CN109053846B

CN109053846B - 制备醋酸优力司特双缩酮的方法

Info

Publication number: CN109053846B
Application number: CN201810925533.9A
Authority: CN
Inventors: 许宏; 顾光志; 戴静
Original assignee: TAIZHOU XIANJU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TAIZHOU XIANJU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2018-08-14
Filing date: 2018-08-14
Publication date: 2020-01-07
Anticipated expiration: 2038-08-14
Also published as: CN109053846A

Abstract

本发明公开了一种制备醋酸优力司特双缩酮的方法，以二羟黄体酮脱氢物1为原料制备甾体重要中间体醋酸优力司特双缩酮8，反应式如下：

Description

制备醋酸优力司特双缩酮的方法

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备醋酸优力司特双缩酮的方法。

背景技术

醋酸优力司特(Ulipristal Acetate)，是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵。醋酸优力司特在短期治疗子宫肌瘤，控制出血、减小肌瘤体积以及改善疼痛方面具有很好的效果。醋酸优力司特双缩酮是合成醋酸优力司特的重要中间体。

双缩酮的CAS号为54201-84-2，其结构式为：

相关报道制备醋酸优力司双缩酮工艺路线大致有如下几种：

1、美国专利US4954490公开了一种醋酸优力司特的制备方法，其中包括醋酸优力司特双缩酮的制备，以3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯为起始原料，经过双羟反应、Birch反应、水解反应、双烯反应、氧化反应和缩酮反应共6步反应得到醋酸优力司特双缩酮，反应式如下：

该方法起始原料3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯没有商业化供应，双羟反应的所有氧化剂四氧化锇毒性极强，且价格昂贵，成本高，不适合工业化生产。

2、美国专利US5929262公开了一种醋酸优力司特的制备方法，其中包括醋酸优力司特双缩酮的制备，以3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基雄甾-5(10)，9(11)-二烯为起始原料，通过醚化反应、格氏反应和缩酮反应得到醋酸优力司特双缩酮，其反应方程式如下：

该方法以3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基雄甾-5(10)，9(11)-二烯为起始原料，以其为起始原料存在两大问题：1、没有商业化供应，价格相对昂贵，需自制，通过四九缩酮物与氰化试剂反应制备，氰化试剂毒性大；2、3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基雄甾-5(10)，9(11)-二烯稳定性差，易分解。该路线以55％质量收率得到醋酸优力司特双缩酮，原辅料成本估算在10000～13000元/Kg之间。

3、中国发明专利CN101466723公开了一种醋酸优力司特的制备方法，其中包括醋酸优力司特双缩酮的制备，以4,9缩酮为起始原料，经乙炔加成，与苯次磺酰氯反应，再经甲醇钠水解、酸水解、乙二醇缩合得到醋酸优力司特双缩酮，其反应方程式如下：

该方法以4,9缩酮物为起始原料，使用危险性较大的乙炔和臭味重的苯次磺酰氯，苯次磺酰氯不稳定，不易储藏，分解产生的杂质参与反应导致收率低，而且对环境污染大。

综上所述，商业化生产醋酸优力司特双缩酮主要有两条路线，都以四九缩酮物为起始物料，原辅料成本估算在8000～12000元/Kg之间。这两条路线都需要使用毒性大的试剂，存在安全隐患，同时反应条件苛刻，对设备和人员要求高。

发明内容

本发明的目的是为解决目前醋酸优力司特双缩酮合成过程中，起始原料单一，原辅料成本高毒性大，安全隐患大的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备醋酸优力司特双缩酮的方法，包括如下步骤：

第一步，缩酮反应：

第二步，芳构水解反应：

第三步，醚化反应：

第四步，缩酮反应：

第五步，Birch还原反应：

第六步，消除反应：

第七步，缩酮反应：

(1)缩酮反应:以二氯甲烷为溶剂，二羟黄体酮脱氢物1、乙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸反应得缩酮物2；具体地，二氯甲烷、二羟黄体酮脱氢物1、乙二醇、原甲酸三乙酯加入反应瓶内，于20～25℃搅拌，再加入对甲苯磺酸，20～25℃保温反应2h，TLC监测确认反应终点，反应结束后，用三乙胺调节pH为弱碱性，减压旋蒸除去溶剂，水析，抽滤，得到缩酮物2；

