CN112920062B - 一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1。该利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，通过使用氢氧化钠作碱生产中间体1，避免了超低温以及活性试剂的使用，降低了生产技术难点，另外通过采用填充负载的贵金属催化剂进行催化氢化反应，中间体1在铑、钯、镍其中一种或多种负载催化剂作用下，氢气参与还原的步骤，中间体1分子中的氰基被还原成氨基，通过固定床氢化设备合成文拉法辛，向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入负载催化剂，反应能够连续进行，具有反应体积小，产量大，生产安全、生产成本低的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法。
背景技术
文拉法辛为苯乙胺类衍生物，是二环类非典型抗抑郁药，化学名：(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。文拉法辛是第一个5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂；专利US4535186首次报道了文拉法辛合成方法，并完成了公斤级生产，但现有的生产过程中需要在-78℃下生产中间体1，这类超低温反应对一些原料药生产企业带来了较大障碍，另外反应中需要使用正丁基锂和二异丙基氨基锂这类危险试剂，也给生产带来了较大困难，合成路线中生产中间体2需要使用高压氢化釜氢化，这类高压氢化也存在重大安全风险，文献Org.ProcessRes.Dev.2011,15,1392将现有合成路线进行了优化，首先在生产中间体1采用甲醇钠作碱替换二异丙基氨基锂，避免了超低温的反应条件以及危险活性试剂的使用，然而其在生产中间体2时依然使用了高压釜氢化的方式，依然存在加大风险。
固定床氢化设备又称填充床反应器，装填有固体负载催化剂或固体用以实现的一种反应器，从液体流动的特点，我们又称之为滴流床或者涓流床，具有以下特点：固定床氢化设备中负载催化剂相对固定，反应液从床层中流过，通过调节流速和反应压力，可以实现反应液流出固定床后即得到合格产品，能够实现连续生产，并且能够避免产物长时间与负载催化剂接触导致产品变质，由于可以连续生产，从而生产相同量的产品，反应器体积可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题，反应中使用的负载催化剂量更少，降低了生产成本。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，解决了目前在合成文拉法辛时反应釜高压氢化带来安全风险的问题。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，具体包括以下步骤：
步骤一、称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1；
步骤二、在固定床氢化设备中填充负载催化剂，接着将中间体1通过固定床氢化设备进行氢化处理，得到中间体2；
步骤三、采用步骤B得到的中间体2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。
优选的，步骤一中，中间体1的具体制备方法如下：
步骤A1、取一个装有机械搅拌装置的三口烧瓶a，加入氢氧化钠水溶液，打开机械搅拌装置，对三口烧瓶a中的氢氧化钠水溶液进行搅拌，将体系温度降至5-10℃；
步骤A2、向三口烧瓶a的内部滴加对甲氧基苯乙腈，滴加结束后保持温度继续搅拌5-6h，直至体系中无油状悬浮物，然后向体系中滴加入环己酮，滴加结束后继续搅拌0.5-1h至产生大量白色固体，继续搅拌5h后过滤；
步骤A3、使用正庚烷洗涤滤饼，在50-55℃下真空干燥处理，得到中间体1。
优选的，步骤A1中，三口烧瓶a的规格采用1L容量，氢氧化钠水溶液的浓度为10％，用量为400ml。
优选的，步骤A2中，对甲氧基苯乙腈的用量为73.5g，且对甲氧基苯乙腈物质的量为0.5mol，环己酮的用量为98.1g，且环己酮物质的量为1.0mol。
优选的，步骤二中，中间体2的具体制备方法如下：
步骤A4、向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入负载催化剂，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到2-3MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.5-0.8ml/min；
步骤A5、将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过负载催化剂后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为1-2，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2。
优选的，步骤A4中，负载催化剂采用铑氧化铝、钯氧化铝、氢氧化钯氧化铝、颗粒铑碳、颗粒钯碳、颗粒雷尼镍中的一种，且负载催化剂的含量为1％-10％。
优选的，步骤A5中，中间体1和甲醇溶液的混合质量比为1:(10-13)，配制浓度为10％的中间体1甲醇溶液。
优选的，步骤三中，文拉法辛粗品的具体制备方法如下：
步骤A6、取一个三口烧瓶b，将中间体2投入三口烧瓶b中，接着向三口烧瓶b中加水，直至中间体2全部溶解，然后向三口烧瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，将反应体系加热至100-110℃并搅拌18-20h，反应结束后将反应体系冷却至20-25℃，然后用二氯甲烷洗涤反应液；
步骤A7、接下来用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至8-9，再用甲苯萃取反应液，有机相用水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥，最后用8-10％HCl的异丙醇溶液调节pH至1-2，并在0-5℃下搅拌2h后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品。
优选的，步骤A6中，中间体2和水的消耗质量比为1:5，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗质量比为3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合浓度为40％。
