CN113968887A - 一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法 - Google Patents

一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法，所述方法包括，将如下式3所述化合物加入有机溶剂中，控制反应温度为T1，加入还原剂对式3所述化合物进行还原；再控制反应温度为T2，加入有机碱和磺酰化试剂进行反应；最后控制反应温度为T3，加入碱水溶液反应得到式4所述的古古甾酮中间体；其中T1为‑10～20℃，T2为20～40℃，T3为70～120℃。本发明从化合物3到化合物4能一步完成，避免了黄鸣龙反应的苛刻条件，使反应更具有放大潜力，也避免了黄鸣龙反应高温条件下甾体的变质，进一步提高了收率。

Description

一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，具体涉及一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法。
背景技术
古古甾酮也称为没药甾酮、木苦甾酮、香胶甾酮、固甾酮或孕二烯二酮。古古甾酮具有如下化学式1和2所示的两种同分异构体。化学式1为E-4,17(20)-孕二烯-3,16-二酮，也称为E-古古甾酮。化学式2为Z-4,17(20)-孕二烯-3,16-二酮，也称为Z-古古甾酮。
Figure BDA0003354932700000011
许多研究表明，古古甾酮的生物活性至少部分是由于它们作为farnesoid X受体(FXR)配体的作用。同分异构体1和2都被发现都具有选择性调节FXR基因的表达，特别是正向调节细胞色素的表达Cyp7A1，从而诱导胆汁酸中胆固醇的分解代谢，降低胆固醇水平。以前古古甾酮主要从树脂中提取，收率仅1％左右，为了更好地探索古古甾酮的生物活性和药物作用，合成古古甾酮的工作变得非常有意义。
WO2004/094450报道了一种古古甾酮的合成方法，该方法以16位和17位含环氧结构的化合物3为起始原料，经过黄鸣龙还原反应，得到化合物4，再氧化得到古古甾酮，即式1和2所示化合物，其中的波浪线代表E或Z构型。黄鸣龙还原反应步骤需要温度160℃以上，这超出了一般反应溶剂的沸点，且需要在一定压力下反应，而如果使用二乙二醇这种高沸点的溶剂，其后处理又非常麻烦，分层和浓缩都有问题。
Figure BDA0003354932700000021
因此，本领域需要一种条件温和的如式4所示的古古甾酮中间体的制备方法。
发明内容
本发明的思路是：先将式3所述化合物的20位酮基还原成羟基，并磺酰化增加其离去性能，最后碱性条件离去并开环环氧得到化合物4，具体见如下化学流程，其中Ts为对甲苯磺酰基。
Figure BDA0003354932700000022
因此，本发明提供一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法，所述方法包括，将如下式3所述化合物加入有机溶剂中，控制反应温度为T1，加入还原剂对式3所述化合物进行还原；再控制反应温度为T2，加入有机碱和磺酰化试剂进行反应；最后控制反应温度为T3，加入碱水溶液反应得到式4所述的古古甾酮中间体；其中T1为-10～20℃，T2为20～40℃，T3为70～120℃。
Figure BDA0003354932700000023
在一种具体的实施方式中，所述磺酰化试剂为分批加入，优选所述磺酰化试剂为有机磺酰氯。
在一种具体的实施方式中，T1为-10～0℃，T2为30～40℃，T3为80～120℃。
在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂为选自DMF、DMSO、氯苯和二甲苯中的一种或多种，优选DMF，所述还原剂为选自硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，所述有机碱为选自三乙胺、吡啶、哌啶和二异丙基乙基胺中的一种或多种，优选三乙胺，所述磺酰化试剂为选自甲磺酰氯、苯甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯中的一种或多种，所述碱水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的水溶液中的一种或多种。
在一种具体的实施方式中，还原剂与化合物3的物质的量之比为0.45～1.05：1，磺酰化试剂与化合物3的物质的量之比为0.97～1.15：1。
在一种具体的实施方式中，还原剂与化合物3的物质的量之比为0.5～0.65：1，磺酰化试剂与化合物3的物质的量之比为1～1.15：1。
本发明从化合物3到化合物4能一步完成，避免了黄鸣龙反应的苛刻条件，使反应更具有放大潜力，也避免了黄鸣龙反应高温条件下甾体的变质，进一步提高了收率。
具体实施方式
本发明合成路线：
Figure BDA0003354932700000031
本发明的关键在于第1步(化合物3→4)，现有技术中在强碱条件下和高温160℃以上反应。本发明完全排除现有技术中苛刻条件的黄鸣龙反应，通过控制反应条件，以温和的反应条件完成该步反应，且收率更高。
