CN103664661B - 制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法 - Google Patents

制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法 Download PDF

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Abstract

<b>制备</b>1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇<b>的方法</b>，以1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇为原料，在40-80℃温度范围内，以低级醇或低级醇的混合溶剂为溶剂，在催化剂作用下，以水合肼为还原剂进行还原反应，得到1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇。本发明的优点在于：氰基还原反应条件温和，溶剂采用了常用价廉的低级醇或醇水混合溶剂，特别是采用了水合肼作为还原剂，其价格较其它还原剂更为便宜，催化剂直接采用便宜的雷尼镍，从而可以大大降低制备成本。

Description

制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法的技术领域，特别涉及一种制备抗抑郁症药物万拉法新中间体1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法。
背景技术
万拉法新，化学名1-[2-(二甲胺基)-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇，是一种新型抗抑郁药，1997年开始在我国临床应用，广泛用于治疗和预防情感障碍，如压抑、狂躁、注意力不集中、过度兴奋、震颤麻痹症、癫痫症、大脑功能紊乱、痴呆及相关失调症等。由于万拉法新作为一种疗效比较确切的抗抑郁药已广泛使用，特别是在药品生产企业中进行工业化生产，要考虑到产品的工艺条件，即对生产设备、生产条件的要求、生产原料是否易得及生产成本的问题。
文献J.Med.Chem.，1990，33，2899介绍了万拉法新的合成路线：以4-甲氧基苯乙腈与环己酮缩合后，经还原、甲基化反应得到万拉法新。该路线因其原料易得、步骤少在工业上被广泛采用，但该路线的关键合成步骤即第二步还原反应，需要用到氢化铝或硼烷等作为还原剂，具有工艺设备条件要求比较苛刻、易爆炸和生产成本难以控制等问题。同时，该文献还介绍了通过铑合金的催化在乙醇和氨水的混合溶剂下通入氢气还原制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法，该法催化剂价格昂贵，并需要通入氢气还原，存在安全性和工业化生产成本过高等问题。
美国专利US6342533公开了制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的工艺：该工艺在室温下，在以甲醇为溶剂，氯化钴为催化剂，经过量硼氢化钠还原制备得到。该方法需要硼氢化钠用量大，且投料过程大量放热，不易控制，后处理需用大量酸破坏未反应的硼氢化钠，生产成本过高，且对生产及环境有着很不利的影响。
中国医药工业杂志，2004,35,577中介绍了一种新的还原工艺：用四氢呋喃作为溶剂，利用Red-Al作为还原剂，还原制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇，该方法依然存在还原剂的价格较贵，导致生产成本较高等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法。
制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法，其方法为以1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇为原料，在40-80℃温度范围内，以低级醇或低级醇的混合溶剂为溶剂，在催化剂作用下，以水合肼为还原剂进行还原反应，得到1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇。
所述的低级醇或低级醇的混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其中一种与水、氨水组成两种或两种以上的混合物。
所述催化剂为雷尼镍或钯碳；优选雷尼镍。
所述反应温度控制在40-80℃范围；优选控制在55-60℃范围。
本发明的优点在于：氰基还原反应条件温和，溶剂采用了常用价廉的低级醇或醇水混合溶剂，特别是采用了水合肼作为还原剂，其价格较其它还原剂更为便宜，催化剂直接采用便宜的雷尼镍，从而可以大大降低制备成本。
具体实施方式
将1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶解于其6-12倍重量的溶剂中,该溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其中一种与水、氨水组成两种或两种以上的混合物。溶解充分后加入雷尼镍或钯碳催化剂（优选雷尼镍），催化剂的加入量为:催化剂（g）:1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇（mol）=10-25:1（g/mol）,搅拌下加入还原剂，还原剂加入量为：水合肼（N2H4·H2O）（mol）:1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇(mol)=1.4-2.8:1，升温至40-80℃，保温反应2-6h，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，冷至内温30℃以下，加入6-12倍1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇重的纯化水，滴加浓盐酸，调节pH=2－3，搅拌20分钟后，复测pH值不变，反应液用5倍1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇重量的乙酸乙酯分3次提取，合并水层，用10%氢氧化钾溶液调节pH=9-10，继续搅拌20分钟，复测pH值不变，将水层再用5倍1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇重的乙酸乙酯分3次提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，于60－70℃温度下减压浓缩至干，得黄色油状产品1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇。
将上步得到的1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇用异丙醇溶解，滴加5%的异丙醇氯化氢溶液，调pH至2－3，搅拌，复测pH值不变，冷冻析晶，过滤，用适量乙酸乙酯洗涤，得1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的盐酸盐。
下面以具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：
在10L的三颈瓶中，加入1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇241g，加入2000g甲醇，开温搅拌溶解，溶清后降至室温，依次加入新制备的雷尼镍催化剂20g，水合肼（N2H4·H2O,50%）250g,升温至55-60℃，反应4h，过滤，滤液40℃减压浓缩至干，冷至内温30℃以下，加入2000g纯化水，滴加浓盐酸，调节pH=2－3，搅拌20分钟后，复测pH值不变，反应液用1200g乙酸乙酯分3次提取，合并水层，用10%氢氧化钾溶液调节pH=9-10，继续搅拌20分钟，复测pH值不变，水层再用1200g乙酸乙酯分3次提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，于60－70℃温度下减压浓缩至干，得黄色油状物1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇。
往油状物中加入异丙醇溶解，滴加5%的异丙醇HCl溶液，调pH＝2－3，搅拌20分钟后，复测pH值不变，冷冻析晶10小时，过滤，用适量乙酸乙酯洗涤，得1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的盐酸盐。

Claims (3)

1.制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法，其特征在于：其方法为以1-[氰基(对-甲氧基苯基)甲基]环己醇为原料，在40-80℃温度范围内，以低级醇或低级醇的混合溶剂为溶剂，在催化剂作用下，以水合肼为还原剂进行还原反应，得到1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇，所述的低级醇或低级醇的混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其中一种与水、氨水组成两种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法，其特征在于：所述催化剂为雷尼镍或钯碳。
3.根据权利要求1所述的制备1-[2-氨基(对-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法，其特征在于：所述反应温度控制在40-80℃范围。
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