优选的，固定床氢化设备由不锈钢反应管、背压阀、柱塞泵、氮气阀和氢气阀组成，且背压阀、氮气阀和氢气阀均设置在不锈钢反应管上，且柱塞泵的内部与不锈钢反应管的内部连通。
(三)有益效果
本发明提供了一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法。与现有技术相比具备以下有益效果：
该利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，通过使用氢氧化钠作碱生产中间体1，避免了超低温以及活性试剂的使用，降低了生产技术难点，另外通过采用填充负载的贵金属催化剂进行催化氢化反应，中间体1在铑、钯、镍其中一种或多种负载催化剂作用下，氢气参与还原的步骤，中间体1分子中的氰基被还原成氨基，通过固定床氢化设备合成文拉法辛，向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入负载催化剂，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到2-3MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.5-0.8ml/min，将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过负载催化剂后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为1-2，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2，反应能够连续进行，具有反应体积小，产量大，生产安全、生产成本低的特点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，具体包括以下步骤：
步骤一、称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1；
步骤二、在固定床氢化设备中填充负载催化剂，接着将中间体1通过固定床氢化设备进行氢化处理，得到中间体2；
步骤三、采用步骤B得到的中间体2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。
步骤一中，中间体1的具体制备方法如下：
步骤A1、取一个装有机械搅拌装置的三口烧瓶a，三口烧瓶a的规格采用1L容量，氢氧化钠水溶液的浓度为10％，用量为400ml，加入氢氧化钠水溶液，打开机械搅拌装置，对三口烧瓶a中的氢氧化钠水溶液进行搅拌，将体系温度降至5℃；
步骤A2、向三口烧瓶a的内部滴加对甲氧基苯乙腈，对甲氧基苯乙腈的用量为73.5g，且对甲氧基苯乙腈物质的量为0.5mol，滴加结束后保持温度继续搅拌5h，直至体系中无油状悬浮物，然后向体系中滴加入环己酮，环己酮的用量为98.1g，且环己酮物质的量为1.0mol，滴加结束后继续搅拌0.5h至产生大量白色固体，继续搅拌5h后过滤；
步骤A3、使用正庚烷洗涤滤饼，在50℃下真空干燥处理，得到中间体1，中间体1的收率为91％。
步骤二中，中间体2的具体制备方法如下：
步骤A4、向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入钯氧化铝微球，其中钯氧化铝微球含有5％钯，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到2MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.5ml/min；
步骤A5、将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，配制浓度为10％的中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过钯氧化铝微球后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为1，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2，中间体2的收率为98％。
步骤三中，文拉法辛粗品的具体制备方法如下：
步骤A6、取一个三口烧瓶b，将中间体2投入三口烧瓶b中，接着向三口烧瓶b中加水，直至中间体2全部溶解，中间体2和水的消耗质量比为1:5，然后向三口烧瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗质量比为3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合浓度为40％，将反应体系加热至100℃并搅拌18h，反应结束后将反应体系冷却至20℃，然后用二氯甲烷洗涤反应液；
步骤A7、接下来用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至8，再用甲苯萃取反应液，有机相用水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥，最后用8％HCl的异丙醇溶液调节pH至1，并在0℃下搅拌2h后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品，文拉法辛粗品的收率为81％，纯度为99.98％。
实施例2
一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，具体包括以下步骤：
步骤一、称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1；
步骤二、在固定床氢化设备中填充负载催化剂，接着将中间体1通过固定床氢化设备进行氢化处理，得到中间体2；
步骤三、采用步骤B得到的中间体2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。
步骤一中，中间体1的具体制备方法如下：
步骤A1、取一个装有机械搅拌装置的三口烧瓶a，三口烧瓶a的规格采用1L容量，氢氧化钠水溶液的浓度为10％，用量为400ml，加入氢氧化钠水溶液，打开机械搅拌装置，对三口烧瓶a中的氢氧化钠水溶液进行搅拌，将体系温度降至7℃；
步骤A2、向三口烧瓶a的内部滴加对甲氧基苯乙腈，对甲氧基苯乙腈的用量为73.5g，且对甲氧基苯乙腈物质的量为0.5mol，滴加结束后保持温度继续搅拌5h，直至体系中无油状悬浮物，然后向体系中滴加入环己酮，环己酮的用量为98.1g，且环己酮物质的量为1.0mol，滴加结束后继续搅拌0.6h至产生大量白色固体，继续搅拌5h后过滤；
步骤A3、使用正庚烷洗涤滤饼，在52℃下真空干燥处理，得到中间体1，收率为92％。
步骤二中，中间体2的具体制备方法如下：
