CN101709036B - 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 - Google Patents

阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(II)的制备方法，该方法以2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)为起始原料，只需一步反应，收率较高，革除了高压氢化反应，条件温和，无需特殊设备。

Description

阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
技术领域
本发明属于医药领域。本发明涉及2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺及其盐酸盐的制备方法。 
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(I)，其商品名为Valdoxan/Thymanax
Figure G2009102448717D00012
，结构式如下： 
Figure G2009102448717D00013
阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，既是褪黑素(melatonin，MT)受体激动剂，同时也是5-羟色胺(5-HT)2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀能有效的治疗成人抑郁症，尤其对重度抑郁症(MMD)疗效明显，并能有效改善睡眠参数和保持性功能。 
Figure G2009102448717D00014
式(II)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。欧洲专利说明书EP0447285报道了阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮(III)为起始原料，先于溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化，水解，酰氯化，氨化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)，然后脱水、还原得到式(II)化合物，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(I)。见下式： 
Figure G2009102448717D00021
该专利方法存在两个缺陷： 
(1)以7-甲氧基四氢萘酮(III)为起始原料起用了7步合成式(II)化合物，以2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)为起始原料用了2步合成(II)化合物，步骤较长，总收率低。 
(2)2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)脱水后还原需采用高压催化氢化，文献报道压力达到300个大气压，反应时间长(反应过夜)。该方法对设备要求高，安全性差，难以转化为工业规模。 
考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效、安全可工业化生产的方法合成是很重要的。 
发明内容
本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(II)的制备方法，该方法以2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)为起始原料只需一步反应，收率较高，革除了高压氢化反应，条件温和，无需特殊设备。 
阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(II)及其盐酸盐的制备方法，该方法是在还原剂和路易斯酸存在下，将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)还原得到目标产物。 
Figure G2009102448717D00031
所用的还原剂可选自硼氢化钾、硼氢化钠。 
所用的路易斯酸可选自三氟化硼乙醚，三氯化铝，四氯化钛，氯化镍，优选三氟化硼乙醚、三氯化铝。 
所用的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)，还原剂和路易斯酸的摩尔配比是1∶(1～10)∶(1～10)，优选摩尔配比是1∶(2～5)∶(2～10)。 
所用的溶媒可选自四氢呋喃或乙醚，优选四氢呋喃。有机溶媒用量一般在10～50ml/g式(VII)化合物。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般需要2～24小时，反应温度为有机溶媒的回流温度。 
本发明的有益效果：本发明所用方法与现有技术欧洲专利EP0447285相比，减少了一步反应，总收率较高，而且革除了高压催化氢化，无需特殊设备，操作安全，可控性好，适合工业化生产。 
附图说明
图1为.2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)核磁图谱 
图2为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的核磁图谱 
具体实施方式
实施例中的起始原料2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)是按照欧洲专利EP0447285制备得到的(核磁图谱见图1，)，其余所有试剂及原料均市售可得。 
实施例1： 
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钠5.3g，三氟化硼乙醚(含量47％)20.2g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，水层用10％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，回收乙酸乙酯，蒸干得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。加入盐酸-乙酸乙酯，固体析出，过滤得类白色固体12g。收率为72.2％。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点213～215℃。随后称取所得产物10mg，将其溶于0.5ml有机溶剂(DMSO-d6)中，利用Bruker AV400对该样品进行NMR分析，所得图谱如图2所示，其中，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27(s，3H)，7.86-7.18(m，6H)，3.94(s，3H)，3.39-3.34(m，2H)，3.09-3.03(m，2H) 
实施例2： 
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钾7.6g，三氟化硼乙醚101.3g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，水层用10％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，通入盐酸气，固体析出，过滤得类白色固体13g。熔点为214～215℃。 
实施例3： 
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)10.8g，硼氢化钠4.8g，三氯化铝22g，四氢呋喃150ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。加入稀盐酸，用乙酸乙酯提取两次，水层用10％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，加入盐酸-乙酸乙酯，固体析出，过滤得类白色固体12.8g。熔点为213～215℃。 
实施例4： 
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钠13.3g，三氟化硼乙醚 101.3g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，水层用10％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，通入盐酸气，固体析出，过滤得类白色固体13.2g。熔点为214～215℃。 
实施例5： 
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钾4g，三氟化硼乙醚10.1g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，水层用10％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，通入盐酸气，固体析出，过滤得类白色固体11g。熔点为214～215℃。 
实施例6： 
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)15g，硼氢化钾40g，三氟化硼乙醚101g，四氢呋喃300ml加入反应瓶中，回流反应至底物消失。倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯提取两次，水层用10％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取两次，合并油层，无水硫酸镁干燥，过滤，通入盐酸气，固体析出，过滤得类白色固体13.5g。熔点为214～215℃。 

Claims (6)

1.一种合成式(II)化合物及其盐酸盐的方法：
Figure FSB00000528569400011
其特征在于在有机溶媒、还原剂和路易斯酸的存在下，将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)还原得到式(II)化合物及其盐酸盐，其中还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，路易斯酸选自三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化钛、氯化镍。
2.如权利要求1所述，所用的路易斯酸优选三氟化硼乙醚、三氯化铝。
3.如权利要求1所述，所用的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)、还原剂和路易斯酸的摩尔配比是1∶(1～10)∶(1～10)。
4.如权利要求3所述，所用的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)、还原剂和路易斯酸的摩尔配比优选1∶(2～5)∶(2～10)。
5.如权利要求1所述，所用的溶媒为四氢呋喃、乙醚。
6.如权利要求5所述，所用的溶媒优选四氢呋喃。
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