(2)芳构水解反应：以醚类为溶剂，缩酮物2与锂和次联苯甲酮作用后，再加入甲醇和盐酸溶液，得到芳构水解物3；具体地，在反应瓶中投入次联苯甲酮，搅拌，通氮气，降温到5～15℃，加入锂，于40～50℃反应0.5～1h，滴加缩酮物醚类溶液，保温反应，TLC监测确认反应终点，反应结束后，滴加甲醇，再滴加稀盐酸，升温回流搅拌反应2h，减压旋蒸除去溶剂，抽滤，洗涤得到芳构水解物3；

(3)醚化反应：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，芳构水解物3与碳酸二甲酯在碳酸钾催化下反应得到醚化物4；具体地，在反应瓶内加入芳构水解物3和碳酸钾溶解于N,N-二甲基甲酰胺，再加入碳酸二甲酯，于110～120℃搅拌反应14～16h，TLC监测确认反应终点，反应结束后，倒入冰水中析料，过滤，得到醚化物4；

(4)缩酮反应：醚化物4和乙二醇在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的作用下得到缩酮物5；具体地，在反应瓶内加入醚化物4、乙二醇、原甲酸三乙酯和二氯甲烷，再加入对甲苯磺酸，于18～25℃搅拌反应16～18h，TLC监测确认反应终点，反应结束后，用三乙胺调节pH为弱碱性，减压旋蒸除去溶剂，水析，抽滤，得到缩酮物5；

(5)Birch还原反应：锂和液氨反应得到锂胺后，加入缩酮物5、四氢呋喃和异丙醇混合液，反应得到Birch还原物6；具体地，三口烧瓶N₂置换，冷冻至-40℃，通入氨气，加入锂，搅拌反应30min，再将缩酮物溶解在四氢呋喃和异丙醇的混合液中，缓慢滴加，于-40～-30℃搅拌反应4～6h，TLC监测确认反应终点，反应结束后，再缓慢滴加异丙醇，升温至室温，赶走氨气，再加入冰水搅拌析料，抽滤，得Birch还原物6；

(6)消除反应：以二氯甲烷为溶剂，Birch还原物6在浓硫酸和冰醋酸作用下反应，得消除物7；具体地，在反应瓶内加入Birch还原物6、二氯甲烷，浓硫酸、冰醋酸，保温反应，TLC监测确认反应终点，反应结束后，将反应液加入到水中，萃取分层，水洗，有机相在50℃下减压浓缩，再加入冰水搅拌析料，抽滤，得消除物7；

(7)缩酮反应：双烯物7和乙二醇在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸作用下反应，得醋酸优力司特双缩酮8；具体地，在反应瓶内加入二氯甲烷、消除物7、乙二醇和原甲酸三乙酯，再投入对甲苯磺酸，于18～25℃搅拌反应16～18h，TLC监测确认反应终点，反应结束后，用三乙胺调节pH为碱性，加水萃取，旋蒸除去二氯甲烷，加入甲醇回流，降温搅拌，抽滤，烘料，得到醋酸优力司特双缩酮8。

上述七步反应的完整反应式如下：

进一步地，步骤(2)中所述缩酮物2、锂、次联苯甲酮、盐酸、甲醇和醚类溶剂的比例为1W:0.4W:1.2W:5W:6W:6W～1W:0.7W:2W:6W:10W:10W。

