慢慢滴加浓盐酸，搅拌反应2个小时，直到大量固体析出，抽滤，干燥，得到盐酸利托君粗品；该制备过程用化学方程式表示如下：

2.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：从4-甲氧基苯丙酮制备利托君为“一锅烩”反应，无需重结晶、析晶、干燥等后处理步骤得到中间体。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，有机溶剂为氯仿、丙酮、乙醚中的一种或多种混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，加入溴之前加入少量三氯化铝(质量比为：0.04～0..07)。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，加入液溴后搅拌时间为1～2h。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，蒸除溶剂完毕后加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，加入氢溴酸混合的浓度为48％。

8.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所用PH调节剂为饱和氢氧化钠、饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钠溶液中的一种。

9.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，以二氯甲烷为提取剂。

10.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述硼化物为硼酸、硼氢化钾、硼氢化钠中的一种。

11.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，在利托君的乙醇液中加入的为浓盐酸。

12.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于所述制备过程均在常压下进行。