CN101857549A - (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法,该方法以1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷为原料,经过水解,还原,磺酰化或卤化反应,烃化,脱保护得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷,最后用右旋偏桃酸拆分得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法,该方法收率高,化学和对映体纯度高(>99.5%),成本低,适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法,属医药化工领域。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐,尤其是其盐酸盐的制备方法在欧洲专利说明书EP0534859中有描述,所述专利说明书描述了式(Ⅰ)化合物的合成方法:以式(Ⅱ)的外消腈为原料,硼烷还原,加盐酸得到式(Ⅲ)的外消胺的盐酸盐,然后转化为式(Ⅳ)的氨基甲酸酯,再还原为式(Ⅴ)的甲基化胺,最后用樟脑磺酸对式(Ⅴ)化合物进行拆分,从而生成式(I)化合物。
该方法存在的缺点有反应总收率低,只有2-3%,故该方法生产成本高,不适宜工业化生产。
鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值,有效的工业方法,特别是以高产率及优良的化学和对映体纯度来获得式(I)化合物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法,该方法收率高,成本低,得到的化学和对映体纯度高,适宜工业化生产。
为实现发明目的,本发明采用的技术方案是:
一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法,所述的方法包括利用拆分剂与式Ⅴ所述的4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分,所述的拆分剂为右旋偏桃酸。
所述的醇为乙醇,所述的醚为甲基叔丁基醚,所述的酯为乙酸异丙酯,优选的,该拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液;
本发明进一步包括4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)的制备由如下方法得到:
(1)将1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ);
(2)将4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ);
(3)将4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物;
(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ);
(5)最后脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(Ⅴ);
其中式Ⅷ中的R为溴,氯,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基。
所述的步骤(2)的还原反应,用到的还原剂为硼烷溶液、LiAlH4、NaBH4/BF3、NaBH4/I2、NaBH4/CF3COOH、NaBH4/H2SO4;
所述的步骤(3)的磺酰化反应,磺化剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯;溶剂为酯类、烃类,缚酸剂为吡啶或三乙胺;优选的,酯类为乙酸乙酯,烃类为二氯甲烷;
所述的步骤(3)的卤化反应,卤化剂为PCl5、PBr3、SOCl2、POCl3、草酰氯或光气;溶剂为醚类、烃类或酰胺类;催化剂为DMF或吡啶;优选的,醚类为甲基叔丁基醚,烃类为二氯甲烷,酰胺类为DMF;
所述的步骤(4)的烃化反应,溶剂为酰胺类、烃类;缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢;反应温度为0-100℃;优选的,酰胺类为DMF,烃类为甲苯;
所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸,或他们的混合物。
本发明关于一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法,其特征在于所述的方法包括如下步骤:
(1)将1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ);
(2)将4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ);
(3)将4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物;
(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ);
(5)脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ);
(6)用右旋偏桃酸在醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)得目标产物(Ⅰ)。
其中式Ⅷ中的R为溴,氯,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基。
用该方法制备得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的收率高(25-30%),是专利EP0534859方法的10倍多,得到的化学和对映体纯度高(>99.5%),成本低,适宜工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
例1 4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸的制备
向1000ml的反应瓶中加入1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷120g、甲醇300ml、水300ml,搅拌加入氢氧化钠36g。升温至80℃反应4小时,TCL检测反应完全,降温20~25℃滴加盐酸约150ml至PH<1,搅拌析晶两小时,过滤,50~55℃干燥8小时,干重127g,mp:142.5-143℃,收率93%。
例2 4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇的制备
向干燥的1000ml的反应瓶中加入4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸31.2g,四氢呋喃300ml,降温,t<0℃加入硼氢化钠21g,滴加硫酸25.8g,保温10nim后自然搅拌1小时,回流30min,降温t<0℃滴加甲醇180ml。滴加完毕,回流30nim,降压蒸干,加入二氯甲烷200ml,水500ml,分层,水层用100ml二氯甲烷萃取,有机层用300ml的水洗,再合并有机层,50℃以下减压蒸干有机层,得到油状物29.4g。
例3 4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲基磺酸甲酯的制备
4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入二氯甲烷100ml溶清,t<0℃加入吡啶10ml滴加甲基磺酰氯25.4g,滴加完毕,8-12℃保温6-8小时,TCL检测(氯仿∶甲醇=3∶1),t<20℃加入10%硫酸洗涤有机层至PH<2,静置分层,水层用100ml二氯甲烷萃取,有机层用300ml的水洗,再合并有机层。50℃以下减压蒸干有机层,加入异丙醇100ml结晶。过滤,50~55℃干燥8小时,干重36.7g,mp:97-98℃,收率90%。
