CN101921197A

CN101921197A - 一种去氧肾上腺素的制备方法

Info

Publication number: CN101921197A
Application number: CN2010102590683A
Authority: CN
Inventors: 马志聪
Original assignee: WEIFANG HAPPY PHARMACEUTICAL Ltd
Current assignee: WEIFANG HAPPY PHARMACEUTICAL Ltd
Priority date: 2010-08-18
Filing date: 2010-08-18
Publication date: 2010-12-22

Abstract

本发明公开了一种去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：先将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入溶剂中，加热溶解，之后在温度为30～60℃时加入手性催化剂，在经氮气置换后通入氢气，保持相对压力0.05±0.01MPa，进行催化氢化反应，反应10～20小时后，在温度为15～25℃时加入18～25wt％的氨水反应，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.5∶1～1∶1，反应产物经分离、洗涤得到去氧肾上腺素。本发明生产工艺简单，反应条件容易控制，反应副产物少，而且也减少了环境污染，提高了产品收率，降低了生产成本，且产品质量达到欧洲药典EP5的质量标准。

Description

一种去氧肾上腺素的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种去氧肾上腺素的制备方法。

背景技术

去氧肾上腺素是一种应用范围很广泛的医药原料中间体，化学名称为(1R)-1-[3-羟基苯基]-2-甲胺基乙醇，分子式为：C₉H₁₃NO₂，主要作用是加强心肌收缩力，收缩血管，升高血压，主要用于低血压的医疗急救。目前世界上对去氧肾上腺素的年需求量约为300吨左右，主要销往美国、日本、东南亚、欧洲、南美等国家和地区。

去氧肾上腺素现行的生产工艺是由α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐经脱苄、还原、拆分、游离得到最终产品。具体反应如下：

此工艺存在以下几方面的缺陷；

1、在脱苄时，需高压反应，反应条件苛刻，产品成本高。

2、反应终点不好控制，导致反应不到位，后续杂质难以去除。

3、在脱苄的同时也有部分产品被还原形成消旋的盐酸盐溶于水中，不易析出，造成收率低。

4、在得到消旋碱后还需要拆分，理论上可得到50％的产品，剩余的50％虽然可经过消旋得到消旋碱，再经过拆分得到产品，但是步骤繁杂，收率较低。

5、合成步骤多，各步母液不易处理，导致排放时对环境造成很大的污染。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种生产工艺简单、产品收率高且环境污染差的去氧肾上腺素的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：先将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入溶剂中，加热至溶解，之后在温度为30～60℃时加入手性催化剂，优选为40～60℃时加入手性催化剂，在经氮气置换后通入氢气，保持相对压力0.05±0.01MPa，进行催化氢化反应，反应10～20小时后，在温度为15～25℃时加入18～25wt％的氨水反应，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.5∶1～1∶1，反应产物经分离、洗涤得到去氧肾上腺素，反应方程式为：

其中，所述溶剂为甲醇或者乙醇溶液，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1∶5～20。

优选的，所述溶剂为甲醇溶液，所述甲醇溶液的浓度≥99.5wt％。

所述手性催化剂为钯络合物，所述手性催化剂的加入量为α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的0.5～3％。优选的，所述手性催化剂的加入量为α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.5～2％。

优选的，在催化氢化反应10～20小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为10～20℃时加入氨水。

优选的，所述反应产物分离、洗涤时使用去离子水进行洗涤。

在催化氢化反应中，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后进行回收。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1、本发明采用手性催化剂钯络合物进行催化氢化，一步得到(1R)-1-[3-羟基苯基]-2-甲胺基乙醇盐酸盐，然后加入氨水游离得到产品(1R)-1-[3-羟基苯基]-2-甲胺基乙醇，生产工艺简单，反应条件容易控制，相比现有技术中减少了多步还原和游离步骤，缩短了工艺流程，反应副产物少，而且也减少了多步还原和游离时的母液排放，即减少了环境污染，又提高了产品收率，降低了生产成本，且产品质量达到欧洲药典EP5的质量标准：

序号	测定项目	质量标准	所得产品质量
				1	外观	白色或类白色结晶粉末	白色结晶粉末
2	熔点	174±2℃	173～175℃
				3	澄清度	溶液应澄清、色度小于Y7	符合规定
4	比旋度	-53～-57°	-55.2°

5	吸收度	≤0.15％	0.06％
				6	相关物质	单一杂质≤0.5wt％	符合规定
7	硫酸灰分	≤0.1wt％	0.03wt％
				8	含量	97.5～102.5wt％	99.7wt％

2、本发明中催化氢化反应产生的甲苯经分流蒸馏后，含量可以达到99wt％以上，可直接销售，既减少了对环境的污染，又降低了生产成本，收到良好的环境效益和经济效益。

具体实施方式

实施例1

将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入99.5wt％的甲醇溶液中，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1∶10，加热至溶解，在温度为35℃时加入α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的2.0％的手性催化剂钯络合物，经氮气置换后通入氢气，在相对压力为0.05MPa时进行催化氢化反应，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，回收利用，反应18小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为18℃时加入18wt％的氨水，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.4∶1，反应产物经离心分离、用去离子水洗涤得到去氧肾上腺素。

实施例2

将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入99.5wt％的甲醇溶液中，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1∶12，加热至溶解，在温度为40℃时加入α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.5％的手性催化剂钯络合物，经氮气置换后通入氢气，在相对压力为0.05MPa时进行催化氢化反应，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，回收利用，反应15小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为20℃时加入20wt％的氨水，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.1∶1，反应产物经离心分离、用去离子水洗涤得到去氧肾上腺素。

实施例3

将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入99.5wt％的甲醇溶液中，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1∶15，加热至溶解，在温度为50℃时加入α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.8％的手性催化剂钯络合物，经氮气置换后通入氢气，在相对压力为0.05MPa时进行催化氢化反应，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，回收利用，反应16小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为22℃对加入19wt％的氨水，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.3∶1，反应产物经离心分离、用去离子水洗涤得到去氧肾上腺素。

Claims

1.一种去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：先将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入溶剂中，加热至溶解，之后在温度为30～60℃时加入手性催化剂，经氮气置换后通入氢气，保持相对压力0.05±0.01MPa，进行催化氢化反应，反应10～20小时后，在温度为15～25℃时加入18～25wt％的氨水反应，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.5∶1～1∶1，反应产物经分离、洗涤得到去氧肾上腺素。

2.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇或者乙醇溶液，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1∶5～20。

3.如权利要求2所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇溶液，所述甲醇溶液的浓度≥99.5wt％。

4.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂为钯络合物，所述手性催化剂的加入量为α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的0.5～3％。

5.如权利要求4所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述手性催化剂的加入量为α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.5～2％。

6.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：催化氢化反应10～20小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为10～20℃时加入氨水。

7.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述反应产物分离、洗涤时使用去离子水进行洗涤。