CN103073441A - 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 - Google Patents
合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103073441A CN103073441A CN2012105768827A CN201210576882A CN103073441A CN 103073441 A CN103073441 A CN 103073441A CN 2012105768827 A CN2012105768827 A CN 2012105768827A CN 201210576882 A CN201210576882 A CN 201210576882A CN 103073441 A CN103073441 A CN 103073441A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- compound
- formula
- reduction system
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法,本发明的方法可用于阿戈美拉汀的合成。
Description
技术领域
本发明涉及一种工业合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的方法,及其在工业制备阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺中的应用,属于药物合成技术领域。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine),化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂,兼有拮抗5HT2c受体作用,它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症。其结构式如(III)所示:
(III)。
已报道的阿戈美拉汀的合成方法较多,按照起始原料和关键中间体的不同,主要有以下几类:EP0447285、EP1564202和CN101792400A报道的方法都以7-甲氧基-1-四氢萘酮为原料,通过多步反应制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈,再通过Raney Ni高压氢化(300atm)或者LiAlH4还原得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,这两种还原方法在工业生产中都很难实现。其中EP0447285描述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是通过(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺脱水制得。
WO2009053545使用7-甲氧基-1-萘甲酸为起始原料,先还原成醇,然后再将OH官能团转化为离去基团,并与氰化试剂反应生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈,反应需要用剧毒的氰化试剂,并且最后还原腈基需使用高自燃、自爆性的硼烷才能制得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。
WO2010012208使用7-甲氧基-1-萘乙醇为原料,引入邻苯二甲酰亚胺基团,再水解后制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,该合成路线短、反应步骤少,有比较多的优点,但是原料7-甲氧基-1-萘乙醇的制备相当繁琐,需要通过7-甲氧基-1-萘乙酸还原制得,或者7-甲氧基-1-萘乙酸先酯化再还原制得,不利于该方法的工业化应用。
US2010036163A1报道了从3-甲氧基苊醌为起始原料的方法,如下式所示:
但是参考文献Synthesis,2011(1),79~82指出上述反应实际得到的并不是(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,而是(7-甲氧基-1-萘基)-α-羟基乙酰胺,并重新设计了5步反应(如下式所以),末了一步实际包含了先还原到胺、再酰化的两步反应,最终制备得到了阿戈美拉汀。
可见使用3-甲氧基苊醌的方法还存在争议之处,原料也并不易得,并且总的路线成本和收率没有很大的优势。
上述所有的方法都是先制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,然后一步酰化得到阿戈美拉汀,所以(7-甲氧基-1-萘基)乙胺作为合成阿戈美拉汀的前体化合物及进入人体内后的活性化合物,其重要性不言而喻。文献报道的方法中有经过(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺来制备的,但是是先脱水生成氰基,然后再还原成胺的。CN101486665公布了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法,但是没有进一步往下做到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。如何在一个还原体系里,使(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺一步就能低成本、高收率地还原得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,是非常有挑战性的,也是非常有经济价值的。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够克服现有技术缺陷的工业化合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的方法,及其在工业制备阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺中的应用。
更具体地,本发明提供一种工业合成式(I)化合物的方法:
根据本发明方法获得的式(I)化合物或其酸根盐用于合成式(III)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺:
(III)。
所述方法包括使(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(式(II))在“含氢硅氧烷-金属活化剂”还原体系中被还原,生成式(I)化合物或其酸根盐,反应式如下:
传统的方法,将一级的酰胺还原成伯胺,一般会选用LiAlH4或硼氢化合物,如BH3?THF、LiBH4或NaBH4。NaBH4并不是一个很强的氢源,需要各种Lewis试剂来活化。LiAlH4或硼氢化合物等含氢化合物对水和空气都非常敏感,后处理会发热并生成大量的副产物。近几十年来的研究发现(参考文献:J. Org. Chem., 2007,72,7551~7559; J. Am. Chem. Soc., 2009,131,15032~15040),含氢的硅氧烷被证明是一种非常优良的能替代上述含氢化合物的氢源,它们通常对水和空气是稳定的,易于储存而且几乎没有毒性,所以我们采用的还原体系首选了含氢硅氧烷作为重要的氢源。含氢硅氧烷在金属活化剂作用下,能够组成一个优良的还原体系。该还原体系能将(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(式(II))顺利地还原,生成式(I)化合物。也可以以酸根盐的形式得到式(I)化合物,比如HCl、HBr、HI、硫酸、甲磺酸或草酸等的盐,以便更好地从体系中分离。
所述还原体系中的含氢硅氧烷是指含氢的硅氧烷单体或者聚合物。进一步的,所述的含氢硅氧烷单体是指1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS);所述的含氢硅氧烷聚合物是指聚甲基氢硅氧烷(PMHS)。为满足收率和成本的要求,它们的摩尔比用量为(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺:TMDS(或PMHS)= 1:(1~10),优选为1:(2~6)。