进一步地，步骤(2)中所述芳构水解反应温度为60～90℃，反应时间为2～4小时。

进一步地，步骤(2)中所述芳构水解反应醚类溶剂为二乙氧基甲烷、四氢呋喃和二甲基四氢呋喃中的一种。

进一步地，步骤(6)中所述Birch还原物6、浓硫酸、冰醋酸和二氯甲烷的比例为1W:1.2W:0.2W:10.6W～1W:2.4W:1.05W:20W。

进一步地，步骤(6)中所述消除反应温度为0～25℃，反应时间为4～6小时。

本发明首次以二羟黄体酮脱氢物1为起始原料，有效的解决合成醋酸优力司特双缩酮起始原料单一的问题，同时本发明依次通过缩酮反应，芳构水解反应，醚化反应，缩酮反应，Birch还原反应，消除反应，缩酮反应七步反应制备后得到醋酸优力司特双缩酮，质量收率为65％，纯度为97％，反应操作简单，解决了原辅料成本高，安全隐患大等技术问题。

本发明通过优化芳构水解反应，首次将联苯甲酮用于芳构水解反应，将芳构水解反应重量收率从55％提高到73％，比文献报道的收率提高10％多，提高合成效率，降低生产成本。

具体实施方式

现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。

下述实施例中，第一步的缩酮反应的反应式均为：

第二步的芳构水解反应的反应式均为：

第三步醚化反应的反应式均为：

第四步缩酮反应的反应式均为：

第五步Birch还原反应的反应式均为：

第六步消除反应的反应式均为：

第七步缩酮反应的反应式均为：

对比例(Steroids,75(12),859-869；2010)

第二步，芳构水解反应：在反应瓶中投入联苯(11g，1.1W)、二苯甲烷(8g，0.8W)和四氢呋喃(1600ml，160V)，搅拌，通氮气，投入锂(3.1g，0.31W)，于回流反应0.5小时，滴加缩酮物(10g，1W)四氢呋喃(160ml，16V)溶液，回流反应2小时，TLC检测没有原料点，降温到0℃下搅拌滴加甲醇(120ml，10V)，再滴加50％稀盐酸(47ml)，升温至回流搅拌反应2小时，减压旋蒸除去溶剂，抽滤，用50℃以上热水洗涤滤饼，乙醇(10ml，1V)洗涤，在60℃烘干得到芳构水解产物(5.5g，55％)，HPLC(240nm，88％)。

实施例1

第一步，缩酮反应：将二羟黄体酮脱氢物1(10g，1W)、乙二醇(14ml，1.4V)、原甲酸三乙酯(9ml，0.9V)溶解于二氯甲烷(20ml，2V)，于20～25℃下搅拌反应，加入对甲苯磺酸(0.2g，0.02W)，于20～25℃下搅拌反应2小时，TLC检测没有原料点，停止反应，用三乙胺调节pH＝8，减压旋蒸除去溶剂，倒入到100ml冰水中析料，搅拌，抽滤，在65℃烘干，得到缩酮物2(11g，110％)，HPLC(240nm，98％)。

第二步，芳构水解反应：在反应瓶中投入次联苯甲酮(15.4g，1.4W)和乙氧基甲烷(50.6ml，4.6V)搅拌，通氮气，降温到5～15℃，投入锂(5.5g，0.5W)，于40～50℃下保温反应0.5小时，滴加缩酮物2(11g，1W)二乙氧基甲烷(22ml，2V)溶液，于80～88℃搅拌反应3小时，TLC检测没有原料点，降温到15～30℃下搅拌滴加甲醇(110ml，10V)，再滴加50％稀盐酸(浓盐酸(50ml，4.5V)+水(50ml，4.5V))，升温至回流搅拌反应2小时，减压旋蒸除去溶剂，抽滤，用50℃以上热水洗涤滤饼，乙醇(11ml，1V)洗涤，在60℃烘干，得到芳构水解物3(8g，73％)，HPLC(240nm，92％)。

第三步，醚化反应：将芳构水解物3(8g，1W)、碳酸钾(8g，1W)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(33.6ml，4.2V)，再加入碳酸二甲酯(22.4ml，2.8V)于110～120℃下搅拌反应16小时，TLC检测没有原料点，停止反应，倒入冰水(80ml，10V)中搅拌1小时，过滤，得到醚化物4(8g，100％)，HPLC(240nm，93％)。

