CN105503992A - 一种醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。本发明所述方法中，通过对首先将中间产物阿比特龙粗品进行纯化精制，再由阿比特龙纯化品经乙酰化直接制备醋酸阿比特龙，从而可以直接制得类白色的、纯度相对较高、杂质较少的醋酸阿比特龙粗品，粗品醋酸阿比特龙进一步经简单结晶就能够制得高纯度、复合药用要求的醋酸阿比特龙，因此可以避免了传统方法中需要进行层析或者繁琐的无机盐-析出晶体的纯化步骤。因而，本发明方法具有操作和纯化处理步骤更为便捷，更适于工业化放大生产等优点。

Description

一种醋酸阿比特龙的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙酯是一种雄性激素合成抑制剂，能够抑制CYP17的酶复合体的生成，从而减少体内雄激素产生，进而可以作为治疗晚期前列腺癌的药物，其结构如下式1所示：

2011年4月28日，美国食品药品管理局(FDA)批准了醋酸阿比特龙酯(商品名：Zytiga)作为治疗晚期前列腺癌的药物的应用，将其与泼尼松联用后，可以用于治疗接受过紫杉醇化疗的方案但并无疗效的转移性前列腺癌患者。同时，Zytiga和强的松联合用药的结果显示，与对照剂相比，病人的死亡率降低了35％。

目前Zytiga并未在中国上市，但是随着我国前列腺癌发病率逐年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容缓，加之目前治疗药物相对较少，因此，高收率、低成本的工业化生产醋酸阿比特龙具有十分重要的意义。

到目前为止，所报道过的醋酸阿比特龙的合成路线包括以下几种：

最先报道的合成方法是由英国技术集团国际有限公司(BritishTechnologyGroupLimited)的专利WO93/20097，该方法通过醋酸去氢表雄酮首先制备成三氟甲磺酸酯，然后再与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得目标产物I，其合成路线如下：

该路线主要的缺陷是副产物较多，起始原料一直存在反应的体系中，直至最终通过柱色谱分离将其除去。

随后该公司对上述方法进行了进一步的改进，并于CN101044155A中公开了一种重结晶法纯化醋酸阿比特龙的方法，具体为：将醋酸阿比特龙粗品中加入甲磺酸以形成有机盐，并将有机盐沉淀从反应液中分离出来。然而，这种方法经重结晶后测量，醋酸阿比特龙的收率仅为63％，纯度也仅有87.7％。同时，该方法也仅适合10g规模的工艺，无法达到工业放大生产的规模。

专利WO95/09178报道了以3β-羟基去氢表雄酮为原料，并与水合肼反应形成腙，然后制备碘代物，再与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应得到阿比特龙。然而，这一方法中的偶联反应需反应4天，时间较长；同时，在最后一步酯化反应后，也是通过柱色谱分离得到醋酸阿比特龙，不适合大规模生产，其具体合成路线如下所示：

基于上述两类主导反应路线，众多研发机构也进一步优化了相关的制备工艺，并通过例如采用C-C偶联等方法，获得新型的制备路线。

例如，专利CN102627681中，将3-卤代吡啶在-80～-60℃的氮气保护下，利用丁基锂制备有机锂试剂，再加入卤化锌，从而得到3-吡啶卤化锌；然后，将所制得的3-吡啶卤化锌与17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯反应，得到阿比特龙粗品。该方法由于使用丁基锂试剂，因而需要超低温环境和/或无水无氧设备，对操作人员要求较高，不利于工业化放大生产，其制备路线如下：

同时，CN102838649也研究了铜粉催化17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯和卤代吡啶通过偶联反应制备醋酸阿比特龙的方法。然而，该方法需要进行较高温度(200℃以上)，且无溶剂参与的Ullmann偶联反应；同时，这种偶联反应反应仅尚处于实验室小试规模，在高温下进行反应的产业化难度也较大，其具体的反应路线如下：

除此之外，CN102898495以及CN103059091则探索了一种首先将3β-羟基去氢表雄酮羟基保护后，再利用吡啶格氏试剂与3-保护基去氢表雄酮亲核加成反应，最后脱水反应、酰化反应生成目标产物的制备方法，但其反应操作步骤较多，具体反应路线如下：

同样的，CN103242410中公开了一种新的C-C偶联的制备方法，通过活化3-卤代吡啶得到3-吡啶硼酸频哪酯直接与17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯在钯催化下制备阿比特龙，其反应路线如下：