步骤A4、向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入氢氧化钯氧化铝微球，其中氢氧化钯氧化铝微球含有5％钯，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到2MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.6ml/min；
步骤A5、将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，配制浓度为10％的中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过负载催化剂后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为2，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2，收率为96％。
步骤三中，文拉法辛粗品的具体制备方法如下：
步骤A6、取一个三口烧瓶b，将中间体2投入三口烧瓶b中，接着向三口烧瓶b中加水，直至中间体2全部溶解，中间体2和水的消耗质量比为1:5，然后向三口烧瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗质量比为3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合浓度为40％，将反应体系加热至105℃并搅拌19h，反应结束后将反应体系冷却至22℃，然后用二氯甲烷洗涤反应液；
步骤A7、接下来用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至8，再用甲苯萃取反应液，有机相用水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥，最后用9％HCl的异丙醇溶液调节pH至1，并在2℃下搅拌2h后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品，收率为80％，纯度为99.97％。
实施例3
一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，具体包括以下步骤：
步骤一、称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1；
步骤二、在固定床氢化设备中填充负载催化剂，接着将中间体1通过固定床氢化设备进行氢化处理，得到中间体2；
步骤三、采用步骤B得到的中间体2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。
步骤一中，中间体1的具体制备方法如下：
步骤A1、取一个装有机械搅拌装置的三口烧瓶a，三口烧瓶a的规格采用1L容量，氢氧化钠水溶液的浓度为10％，用量为400ml，加入氢氧化钠水溶液，打开机械搅拌装置，对三口烧瓶a中的氢氧化钠水溶液进行搅拌，将体系温度降至7℃；
步骤A2、向三口烧瓶a的内部滴加对甲氧基苯乙腈，对甲氧基苯乙腈的用量为73.5g，且对甲氧基苯乙腈物质的量为0.5mol，滴加结束后保持温度继续搅拌5.5h，直至体系中无油状悬浮物，然后向体系中滴加入环己酮，环己酮的用量为98.1g，且环己酮物质的量为1.0mol，滴加结束后继续搅拌1h至产生大量白色固体，继续搅拌5h后过滤；
步骤A3、使用正庚烷洗涤滤饼，在53℃下真空干燥处理，得到中间体1，收率为90％。
步骤二中，中间体2的具体制备方法如下：
步骤A4、向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入铑氧化铝微球，其中铑氧化铝微球含有5％钯，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到3MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.8ml/min；
步骤A5、将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，配制浓度为10％的中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过负载催化剂后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为2，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2，收率为96％。
步骤三中，文拉法辛粗品的具体制备方法如下：
步骤A6、取一个三口烧瓶b，将中间体2投入三口烧瓶b中，接着向三口烧瓶b中加水，直至中间体2全部溶解，中间体2和水的消耗质量比为1:5，然后向三口烧瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗质量比为3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合浓度为40％，将反应体系加热至110℃并搅拌20h，反应结束后将反应体系冷却至25℃，然后用二氯甲烷洗涤反应液；
步骤A7、接下来用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至9，再用甲苯萃取反应液，有机相用水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥，最后用10％HCl的异丙醇溶液调节pH至2，并在5℃下搅拌2h后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品，收率为81％，纯度为99.98％。
实施例4
一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，具体包括以下步骤：
步骤一、称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1；
步骤二、在固定床氢化设备中填充负载催化剂，接着将中间体1通过固定床氢化设备进行氢化处理，得到中间体2；
步骤三、采用步骤B得到的中间体2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。
步骤一中，中间体1的具体制备方法如下：
步骤A1、取一个装有机械搅拌装置的三口烧瓶a，三口烧瓶a的规格采用1L容量，氢氧化钠水溶液的浓度为10％，用量为400ml，加入氢氧化钠水溶液，打开机械搅拌装置，对三口烧瓶a中的氢氧化钠水溶液进行搅拌，将体系温度降至5℃；
步骤A2、向三口烧瓶a的内部滴加对甲氧基苯乙腈，对甲氧基苯乙腈的用量为73.5g，且对甲氧基苯乙腈物质的量为0.5mol，滴加结束后保持温度继续搅拌6h，直至体系中无油状悬浮物，然后向体系中滴加入环己酮，环己酮的用量为98.1g，且环己酮物质的量为1.0mol，滴加结束后继续搅拌0.5h至产生大量白色固体，继续搅拌5h后过滤；