所述还原体系中的金属活化剂是指含配体的金属络合物活化剂(MLn)。进一步阐明,所述的金属络合物活化剂(MLn)是指含配体的Rh, Ru, Pt, Ti, In, Ir, Mn, Re, Os, Pd, Fe或Zn的络合物。再进一步说,所述的金属络合物活化剂(MLn)是指相对廉价易得的Ti(OiPr)4。活化剂的用量根据金属络合物的种类不同,最少可以为0.05%摩尔当量。如果要满足收率和成本的要求,Ti(OiPr)4的摩尔比用量为(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺:Ti(OiPr)4 = 1:(0.3~4),优选为1:(1~2)。
反应的溶剂不需做特别限定,甚至TMDS和PMHS本身也可以作为溶剂,选取溶剂只需不会与金属络合物活化剂发生危险反应或者副反应即可,当然溶剂本身也不能含易被氢化的基团,否则在本体系中会被还原。比如当我们选用Ti(OiPr)4为活化剂时,溶剂可以为THF、MTBE或甲苯等常规溶剂,它们既不会与Ti(OiPr)4起反应,也不会被本发明的还原体系还原导致副产物的生成。用量以能溶解原料(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺为宜,可以过量但不宜过多,以免造成浪费。
反应温度不需做特别限定,根据所选的溶剂不同可选用不同的温度,最高温度应低于溶剂的沸点,最低温度不低于-40℃。
本发明提供的合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式(I))的方法,不需要使用高压加氢设备,所选用的氢源为对水和空气稳定、易于储存而且几乎没有毒性的含氢硅氧烷,所选用的活化剂为价廉易得的金属络合物,如Ti(OiPr)4,反应条件温和、收率高、选择性好且环境友好,是工业化制备阿戈美拉汀前体化合物(式(I))的首选方法。
本发明还提供一种使用上述工业化方法合成式(I)化合物或其酸根盐,进而来合成阿戈美拉汀的工艺路线,使其与乙酸酐或者乙酰氯发生偶联反应,即能方便地制得阿戈美拉汀。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
发明的主原料(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺参照文献J. Med. Chem., 1992, 35(8), 1484~1486或者专利CN101486665公布的方法合成,其余原料及试剂均为市售。
实施例1:(7-甲氧基-1-萘基)乙胺及其盐酸盐的制备
室温下将(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺21.5g(0.1mol)溶于160mL甲苯,搅拌下加入26.9g (0.2mol) TMDS和28.4g(0.1mol)Ti(OiPr)4,升温至100℃搅拌过夜,点板发现原料已经消失,生成主产物(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。冷却到室温,通入HCl气体,产物以盐酸盐形式析出,过滤烘干得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐20.3g,化学纯度可达99%以上,收率85.4%。熔点214.5℃~215.5℃。MS:m/z = 202(M+1)。
实施例2:(7-甲氧基-1-萘基)乙胺及其盐酸盐的制备
室温下将(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺21.5g(0.1mol)溶于125mL甲苯,搅拌下加入24.2g (0.4mol) PMHS和28.4g(0.1mol)Ti(OiPr)4,升温至100℃搅拌过夜,点板发现原料已经消失,几乎完全生成了(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。冷却到室温,通入HCl气体,产物以盐酸盐形式析出,过滤烘干得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐21.2g,化学纯度可达99%以上,收率89.2%。熔点214.6℃~215.5℃。MS与实施例1结果一致。
实施例3:(7-甲氧基-1-萘基)乙胺及其盐酸盐的制备
室温下将(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺215.3g(1.0mol)溶于1.5L无水四氢呋喃,搅拌下加入361g (6.0mol) PMHS和568.4g(2.0mol)Ti(OiPr)4,升温至回流搅拌48h,点板发现原料已经消失,生成主产物(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。冷却到室温,通入HCl气体,产物以盐酸盐形式析出,过滤烘干得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐192.1g,化学纯度可达99%以上,收率80.8%。熔点214.0℃~215.0℃。MS与实施例1结果一致。
实施例4:(7-甲氧基-1-萘基)乙胺及其氢溴酸盐的制备
室温下将(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺21.5g(0.1mol)溶于125mL甲苯,搅拌下加入24.2g (0.4mol) PMHS和56.8g(0.2mol)Ti(OiPr)4,升温至100℃搅拌过夜,点板发现原料已经消失,几乎完全转化成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺。冷却到室温,滴加如HBr/THF溶液,产物以氢溴酸盐形式析出,快速过滤并烘干得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺氢溴酸盐23.8g,收率84.3%。MS与实施例1结果一致。
实施例5:阿戈美拉汀的制备
将如上制得的化合物(7-甲氧基-1-萘基)乙胺或其酸根盐0.05mol溶解于100mL无水乙醇中,加入0.06mol乙酸钠,搅拌溶解后加入0.055mol乙酸酐,升温至回流并反应2小时。反应液缓慢加入200mL去离子水,搅拌逐渐冷却到室温,以乙酸乙酯70mL萃取3次,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩得到固体。固体用甲醇重结晶得到阿戈美拉汀10.7g,收率88%。熔点:108~109℃。MS:m/z = 244(M+1)。1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):8.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32~7.24 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (b, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.85 (s, 3H)。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述还原体系中的含氢硅氧烷是指含氢的硅氧烷单体或者聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:所述还原体系中的含氢硅氧烷是指1,1,3,3-四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述还原体系中的金属活化剂是指含配体的金属络合物活化剂(MLn)。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法,其特征在于:所述还原体系中的金属络合物活化剂(MLn)是指含配体的Rh, Ru, Pt, Ti, In, Ir, Mn, Re, Os, Pd, Fe或Zn的络合物,优选为Ti络合物。
6.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:所述还原体系中的金属络合物活化剂(MLn)是指Ti(OiPr)4。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述酸根可以是任意能与式(I)成盐的酸类,如HX(X = Cl, Br, I)、硫酸、甲磺酸、草酸等常规的酸。