综上所述，虽然目前报道了多种醋酸阿比特龙的制备方法，但是这些公开的文献中涉及的纯化方法都很笼统；同时，现有技术中所公开的各种制备方法中，很少提及具体终产物醋酸阿比特龙重结晶的纯化工艺，也未对产品精制方法以及产品质量与纯度作进一步的描述。仅有的数篇醋酸阿比特龙精制方法的文献中，例如：专利CN102030798采用三氟甲磺酸、CN102731605采用磷酸和CN103059090采用草酸，都是利用有机酸或无机酸与醋酸阿比特龙成盐、过滤、所得有机盐需重结晶、碱化游离、继续重结晶，才得到终产物，其反应路线及纯化机理如下所示：

而且，由如上所述反应路线及纯化机理可知，现有技术中醋酸阿比特龙的精制工艺步骤较长，这也大大降低了产品的收率，满足不了产品制备的环保性和经济性。

根据大多文献工艺描述得到的醋酸阿比特龙粗品均为黑色或者褐色油状物，仅通过盐析或者柱色谱分离纯化，操作方式相对繁琐且制造成本较高，不适合工业化生产。而采用常规精制方法，则产品质量特别是杂质很难控制在理想限度之内，因而最终产品质量也得不到保证，对制剂的研究和生产带来威胁。因此有必要寻求一种适用于工业化放大制备醋酸阿比特龙，并能够通过简单操作对其进行纯化，进而得到具有高纯度醋酸阿比特龙的方法。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，本发明方法中无需经过繁琐的层析纯化或者额外加入无机盐沉淀析出晶体，因而可以解决现有技术中操作繁琐，且无法实现大规模生产的技术问题。本发明方法具有产品纯度高、制备和纯化操作简便、适于工业化放大生产等优点。

本发明的第二目的在于提供一种高纯度的醋酸阿比特龙，本发明所提供的高纯度醋酸阿比特龙是由本发明所述方法制备得到的，具有纯度高，单杂质含量低，且能够直接用于药用等优点。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将粗品阿比特龙溶解并吸附脱色后，进行析晶，得到纯化阿比特龙，将纯化阿比特龙与醋酸酐反应，得到粗品醋酸阿比特龙；将粗品醋酸阿比特龙溶解并析出晶体，得到纯化醋酸阿比特龙。

本发明中，通过对中间产物阿比特龙进行纯化精制，再由阿比特龙纯化品经乙酰化直接制备醋酸阿比特龙，可以直接制得类白色的、纯度相对较高且杂质较少的醋酸阿比特龙粗品，粗品经简单结晶就能够制得高纯度并复合药用要求的醋酸阿比特龙。本发明方法操作简便，同时还避免了传统方法中需要进行层析或者繁琐的无机盐-析出晶体的纯化步骤。因而，本发明方法的操作和纯化处理步骤更为便捷，更适于工业化放大生产。

可选的，本发明中，步骤1)还可以进一步包括：向阿比特龙粗品中加入醇类溶剂，并加热溶解，得到溶液；然后，向溶液内加入活性炭，进行吸附脱色，并进一步搅拌回流后过滤，然后向所得滤液中加入水，得到混合体系，然后在搅拌条件下析出晶体，将析出晶体过滤后干燥，以得到纯化阿比特龙的步骤。

可选的，本发明中，步骤2)是在吡啶条件下进行的。

可选的，本发明中，步骤3)还包括将粗产品醋酸阿比特龙加入溶剂中加热溶解，并加入活性炭回流后过滤后，再析出晶体的步骤。

可选的，本发明中，步骤3)所述溶解析出晶体为将粗品醋酸阿比特龙溶解于不良溶剂中，直接析出晶体。优选的，所述不良溶剂为烃类溶剂，更优选的，所述溶剂为优选的，为正戊烷、异戊烷、新戊烷；正己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷和2，2-二甲基丁烷；正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，2-二甲基戊烷、3，3-二甲基戊烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2，2，3-三甲基丁烷；正辛烷、2-甲基庚烷、3-甲基庚烷、4-甲基庚烷、2，2-二甲基己烷、3，3-二甲基己烷、2，3-二甲基己烷、2，4-二甲基己烷、2，5-二甲基己烷、3，4-二甲基己烷、3-乙基己烷、2，2，3-三甲基戊烷、2，2，4-三甲基戊烷、2，3，3-三甲基戊烷、2，3，4-三甲基戊烷、2-甲基-3-乙基戊烷、3-甲基-3-乙基戊烷、2，2，3，3-四甲基丁烷中的一种或几种的混合物。

可选的，本发明中，步骤3)所述溶解析出晶体为将粗品醋酸阿比特龙溶解于良溶剂中后，再加入不良溶剂析出晶体。优选的，所述良溶剂为酮、酯类、腈类以及醇类溶剂中的一种或几种的混合物；所述不良溶剂为纯化水、石油醚以及烃类溶剂中的一种或几种的混合物。

