CN103396326B - 盐酸利托君的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，I)的制备方法，其包括如下步骤：用1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)与对羟基苯乙胺(III)进行胺化还原反应制得利托君，继而与盐酸成盐得到盐酸利托君(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，可以有效控制其生产成本，并使产品的品质得到提高，促进该原料药的经济技术发展。

Description

盐酸利托君的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸利托君的制备方法。

背景技术

盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，I)是比利时Solvay公司研发的β₂肾上腺素受体激动剂。该药是美国食品药品管理局(FDA)唯一批准和美国妇产科医师学会(ACOG)推荐的宫缩抑制剂，也被我国列入《国家基本药物目录》，主要用于预防晚期流产和先兆早产，其抑制宫缩作用强，显效快，是目前最理想的保胎药。其副作用可预测、可控制，早产复发可重复用药，不受时间、剂量限制是盐酸利托君的最大优势，是目前预防流产和早产的首选药物。

按照分子结构特征和逆向分析方法，盐酸利托君的合成途径可概括为以下两条：A途径是选择羰基(或羟基)的α-位的溴代，与β-位氨基缩合胺化，形成盐酸利托君的母核结构；B途径是选择羰基(或羟基)的α-位的氨基，与β-位卤素或其他离去基团缩合成仲胺，同样形成盐酸利托君的母核结构。

目前盐酸利托君的制备大多采用比较经典的A途径，即先通过4-羟基苯丙酮的溴代反应制备α-溴-4-羟基苯丙酮，然后依次通过与对羟基苯乙胺的胺化及羰基的选择性还原来制备。

美国专利第US3410944号报道了一种制备利托君的方法，该方法通过4-羟基苯丙酮的羟基保护，得到羟基保护的苯丙酮中间体(IV)，该中间体(IV)发生α-溴代反应生成溴代物中间体(V)，该中间体(V)与羟基保护的苯乙胺发生胺化反应制备羰基化合物中间体(VI)，该中间体(VI)再依次进行选择性还原和酸性水解脱保护，最终制得盐酸利托君。文献中羟基保护的基团为苄基，用于羰基还原和脱保护基团的方法分别采用硼氢化钠还原和催化氢化。

中国专利第CN102060716A号报道了另一种制备盐酸利托君的方法，其基本步骤与上述美国专利第US3410944号所揭示的基本相同，但两个羟基的保护均采用了O-甲基化方式，通过甲氧基来实现羟基的保护。而保护基的脱除为48％的氢溴酸催化的酸性水解。

中国专利第CN101239917号、《中国医药工业杂志》2009年第12期第885页、《中国医药工业杂志》2000年第6期第241页以及《中国药科大学学报》2000年第3期第161页等文献均报道了盐酸利托君制备方法的改进。主要通过选择不同的保护基团、不同的保护基脱除方法以及不同的羰基还原方法，使制备工艺的简洁性、产品的收率和质量均得到了一定程度的提高。

由于经典的A途径合成方法需要进行溴代反应且包含羟基的保护和脱保护反应，使得环保压力和成本压力明显上升。因而，中国专利第CN102976959号、第CN103113238号、第CN103113237号和第CN103113239号分别研究了基于B途径的合成方法。以2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇或其盐酸盐(VII)为原料，分别与4-羟基苯乙醛(VIII-a)、4-羟基苯乙酰氯(VIII-b)、4-羟基苯乙酸(VIII-c)或4-(2-卤乙醇)苯酚(VIII-d)发生缩合、还原及成盐反应，制得盐酸利托君(I)。

这些新的制备方法在简化反应步骤、降低生产成本和改善生产环境中起到了一定的效果。但其原料不易获得、而且反应步骤不够精简，使得生产成本比较高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁且环保经济的盐酸利托君的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明主要采用了如下技术方案：一种盐酸利托君(I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

用1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)与对羟基苯乙胺(III)进行胺化还原反应制得利托君，所述利托君继而与盐酸成盐得到盐酸利托君(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述反应物1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)与对羟基苯乙胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.2。

所述胺化还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯，优选四氢呋喃或二氯甲烷。

所述胺化还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钾，优选三乙酰氧基硼氢化钠。

所述上述还原剂的用量相对于原料1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)的摩尔比为1-2∶1，优选1.3-1，5∶1。

所述胺化还原反应的酸促进剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，优选乙酸。

所述上述酸促进剂的用量相对于原料1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)的摩尔比为1-2∶1，优选1.3-1.5∶1。

所述胺化还原反应的温度为0-80℃，优选20-40℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的盐酸利托君的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)的制备方法可参考《Angewandte Chemie International Edition》2010年，第49卷，第2389至2392页或《Biotechnology and Bioengineering》2004年，第88卷。第825至831页。

实施例一：

于三颈反应瓶中加入1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)(1.66g，10mmol)、对羟基苯乙胺(III)(1.51g，11mmol)和二氯甲烷35mL，0-5℃和氮气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol)和乙酸(0.9g，15mmol)，升至室温，搅拌24小时，TLC检测反应结束。加入1N氢氧化钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。剩余物用氯化氢甲醇溶液溶解，浓缩结晶得白色固体盐酸利托君(I)2.75g，收率84.9％。

实施例二：

于三颈反应瓶中加入1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮(II)(1.66g，10mmol)、对羟基苯乙胺(III)(1.51g，11mmol)和四氢呋喃35mL，0-5℃和氮气氛下加入氰基硼氢化钠(0.9g，14mmol)和甲酸(0.7g，15mmol)，升至室温，搅拌24小时，TLC检测反应结束。加入1N氢氧化钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂。剩余物用氯化氢甲醇溶液溶解，浓缩结晶得白色固体盐酸利托君(I)2.55g，收率78.7％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种如式I所示的盐酸利托君的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

用1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮与对羟基苯乙胺进行胺化还原反应制得利托君，所述利托君继而与盐酸成盐得到盐酸利托君。

2.根据权利要求1所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮与对羟基苯乙胺的投料摩尔比为1:1-2。

3.根据权利要求1所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。

4.根据权利要求1所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钾。

5.根据权利要求4所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述还原剂的用量相对于原料1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮的摩尔比为1-2:1。

6.根据权利要求1所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的酸促进剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

7.根据权利要求6所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述酸促进剂的用量相对于原料1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮的摩尔比为1-2:1。

8.根据权利要求1所述的盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述胺化还原反应的温度为0-80℃。