CN101921198B - 一种盐酸依替福林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸依替福林的制备方法，包括以下步骤：(1)将α-溴代间羟基苯乙酮加入溶剂中搅拌溶解后，在温度为10～20℃时加入N-乙基苄胺，保温反应3～6小时后，加入盐酸溶液调节pH值为0.5～1.5，降温至10℃以下，经分离、洗涤得到α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐；(2)将α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐加入醇类溶剂中加热至溶解，加入催化剂，经氮气置换后通入氢气，在相对压力≤0.05MPa，温度为30～40℃时，催化氢化反应12～24小时，然后经结晶、分离和洗涤得到盐酸依替福林。本发明反应副产物少，产品收率高，生产成本低，且环境污染差。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种盐酸依替福林的制备方法。
背景技术
盐酸依替福林，化学名称为2-乙胺基-1-[3-羟基苯基]乙醇盐酸盐，分子式为C10H15NO2·HCl，是一种应用范围很广泛的医药原料中间体，其作用是加强心肌收缩力，收缩血管，升高血压，主要用于低血压的医疗急救。目前盐酸依替福林的世界年需求量约为100吨左右，需求地区主要为欧洲、东南亚、南美等国家和地区。该产品国外需求量大，产品附加值高。
盐酸依替福林现行的合成工艺一般是由α-溴代间羟基苯乙酮经胺化、还原、成盐得到最终产品。其中胺化剂使用乙胺，具体反应式如下：
现行生产工艺存在的问题是：一是乙胺分子中有两个氢原子，在胺化时往往有两个溴代物副产物生成，导致产品纯度低，收率低；二是在反应时加入过量的乙胺，会有乙胺的氢溴酸盐及盐酸盐存在，不易除去，所以只能经还原、游离得到依替福林碱，再与盐酸成盐，得到盐酸依替福林，不仅工艺复杂，流程长，而且还原、游离母液的排放还给环境带来污染。
由于盐酸依替福林的生产原料较为昂贵，因此生产成本高，而且加上上述现行生产工艺中存在的收率低、污染重等因素，国外的许多生产厂家已经纷纷停产。因此研究使用新的生产工艺，在降低生产成本、简化工艺流程、减轻环境污染的基础上，开发此产品具有很高的科学意义和良好的市场前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种生产工艺简单、产品收率高、环境污染差的盐酸依替福林的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
盐酸依替福林的制备方法，包括以下步骤：
(1)胺化反应：将α-溴代间羟基苯乙酮加入溶剂中搅拌溶解后，在温度为10～20℃时加入N-乙基苄胺，保温反应3～6小时后，加入盐酸溶液调节PH值为0.5～1.5，降温至10℃以下，经分离、洗涤得到α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐，反应方程式为：
(2)催化氢化反应：将α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐加入醇类溶剂中加热至溶解，加入催化剂，经氮气置换后通入氢气，在相对压力≤0.05MPa，温度为30～40℃时，催化氢化反应12～24小时，然后经结晶、分离和洗涤得到盐酸依替福林，反应方程式为：
其中，胺化反应中，所述溶剂为乙醇、乙醚或者苯，所述α-溴代间羟基苯乙酮与溶剂的加入重量比为1∶5～20。。
优选的，胺化反应中，所述溶剂为乙醇，所述乙醇为浓度40～80wt％的乙醇溶液。
胺化反应中，所述α-溴代间羟基苯乙酮与N-乙基苄胺的投料重量比为1∶1～1∶1.2；所述N-乙基苄胺的加入方式为滴加。
优选的，在胺化反应中，在温度为35℃以下，加入盐酸溶液调节PH值为0.5～1.5。
在催化氢化反应中，所述醇类溶剂为甲醇或者乙醇溶液，所述α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与醇类溶剂的加入重量比为1∶5～20。
优选的，在催化氢化反应中，所述醇类溶剂为甲醇溶液，所述甲醇溶液的浓度为60～90wt％。
在催化氢化反应中，所述催化剂为钯碳，所述钯碳的钯含量为5wt％，所述催化剂钯碳的加入量为α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1～2wt％。
在胺化反应中，所述洗涤用的洗涤液为浓度≥95wt％的乙醇溶液；催化氢化反应中，所述洗涤用的洗涤液为浓度≥90wt％的甲醇溶液。
催化氢化反应中，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，进行回收。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明采用N-乙基苄胺做为胺化剂，与α-溴代间羟基苯乙酮进行胺化反应，解决了现有技术中使用乙胺作为胺化剂，在胺化反应时生成溴代副产物，导致产品中杂质多、收率低的问题，本发明采用N-乙基苄胺做为胺化剂，不会生成溴代副产物，反应副产物少，产品收率比现有技术提高30％以上。
2.本发明采用α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐经钯炭催化氢化一步得到最终产品依替福林，脱苄、还原一步完成，减少了现有技术中须经多步还原和游离，缩短了工艺流程，而且也减少了多步还原和游离时的母液排放，即减少了环境污染，又提高了产品收率，且产品质量达到欧洲药典EP6的质量标准。
3、本发明中过量的N-乙基苄胺作为除酸剂，生成的苄乙胺氢溴酸盐不溶于溶剂，较容易去除，同时也有利于反应的正向进行，提高了收率。
4、本发明中催化氢化反应产生的甲苯经分流蒸馏后，含量可以达到99wt％以上，可直接销售，既减少了对环境的污染，又降低了生产成本，收到良好的环境效益和经济效益。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来进一步阐述本发明。
实施例1
(1)胺化反应：将α-溴代间羟基苯乙酮加入50wt％的乙醇溶液中搅拌溶解，所述α-溴代间羟基苯乙酮与50wt％的乙醇的加入重量比为1∶8，在温度为18℃时连续均匀的滴加入N-乙基苄胺，所述α-溴代间羟基苯乙酮与N-乙基苄胺的投料比为1∶1，保温反应6小时后，在温度为35℃，加入盐酸溶液调节PH值为1.0，降温至10℃，经离心分离、并用浓度96wt％的乙醇溶液洗涤后，得到α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐。