第四步，缩酮反应：将醚化物4(8g，1W)、乙二醇(11.2ml，1.4V)、原甲酸三乙酯(7.2ml，0.9V)溶解于二氯甲烷(16ml，2V)，于25℃下搅拌反应，加入对甲苯磺酸(0.16g，0.02W)，于18～25℃下搅拌反应17小时，TLC检测没有原料点，停止反应，用三乙胺调节pH＝8，减压旋蒸除去溶剂，倒入到冰水(80ml，10V)中析料，搅拌1小时，抽滤，在65℃烘干，得到缩酮物5(8.8g，110％)，HPLC(240nm，92％)。

第五步，Birch还原反应：三口烧瓶N₂置换，冷冻至-40℃，通入氨气，得到液氨(120ml，15V)，加入锂(3.2g，0.4W)，搅拌反应30分钟，将缩酮物5(8g，1W)溶解在四氢呋喃(80ml，10V)和异丙醇(8ml，1V)的混合液中，缓慢滴加，于-40℃～-30℃下搅拌反应5小时，TLC检测没有原料点，停止反应，再缓慢滴加异丙醇(32ml，4V)，升温至室温，赶走氨气，再加入冰水(400ml，50V)搅拌析料，抽滤，在50℃烘干，得Birch还原物6(7.3g，91％)，HPLC(202nm，88％)。

第六步，消除反应：将Birch还原物6(6g，1W)溶解于二氯甲烷(60ml，10V)，降温至10℃以下，再加入冰醋酸(3ml，0.5V)，缓慢滴加浓硫酸(6ml，1V),于10～15℃下搅拌反应5小时，TLC检测没有原料点，停止反应，倒入到水(120ml，20V)中，萃取，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取两次，合并有机相，在50℃旋蒸除去二氯甲烷，得消除物7(4.8g，80％)，HPLC(240nm，90％)。

第七步，缩酮反应：将消除物7(4g，1W)、原甲酸三乙酯(4.8ml，1.2V)、乙二醇(7.2ml，1.8V)溶解于二氯甲烷(16ml，4V)，于25℃下搅拌反应，加入对甲苯磺酸(0..08g，0.02W)，于18～25℃下搅拌反应17小时，TLC检测没有原料点，停止反应，用三乙胺调节pH＝8，倒入到水(40ml，10V)中，萃取，水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取两次，合并有机相，在50℃旋蒸除去二氯甲烷，加入甲醇(12ml，3V)回流1小时，降温至0～5℃搅拌1小时，抽滤，在65℃烘干，得到醋酸优力司特双缩酮8(4.2g，105％)，HPLC(240nm，97％)。

实施例2

第二步，芳构水解反应：在反应瓶中投入次联苯甲酮(20g，2W)和四氢呋喃(90ml，9V)搅拌，通氮气，降温到5～15℃，投入锂(12g，1.2W)，于40～50℃下保温反应0.5小时，滴加缩酮物2(10g，1W)四氢呋喃(20ml，2V)溶液，于60～66℃搅拌反应2小时，TLC检测没有原料点，降温到15～30℃下搅拌滴加甲醇(126ml，12.6V)，再滴加50％稀盐酸(浓盐酸(50ml，5V)+水(50ml，5V))，升温至回流搅拌反应2小时，减压旋蒸除去溶剂，抽滤，用50℃以上热水洗涤滤饼，乙醇(10ml，1V)洗涤，在60℃烘干，得到芳构水解物3(7.5g，75％)，HPLC(240nm，93％)。

其他步骤同实施例1。

实施例3

第二步，芳构水解反应：在反应瓶中投入次联苯甲酮(14g，1.2W)和二甲基四氢呋喃(52ml，5.2V)搅拌，通氮气，降温到5～15℃，投入锂(5g，0.4W)，于40～50℃下保温反应1小时，滴加缩酮物2(10g，1W)二甲基四氢呋喃(20ml，2V)溶液，于80～90℃搅拌反应3小时，TLC检测没有原料点，降温到15～30℃下搅拌滴加甲醇(76ml，7.6V)，再滴加50％稀盐酸(浓盐酸(42ml，4.2V)+水(42ml，4.2V))，升温至回流搅拌反应2小时，减压旋蒸除去溶剂，抽滤，用50℃以上热水洗涤滤饼，乙醇(10ml，1V)洗涤，在60℃烘干，得到芳构水解物3(7.0g，70％)，HPLC(240nm，90％)。

