CN102603545A - 一种7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及医药原料药阿戈美拉汀的关键中间体7-甲氧基-1-萘乙胺的一种新制备方法，其目的在于降低成本，优化工艺，便于工业化生产。本制备方法是以7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯为原料，经过硼氢化钠还原得到7-甲氧基-1-萘乙醇，再通过甲磺酰化反应得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯再与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得到7-甲氧基-1-（N-邻苯二甲酰亚胺基乙基）萘，最后7-甲氧基-1-（N-邻苯二甲酰亚胺基乙基）萘水解得到产品7-甲氧基-1-萘乙胺。本发明操作简单方便，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，纯度>98%，对环境无污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的关键中间体7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀，是首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果，于2009年5月在欧洲批准上市。7-甲氧基-1-萘乙胺作为制备阿戈美拉汀最关键的中间体，其市场前景和经济效益因此而具有很大的潜力。
7-甲氧基-1-萘乙胺在现有文献报道中的合成方法路线主要是通过中间体7-甲氧基-1-萘乙腈进行还原而得到最终产物。而中间体7-甲氧基-1-萘乙腈的合成方法往往存在环境问题或苛刻反应条件限制如低温或高压反应，如CN101735091A，US5194614中报道的7-甲氧基-1-萘乙腈的合成方法。而7-甲氧基-1-萘乙腈到产物的还原也往往需要高压氢化反应如EP0447285，CN101161638A，ZL200510071611.6中报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种新的7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法，该方法没有经过中间体7-甲氧基-1-萘乙腈的合成，避免了以往的高温高压等苛刻的反应条件，本发明的另外一个中间体化合物7-甲氧基-1-萘乙醇的合成采用了比较温和的硼氢化钠还原法，改进了传统的用到危险品氢化铝锂的还原方法。
为了实现上述目的，本发明采取了如下技术措施：
一种7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法，其步骤如下：
1、以水和乙醇作为溶剂，通过加热，将原料7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯经硼氢化钠还原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-1-萘乙醇；
其中，7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯和硼氢化钠的用量摩尔比为1∶2-5，反应温度为70℃-90℃。
2、在二氯甲烷为溶剂，三乙胺为促进剂的条件下，使步骤1得到的7-甲氧基-1-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10℃下反应，然后萃取干燥得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯；
其中，7-甲氧基-1-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩尔比为1∶1-1.5∶1-3。
此磺酰化反应采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。
3、将步骤2得到的7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯和邻苯二甲酰亚胺钾盐以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，加热至50℃-90℃反应10-20小时，然后处理结晶干燥得到7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘；
其中，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量摩尔比为1∶1-1.5。
4、将步骤3得到的7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘通过氢氧化钠的水和乙醇溶液在40℃-90℃的温度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-1-萘乙胺。
其中，7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘与氢氧化钠的用量摩尔比为1∶5-15。
全部反应流程用反应式表示如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于原料成本低，避免了现有技术中的高温高压反应，大大减少了环境污染问题。而且在本方案中的第一步化合物合成中避免了文献报道中使用的危险物四氢铝锂，采用了经济温和的还原剂硼氢化钠。
具体实施方法
下面申请人将通过具体的实施例对本发明方法进行详细说明，但以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
一种7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法，其步骤如下：
1、7-甲氧基-1-萘乙醇的制备
将24g 7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯溶于50mL水和80mL乙醇的混合液中，机械搅拌，加入13.3g硼氢化钠，回流2小时，TLC显示反应完毕，冷却至室温，加入200mL水，分别用300mL乙酸乙酯从水中萃取两次，乙酸乙酯相合并，依次用水洗一次，饱和氯化铵溶液洗一次，饱和食盐水洗一次，旋干得15g黄色固体，通过核磁共振氢谱确证为7-甲氧基-1-萘乙醇，熔点82-84℃，产率74％。
2、7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯的制备
250mL三口烧瓶中加入步骤1得到的7-甲氧基-1-萘乙醇11g和11g三乙胺，加入80mL二氯甲烷，冷却至0-5℃，另将6.2g甲基磺酰氯溶于20mL二氯甲烷中，滴加入反应体系，控制反应温度在0-10℃，滴完后继续室温反应1小时，TLC显示原料反应完毕，加水破坏，分液，有机相依次用5wt％氢氧化钠溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相旋干得13.8g油状物，即为7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯，产率91％。
3、7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘的制备
向250mL三口烧瓶中依次加入13.8g步骤2得到的7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯，9.2g邻苯二甲酰亚胺钾盐和100mL DMF，机械搅拌，75℃反应14小时，TLC显示反应完毕，冷却至室温，倒入300mL水中，有固体析出，抽滤，固体用水洗，烘干得12.3g固体，即为7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘，熔点160-161℃，产率76％。
4、7-甲氧基-1-萘乙胺的制备
将步骤3得到的12.3g 7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘和15.9gNaOH加入到250mL三口烧瓶中，加入90mL乙醇和10mL水，回流14小时，TLC显示原料反应完毕，倒入200mL水中，分别用200mL二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相依次用200mL 10wt％HCl洗涤1次，200mL饱和食盐水洗涤1次，旋干得6g油状物，通过核磁共振氢谱确证为7-甲氧基-1-萘乙胺，产率80％，产品纯度98.5％。
Claims (5)
1.一种7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法，其步骤如下：
（1）、以水和乙醇作为溶剂，通过加热，将原料7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯经硼氢化钠还原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-1-萘乙醇；
（2）、在二氯甲烷为溶剂，三乙胺为促进剂的条件下，使步骤（1）得到的7-甲氧基-1-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10oC下进行磺酰化反应，然后萃取干燥得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯；
（3）、将步骤（2）得到的7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯和邻苯二甲酰亚胺钾盐以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加热至50oC-90oC反应10-20小时，然后处理结晶干燥得到7-甲氧基-1-（N-邻苯二甲酰亚胺基乙基）萘；
（4）、将步骤（3）得到的7-甲氧基-1-（N-邻苯二甲酰亚胺基乙基）萘通过氢氧化钠的水和乙醇溶液在40oC-90oC的温度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-1-萘乙胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯和硼氢化钠的用量摩尔比为1：2-5，还原反应温度为70oC-90oC。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中7-甲氧基-1-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩尔比为1：1-1.5：1-3，所述磺酰化反应采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量摩尔比为1：1-1.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）中7-甲氧基-1-（N-邻苯二甲酰亚胺基乙基）萘与氢氧化钠的用量摩尔比为1：5-15。
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