(2)催化氢化反应：将α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐加入70wt％的甲醇溶液中加热至溶解，所述α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与70wt％的甲醇的加入重量比为1∶8，首先加入活性碳脱色后，再加入α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1wt％的钯含量为5wt％的钯碳，经氮气置换后通入氢气，在相对压力为0.05MPa，温度为32℃时，催化氢化反应20小时，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，作为副产品销售，反应完毕，将氮气压虑至蒸馏回收罐，将反应产物加热浓缩至粘稠，降温结晶，离心分离，并用浓度90wt％的甲醇溶液洗涤，得到盐酸依替福林。
实施例2
(1)胺化反应：将α-溴代间羟基苯乙酮加入70wt％的乙醇溶液中搅拌溶解，所述α-溴代间羟基苯乙酮与70wt％的乙醇的加入重量比为1∶10，在温度为16℃时连续均匀的滴加入N-乙基苄胺，所述α-溴代间羟基苯乙酮与N-乙基苄胺的投料比为1∶1.2，保温反应4.5小时后，在温度为33℃，加入盐酸溶液调节PH值为1.0，降温至10℃，经离心分离、并用浓度95wt％的乙醇溶液洗涤后，得到α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐。
(2)催化氢化反应：将α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐加入75wt％的甲醇溶液中加热至溶解，，所述α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与75wt％的甲醇的加入重量比为1∶10，首先加入活性碳脱色后，再加入α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.5wt％的钯含量为5wt％的钯碳，经氮气置换后通入氢气，在相对压力为0.05MPa，温度为38℃时，催化氢化反应15小时，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，作为副产品销售，反应完毕，将氮气压虑至蒸馏回收罐，将反应产物加热浓缩至粘稠，降温结晶，离心分离，并用浓度90wt％的甲醇溶液洗涤，得到盐酸依替福林。
实施例3
(1)胺化反应：将α-溴代间羟基苯乙酮加入60wt％的乙醇溶液中搅拌溶解，所述α-溴代间羟基苯乙酮与60wt％的乙醇的加入重量比为1∶12，在温度为15℃时连续均匀的滴加入N-乙基苄胺，所述α-溴代间羟基苯乙酮与N-乙基苄胺的投料比为1∶1.1，保温反应5小时后，在温度为34℃，加入盐酸溶液调节PH值为1.0，降温至8℃，经离心分离、并用浓度95wt％的乙醇溶液洗涤后，得到α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐。
(2)催化氢化反应：将α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐加入80wt％的甲醇溶液中加热至溶解，，所述α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与80wt％的甲醇溶液的加入重量比为1∶12，首先加入活性碳脱色后，再加入α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的2wt％的钯含量为5wt％的钯碳，经氮气置换后通入氢气，在相对压力为0.05MPa，温度为35℃时，催化氢化反应18小时，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt％以上后，作为副产品销售，反应完毕，将氮气压虑至蒸馏回收罐，将反应产物加热浓缩至粘稠，降温结晶，离心分离，并用浓度92wt％的甲醇溶液洗涤，得到盐酸依替福林。
Claims (9)
1.一种盐酸依替福林的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）胺化反应：将α-溴代间羟基苯乙酮加入溶剂中搅拌溶解后，在温度为10～20℃时加入N-乙基苄胺，保温反应3～6小时后，加入盐酸溶液调节pH值为0.5～1.5，降温至10℃以下，经分离、洗涤得到α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐；
（2）催化氢化反应：将α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐加入醇类溶剂中加热至溶解，加入催化剂，经氮气置换后通入氢气，在相对压力≤0.05MPa，温度为30～40℃时，催化氢化反应12～24小时，然后经结晶、分离和洗涤得到盐酸依替福林。
2.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：胺化反应中，所述溶剂为乙醇、乙醚或者苯，所述α-溴代间羟基苯乙酮与溶剂的加入重量比为1:5～20。
3.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：胺化反应中，所述溶剂为浓度40～80wt%的乙醇溶液。
4.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：胺化反应中，所述α-溴代间羟基苯乙酮与N-乙基苄胺的投料重量比为1:1～1:1.2；所述N-乙基苄胺的加入方式为滴加。
5.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：胺化反应中，在温度为35℃以下，加入盐酸溶液调节pH值为0.5～1.5。
6.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：催化氢化反应中，所述醇类溶剂为甲醇或者乙醇溶液，所述α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与醇类溶剂的加入重量比为1:5～20。
7.如权利要求6所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：催化氢化反应中，所述醇类溶剂为甲醇溶液，所述甲醇溶液的浓度为60～90wt%。
8.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：催化氢化反应中，所述催化剂为钯碳，所述钯碳的钯含量为5wt%，所述催化剂钯碳的加入量为α-苄乙胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1～2wt%。
9.如权利要求1所述的盐酸依替福林的制备方法，其特征在于：胺化反应中，所述洗涤用的洗涤液为浓度≥95wt%的乙醇溶液；催化氢化反应中，所述洗涤用的洗涤液为浓度≥90wt%的甲醇溶液。
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