8.一种从式(I)化合物开始合成阿戈美拉汀的方法,其特征在于通过根据权利要求1~7任一项的合成方法获得式(I)化合物或其酸根盐,使其与乙酸酐或者乙酰氯偶联。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2012105768827A CN103073441A (zh) | 2012-12-27 | 2012-12-27 | 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2012105768827A CN103073441A (zh) | 2012-12-27 | 2012-12-27 | 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103073441A true CN103073441A (zh) | 2013-05-01 |
Family
ID=48150164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2012105768827A Pending CN103073441A (zh) | 2012-12-27 | 2012-12-27 | 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103073441A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5194614A (en) * | 1990-02-27 | 1993-03-16 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
CN101709036A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-05-19 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
WO2012093402A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide |
CN102766063A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-11-07 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种制备阿戈美拉汀的新方法 |
-
2012
- 2012-12-27 CN CN2012105768827A patent/CN103073441A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5194614A (en) * | 1990-02-27 | 1993-03-16 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
CN101709036A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-05-19 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
WO2012093402A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide |
CN102766063A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-11-07 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种制备阿戈美拉汀的新方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
《Tetrahedron Letters》 20110810 Stéphane Laval等 Hydrosiloxane-Ti(OiPr)4: an efficient system for the reduction of primary amides into primary amines as their hydrochloride salts 4072-4075 1-7 第52卷, 第32期 * |
STÉPHANE LAVAL等: "Hydrosiloxane–Ti(OiPr)4: an efficient system for the reduction of primary amides into primary amines as their hydrochloride salts", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 52, no. 32, 10 August 2011 (2011-08-10), pages 4072 - 4075 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2016055015A1 (zh) | 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法 | |
CN106699595B (zh) | 一种拉科酰胺制备方法 | |
CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
US8907127B2 (en) | Preparation method of 4-aminomethylbenzoic acid | |
CN106674084B (zh) | 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
CN111333543A (zh) | 一种利匹韦林中间体的合成方法 | |
CN103073441A (zh) | 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的新方法及其在合成阿戈美拉汀中的应用 | |
CN107652226B (zh) | 一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法 | |
CN102887826B (zh) | 一种(-)-菊苣酸的合成方法 | |
CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
CN112552184B (zh) | 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法 | |
CN104628626A (zh) | 一种2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇的制备方法 | |
CN102432594B (zh) | 一种药物中间体1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法 | |
CN101857549A (zh) | (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法 | |
CN104177294A (zh) | 一种塞来昔布的制备方法 | |
CN109761820B (zh) | 一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法 | |
CN112939715A (zh) | 一种4-烷基联苯乙炔的合成方法 | |
CN105418489A (zh) | 一种布比卡因的合成方法 | |
CN102633625B (zh) | 对氟肉桂酸的制备方法 | |
CN113861030A (zh) | 格隆溴铵中间体及其制备方法和应用 | |
CN105884687A (zh) | 一种5-苄基苄达明的制备方法 | |
CN103613531B (zh) | 一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法 | |
CN103319358B (zh) | 一种7-氨基庚酸的制备方法 | |
CN104788338A (zh) | 盐酸苄丝肼的制备方法 | |
CN102086147A (zh) | 一种取代苯酚的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130501 |