第一步，化合物3在有机溶剂中，控制温度T1加入还原剂，控制温度T2加入有机碱，并分批加入磺酰化试剂，控制温度T3加入碱水溶液反应。有机溶剂可以是DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，氯苯，二甲苯等。还原剂可以是硼氢化钠，硼氢化钾等。有机碱可以是三乙胺，吡啶，哌啶，二异丙基乙基胺等，以三乙胺最佳。磺酰化试剂可以是甲磺酰氯，苯甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等。碱水溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的水溶液。温度T1为-10～20℃，优选-10～0℃，温度T2为20～40℃，优选30～40℃，温度T3为70～120℃，优选80～120℃。还原剂硼氢化钠或者硼氢化钾与底物化合物3的比例需要控制摩尔当量在0.45～1.05：1之间，有机磺酰氯与底物化合物3的比例需要控制摩尔当量在0.97～1.15：1之间。
第二步，化合物4在溶剂中，加入氧化剂和氢受体，发生氧化反应。溶剂需要无水，可以为苯，甲苯，二甲苯，1,3,5-三甲苯等，氧化剂可以是异丙醇铝，仲丁醇铝，叔丁醇铝等。氢受体可以是丙酮，环己酮，环戊酮，苯甲醛等。反应温度为90-120℃。
本发明采用常规温和的反应代替了需苛刻反应条件的黄鸣龙还原，在一锅反应条件下，先将20-酮基还原，再增加其离去性，再在温和条件离去并同时将氧开环，反应条件温和，但达到了预期目标，并使反应收率有明显提高。
实施例1
化合物4的制备
氮气保护下，在反应瓶加入80g化合物3，加入400ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至-10～-5℃，加入4.2g硼氢化钠，监控原料反应完，升温至35-40℃，加入61.2g三乙胺，分批加入42.1g对甲苯磺酰氯，加完搅拌0.5小时。再升温至85-90℃，加入50ml 30％氢氧化钠水溶液，反应完毕，过滤，滤液转入1000ml水中，过滤，烘干得到64.9g化合物4，摩尔收率95.6％。
实施例2
化合物4的制备
氮气保护下，在反应瓶加入20g化合物3，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至10～20℃，加入1.1g硼氢化钠，监控原料反应完，升温至35-40℃，加入15.3g三乙胺，分批加入10.6g对甲苯磺酰氯，加完搅拌0.5小时。再升温至85-90℃，加入12.5ml 30％氢氧化钠水溶液，反应完毕，过滤，滤液转入1000ml水中，过滤，烘干得到15.9g化合物4，摩尔收率93.5％。
实施例3
化合物4的制备
氮气保护下，在反应瓶加入20g化合物3，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至-10～-5℃，加入1.1g硼氢化钠，监控原料反应完，升温至35-40℃，加入15.3g三乙胺，分批加入10.6g对甲苯磺酰氯，加完搅拌0.5小时。再升温至110-120℃，加入12.5ml 30％氢氧化钠水溶液，反应完毕，过滤，滤液转入1000ml水中，过滤，烘干得到16.2g化合物4，摩尔收率95.5％。
实施例4
化合物4的制备
氮气保护下，在反应瓶加入20g化合物3，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至-10～-5℃，加入1.3g硼氢化钠，监控原料反应完，升温至35-40℃，加入15.3g三乙胺，分批加入10.6g对甲苯磺酰氯，加完搅拌0.5小时。再升温至110-120℃，加入12.5ml 30％氢氧化钠水溶液，反应完毕，过滤，滤液转入1000ml水中，过滤，烘干得到15.5g化合物4，摩尔收率91.3％。
实施例5
化合物4的制备
氮气保护下，在反应瓶加入20g化合物3，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至-10～-5℃，加入1.3g硼氢化钠，监控原料反应完，升温至30-35℃，加入15.3g三乙胺，分批加入10.6g对甲苯磺酰氯，加完搅拌0.5小时。再升温至110-120℃，加入12.5ml 30％氢氧化钠水溶液，反应完毕，过滤，滤液转入1000ml水中，过滤，烘干得到15.7g化合物4，摩尔收率92.6％。
化合物1的制备
氮气保护下，于反应瓶加入15g化合物4，300ml甲苯，45g环己酮，升温回流分水2小时，加入3.75g异丙醇铝，于105-110℃反应0.5小时，降温，过滤，滤液加入100ml 15％盐酸搅拌10分钟，分层，水洗，碳酸氢钠洗涤，水洗，浓缩，甲醇重结晶得13.6g化合物1。
对比例1
化合物4的制备
于反应瓶加入20g化合物3，30.2g氢氧化钾，再加入120ml二甘醇，58.6ml水合肼，升温至120℃反应1小时，再升温至160℃反应2小时，降温，加入120ml水，用120ml氯仿提取三次，干燥，浓缩得油状物13.1g(含少量二甘醇)，摩尔收率77.3％。水相有产物损失。
化合物1的制备