步骤A3、使用正庚烷洗涤滤饼，在55℃下真空干燥处理，得到中间体1，收率为93％。
步骤二中，中间体2的具体制备方法如下：
步骤A4、向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入钯碳微粒，其中钯碳微粒含有5％钯，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到2MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.5ml/min；
步骤A5、将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，配制浓度为10％的中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过负载催化剂后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为1，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2，收率为98％。
步骤三中，文拉法辛粗品的具体制备方法如下：
步骤A6、取一个三口烧瓶b，将中间体2投入三口烧瓶b中，接着向三口烧瓶b中加水，直至中间体2全部溶解，中间体2和水的消耗质量比为1:5，然后向三口烧瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗质量比为3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合浓度为40％，将反应体系加热至100℃并搅拌20h，反应结束后将反应体系冷却至22℃，然后用二氯甲烷洗涤反应液；
步骤A7、接下来用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至8，再用甲苯萃取反应液，有机相用水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥，最后用9％HCl的异丙醇溶液调节pH至1，并在5℃下搅拌2h后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品，收率为80％，纯度为99.98％。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
步骤一、称取甲氧基苯乙腈与环己酮作为原料，在氢氧化钠的作用下制备中间体1；
步骤二、在固定床氢化设备中填充负载催化剂，接着将中间体1通过固定床氢化设备进行氢化处理，得到中间体2；
步骤三、采用步骤B得到的中间体2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品；
步骤一中，中间体1的具体制备方法如下：
步骤A1、取一个装有机械搅拌装置的三口烧瓶a，加入氢氧化钠水溶液，打开机械搅拌装置，对三口烧瓶a中的氢氧化钠水溶液进行搅拌，将体系温度降至5-10℃；
步骤A2、向三口烧瓶a的内部滴加对甲氧基苯乙腈，滴加结束后保持温度继续搅拌5-6h，直至体系中无油状悬浮物，然后向体系中滴加入环己酮，滴加结束后继续搅拌0.5-1h至产生大量白色固体，继续搅拌5h后过滤；
步骤A3、使用正庚烷洗涤滤饼，在50-55℃下真空干燥处理，得到中间体1；
步骤二中，中间体2的具体制备方法如下：
步骤A4、向固定床氢化设备的不锈钢反应管中填入负载催化剂，接着将整个体系置换成氮气氛围，通过背压阀和柱塞泵将反应体系的压力调节到2-3MPa，关闭氮气阀，打开氢气阀，设置反应液流速为0.5-0.8ml/min；
步骤A5、将中间体1和甲醇溶液进行混合后配制出中间体1甲醇溶液，接着将中间体1甲醇溶液通过负载催化剂后得到反应液，将反应液旋蒸脱除一半，再加入醋酸调节pH值为1-2，得到白色固体，将白色固体过滤后得到中间体2；
步骤三中，文拉法辛粗品的具体制备方法如下：
步骤A6、取一个三口烧瓶b，将中间体2投入三口烧瓶b中，接着向三口烧瓶b中加水，直至中间体2全部溶解，然后向三口烧瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，将反应体系加热至100-110℃并搅拌18-20h，反应结束后将反应体系冷却至20-25℃，然后用二氯甲烷洗涤反应液；
步骤A7、接下来用20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至8-9，再用甲苯萃取反应液，有机相用水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥，最后用8-10％HCl的异丙醇溶液调节pH至1-2，并在0-5℃下搅拌2h后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品。
2.根据权利要求1所述的一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，其特征在于：步骤A1中，三口烧瓶a的规格采用1L容量，氢氧化钠水溶液的浓度为10％，用量为400ml。
3.根据权利要求1所述的一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，其特征在于：步骤A2中，对甲氧基苯乙腈的用量为73.5g，且对甲氧基苯乙腈物质的量为0.5mol，环己酮的用量为98.1g，且环己酮物质的量为1.0mol。
4.根据权利要求1所述的一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，其特征在于：步骤A4中，负载催化剂采用铑氧化铝、钯氧化铝、氢氧化钯氧化铝、颗粒铑碳、颗粒钯碳、颗粒雷尼镍中的一种，且负载催化剂的含量为1％-10％。
5.根据权利要求1所述的一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，其特征在于：步骤A5中，中间体1和甲醇溶液的混合质量比为1:(10-13)，配制浓度为10％的中间体1甲醇溶液。
6.根据权利要求1所述的一种利用固定床氢化设备合成文拉法辛的方法，其特征在于：步骤A6中，中间体2和水的消耗质量比为1:5，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗质量比为3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合浓度为40％。
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