其他步骤同实施例1。

实施例4

第六步，消除反应：将Birch还原物6(6g，1W)溶解于二氯甲烷(90ml，15V)，降温至10℃以下，再加入冰醋酸(6ml，1V)，缓慢滴加浓硫酸(7.8ml，1.3V),于0～5℃下搅拌反应4小时，TLC检测没有原料点，停止反应，倒入到水(120ml，20V)中，萃取，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取两次，合并有机相，在50℃旋蒸除去二氯甲烷，得消除物7(4.6g，76％)，HPLC(240nm，85％)。

其他步骤同实施例1。

实施例5

第六步，消除反应：将Birch还原物6(6g，1W)溶解于二氯甲烷(48ml，8V)，降温至10℃以下，再加入冰醋酸(1.2ml，0.2V)，缓慢滴加浓硫酸(3.9ml，0.65V),于20～25℃下搅拌反应6小时，TLC检测没有原料点，停止反应，倒入到水(120ml，20V)中，萃取，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取两次，合并有机相，在50℃旋蒸除去二氯甲烷，得消除物7(4.5g，75％)，HPLC(240nm，83％)。

其他步骤同实施例1。

对以上各实施例中制得的醋酸优力司特双缩酮进行检测，质谱：m/z 403(M+H⁺)，与醋酸优力司特双缩酮标准物进行对照，完全符合醋酸优力司特双缩酮的特性。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims

1.一种制备醋酸优力司特双缩酮芳构水解物的方法，其特征在于，进行芳构水解反应：以醚类为溶剂，缩酮物2与锂和次联苯甲酮作用后，再加入甲醇和盐酸溶液，得到醋酸优力司特双缩酮芳构水解物3，其中，缩酮物2的结构式为

醋酸优力司特双缩酮芳构水解物3的结构式为：

2.制备醋酸优力司特双缩酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)缩酮反应:以二氯甲烷为溶剂，二羟黄体酮脱氢物1、乙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸反应得缩酮物2；

(2)芳构水解反应：以醚类为溶剂，缩酮物2与锂和次联苯甲酮作用后，再加入甲醇和盐酸溶液，得到醋酸优力司特双缩酮芳构水解物3；

(3)醚化反应：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，醋酸优力司特双缩酮芳构水解物3与碳酸二甲酯在碳酸钾催化下反应得到醚化物4；

(4)缩酮反应：醚化物4和乙二醇在原甲酸和对甲苯磺酸的作用下得到缩酮物5；

(5)Birch还原反应：锂和液氨反应得到锂胺后，加入缩酮物5、四氢呋喃和异丙醇混合液，反应得到Birch还原物6；

(6)消除反应：以二氯甲烷为溶剂，Birch还原物6在浓硫酸和冰醋酸作用下反应，得消除物7；

(7)缩酮反应：双烯物7和乙二醇在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸作用下反应，得醋酸优力司特双缩酮8；

上述七步反应的完整反应式如下：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩酮物2、锂、次联苯甲酮、盐酸、甲醇和醚类溶剂的比例为1W:0.4W:1.2W:5W:6W:6W～1W:0.7W:2W:6W:10W:10W。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述芳构水解反应温度为60～90℃，反应时间为2～4小时。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述芳构水解反应醚类溶剂为二乙氧基甲烷、四氢呋喃和二甲基四氢呋喃中的一种。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(6)中所述Birch还原物6、浓硫酸、冰醋酸和二氯甲烷的比例为1W:1.2W:0.2W:10.6W～1W:2.4W:1.05W:20W。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(6)中所述消除反应温度为0～25℃，反应时间为4～6小时。