氮气保护下，于反应瓶加入13.1g化合物4，300ml甲苯，44g环己酮，升温回流分水2小时，加入3.70g异丙醇铝，于105-110℃反应0.5小时，降温，过滤，滤液加入100ml15％盐酸搅拌10分钟，分层，水洗，碳酸氢钠洗涤，水洗，浓缩，甲醇重结晶得11.4g化合物1。
以下表1中的实施例和对比例中进一步考察温度T1、T2和T3对反应的影响，如无特殊指明，则除了反应温度以外，表1中的实施例和对比例的反应条件均与实施例1相同。
表1中，对比例4中因T2温度过低，导致磺酰化一直没反应完，因而T3和收率均无法取得有效数据。
表1
序号 实例 T1(℃) T2(℃) T3(℃) 收率(％)
1 实施例1 -10～-5 35-40 85-90 95.6％
2 实施例2 10-20 35-40 85-90 93.5％
3 实施例3 -10～-5 35-40 110-120 95.5％
4 对比例2 30-40 35-40 85-90 85.2％
5 对比例3 10-20 40-50 85-90 84.6％
6 对比例4 10-20 10-20 / /
7 实施例6 10-20 20-30 85-90 91.6％
8 实施例7 10-20 35-40 70-80 90.2％
从表1可见，由化合物3制备化合物4的过程中，温度T1为-10～20℃，优选-10～0℃，温度T2为20～40℃，优选30～40℃，温度T3为70～120℃，优选80～120℃，此时反应收率高，反应的摩尔收率一般在90％以上，该收率尤其明显高于对比例1中的黄鸣龙反应的收率。
以下表2中的实施例和对比例中进一步考察制备化合物4时硼氢化钠和对甲苯磺酰氯的摩尔当量对反应结果的影响，其中若没有特殊说明，则温度T1、T2和T3都与实施例1相同。由上述实施例可知，实施例1～3中硼氢化钠与化合物3的物质的量之比为0.52：1，实施例4和5中硼氢化钠与化合物3的物质的量之比为0.65：1，实施例1～5中对甲苯磺酰氯与化合物3的物质的量之比为1.03：1。
表2
Figure BDA0003354932700000061
从表2可见，由化合物3制备化合物4的过程中，还原剂与化合物3的物质的量之比为0.45～1.05：1时能取得较好的收率，优选0.5～0.65：1；磺酰化试剂与化合物3的物质的量之比为0.97～1.15：1时能取得较好的收率，优选1～1.15：1。
由上述内容可知，本发明中，还原剂硼氢化钠和磺酰化试剂的量均需要进行较为精确的控制，且三个阶段的反应温度T1、T2和T3对反应有较大的影响，也需要控制。
上述实施例仅为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。在不改变本发明基本构思和实质的情况下，任何其它等同技术特征的变换或修改，都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种条件温和的古古甾酮中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括，将如下式3所述化合物加入有机溶剂中，控制反应温度为T1，加入还原剂对式3所述化合物进行还原；再控制反应温度为T2，加入有机碱和磺酰化试剂进行反应；最后控制反应温度为T3，加入碱水溶液反应得到式4所述的古古甾酮中间体；其中T1为-10～20℃，T2为20～40℃，T3为70～120℃。
Figure FDA0003354932690000011
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述磺酰化试剂为分批加入，优选所述磺酰化试剂为有机磺酰氯。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，T1为-10～0℃，T2为30～40℃，T3为80～120℃。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自DMF、DMSO、氯苯和二甲苯中的一种或多种，优选DMF，所述还原剂为选自硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，所述有机碱为选自三乙胺、吡啶、哌啶和二异丙基乙基胺中的一种或多种，优选三乙胺，所述磺酰化试剂为选自甲磺酰氯、苯甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯中的一种或多种，所述碱水溶液为选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的水溶液中的一种或多种。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述制备方法，其特征在于，还原剂与化合物3的物质的量之比为0.45～1.05：1，磺酰化试剂与化合物3的物质的量之比为0.97～1.15：1。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，还原剂与化合物3的物质的量之比为0.5～0.65：1，磺酰化试剂与化合物3的物质的量之比为1～1.15：1。
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