例4 4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-对甲苯磺酸甲酯的制备
4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入二氯甲烷100ml溶清,t<0℃加入三乙胺20ml,分批加入对甲苯磺酰氯25.4g.室温搅拌2小时,TCL检测(氯仿∶甲醇=3∶1)。t<20℃加入300ml水洗涤有机层,静置分层,水层用100ml二氯甲烷萃取,再合并有机层。50℃以下减压蒸干有机层,加入异丙醇100ml结晶。过滤,50~55℃干燥8小时,干重45.8g,收率87%。
例5 4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-氯甲烷的制备
4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入氯化亚砜100ml溶清,t<60℃反应3小时,降至室温,t<60℃减压浓缩氯化亚砜,得油状物31g,收率98%。
例6 4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-溴甲烷的制备
4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29.4g加入DMF100ml溶清,t<20℃滴加PBr3 41g,室温反应2小时,40℃反应1小时,降至室温,加入二氯甲烷100ml、水600ml,分层。t<30℃减压浓缩二氯甲烷,得油状物40g。
例7 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷的制备
向500ml的反应瓶中加入甲苯300ml,N-甲基氨基甲酸叔丁酯20g,氢氧化钾5.6g,四丁基溴化铵2g,升温回流2-4小时,TCL检测反应完全。冷至室温,加入水200ml,分层,减压蒸干甲苯,得油状物。
例8N-[(4,5-二甲氧基苯基环丁基)-甲基]-N-甲基胺盐酸盐的制备
加入异丙醇100ml,通入干燥氯化氢气体至PH<2,30-40保温2小时,冷至0度过滤,得干品15g。
例9(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐的制备
往N-[(4,5-二甲氧基苯基环丁基)-甲基]-N-甲基胺盐酸盐15g加入醋酸异丙酯200ml,乙醇25ml,右旋扁桃酸7.5g,回流一小时,冷至室温,搅拌2小时,过滤,滤饼用的醋酸异丙酯∶乙醇(9∶1)洗涤得粗品。粗品加入甲基叔丁基醚100ml,乙醇100ml回流一小时,冷至室温,搅拌2小时,过滤,精制品手性HPLC>99%。50~55℃干燥8小时,干重11.7g,收率40%,mp:146-147℃。
例10(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷
向500ml瓶加入乙酸乙酯200ml,开启搅拌,加入(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐35.9g,20-25℃滴加2N氢氧化钠溶液,滴毕,搅拌10分钟,静置分层,100ml乙酸乙酯萃取水层,合并有机层。200ml水洗涤有机层,静置分层后,有机层用无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,小于50℃减压浓缩得油状物19.7g,收率95%(手性HPLC>99.5%,HPLC>99%)。
Claims (10)
1.一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法,其特征在于所述的方法包括利用拆分剂与式Ⅴ所述的4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分,所述的拆分剂为右旋偏桃酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的醇为乙醇,所述的醚为甲基叔丁基醚,所述的酯为乙酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液。
4.根据权利要求1~3任一所述的合成方法,其特征在于所述的4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)的制备由如下方法得到:
(1)将1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ);
(2)将4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ);
(3)将4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物;
(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ);
(5)最后脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(Ⅴ);
其中式Ⅷ中R为溴,氯,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基。
5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于所述的步骤(2)的还原反应,用到的还原剂为硼烷溶液、LiAlH4、NaBH4/BF3、NaBH4/I2、NaBH4/CF3COOH、NaBH4/H2SO4。
6.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于所述的步骤(3)的磺酰化反应,磺化剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯;溶剂为脂类、烃类,缚酸剂为吡啶或三乙胺。
7.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于所述的步骤(3)的卤化反应,卤化剂为PCl5、PBr3、SOCl2、POCl3、草酰氯或光气;溶剂为醚类、烃类或酰胺类;催化剂为DMF或吡啶。
8.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于所述的步骤(4)的烃化反应,溶剂为酰胺类、烃类;缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢;反应温度为0-100℃。
9.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸,或他们的混合物。
10.一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法,其特征在于所述的方法包括如下步骤:
(1)将1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ);
(2)将4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ);
(3)将4,5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物;
(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ);
(5)脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ);
(6)用右旋偏桃酸在醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)得目标产物(Ⅰ);
其中式Ⅷ中R为溴,氯,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基。
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