可选的，本发明中，所述制备方法具体包括如下步骤：

1)阿比特龙粗品纯化：向阿比特龙粗品中加入醇类溶剂，并加热溶解，得到溶液；然后，向溶液内加入活性炭，并搅拌回流后，过滤，然后向所得滤液中加入水，得到混合体系，然后在搅拌条件下析出晶体，将析出晶体过滤后干燥，即得到纯化阿比特龙；

2)醋酸阿比特龙制备：将步骤1)中所制得纯化阿比特龙在吡啶条件下与醋酸酐反应，然后将反应液倒入水中，析出晶体，过滤后即得粗产品醋酸阿比特龙；

3)醋酸阿比特龙纯化：将步骤2)中粗产品醋酸阿比特龙加入溶剂中加热溶解，加入活性炭回流后过滤，然后向所得滤液中加入不良溶剂，并在搅拌条件下析出晶体，将晶体过滤干燥后，得高纯度醋酸阿比特龙。

本发明中，通过对阿比特龙粗品纯化以及醋酸阿比特龙制备和粗品纯化步骤条件以及使用试剂的进一步调整和优化，从而能够进一步优化反应操作条件，并提高产品的纯度以及收率，并减少反应所用溶剂，进而节约反应成本。

可选的，本发明中，所述阿比特龙粗品是由17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯与二乙基(3-吡啶基)硼烷在二(三苯基膦)氯化钯([Pd(PPh₃)₂Cl₂])催化条件下制备得到的。

具体的，本发明中，所述阿比特龙粗品制备方法如下：100L的反应釜中，加入KOH(3.36kg,60.0mol)和32kg水搅拌溶清，依次加入THF32L、17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(7.96kg,20.0mol)、二(三苯基膦)氯化钯[Pd(PPh₃)₂Cl₂](140g,0.2mol)，二乙基(3-吡啶基)硼烷(2.94kg,20.0mol)加热至回流，搅拌反应24小时。减压浓缩反应液，除去THF，析出大量固体。再向反应釜中加入80L的水，继续搅拌20分钟。离心分离得大量浅灰色固体，大量水淋洗固体至pH7～8，所得固体于50-60℃烘干，得阿比特龙粗品7.23kg。

可选的，本发明中，步骤3)中所述溶剂为良溶剂。

可选的，本发明中，步骤3)中所述溶剂为酮、酯类、腈类以及醇类溶剂中的一种或几种的混合物。

优选的，本发明中，步骤3)中所述溶剂为丙酮、丁酮、戊酮中的一种或几种的混合物。

优选的，本发明中，步骤3)中所述溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸丙酯中的一种或几种的混合物。

优选的，本发明中，步骤3)中所述溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、戊腈中的一种或几种的混合物。

优选的，本发明中，步骤3)中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇中的一种或几种的混合物。

可选的，本发明中，步骤3)中所述不良溶剂为纯化水、石油醚以及烃类溶剂中的一种或几种的混合物。

可选的，本发明中，步骤1)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中一种或几种的混合物。

本发明中，通过对所用醇类的选择和调整，选择溶解性更好的醇类作为溶解试剂，从而提高了整个结晶反应的效率。

可选的，本发明中，步骤1)中所述醇类溶剂用量的体积毫升数为阿比特龙粗品质量克数的10～30倍；所述活性炭的用量克数为阿比特龙粗品质量克数的2％～10％。

本发明中，通过对醇类溶剂用量的调整，从而使得阿比特龙在充分溶解的同时，也不会过多的浪费溶剂；同时，本发明中，通过对活性炭用量的调整，从而使得活性炭在充分吸附溶液中有色杂质的同时，也不会过多的吸附目标产物，从而提高了整个纯化步骤的效率和产物的收率。

可选的，本发明中，步骤1)中所述回流时间为20-60min。

本发明中，通过对回流时间的调整和优化，从而使得活性炭能够充分吸附阿比特龙粗品中的杂质，从而提高了纯化效率。

可选的，本发明中，步骤1)中所用水与醇类溶剂的体积比为(0.2～1)：1。

本发明中，通过对所用水量的调整和优化，从而在保证阿比特龙晶体充分析出的同时，还不会浪费过多的水。

可选的，本发明中，所述步骤1)中，所述的析出晶体进一步包括将混合体系冷却至室温后搅拌析晶，再降温继续搅拌析晶的步骤。

本发明中，通过对析出晶体步骤的调整和优化，从而使得阿比特龙纯品能够从溶液中有效析出。

可选的，本发明中，步骤1)中所述析出晶体的时间为6～12小时。

本发明中，通过对析出晶体时间的调整和优化，从而使得阿比特龙纯品能够充分的从溶液中析出。

可选的，本发明中，步骤1)中所述混合体系首先是搅拌条件下降温析出晶体；然后，待体系冷却至室温后，继续搅拌2小时；最后再降温至-5-5℃条件下，搅拌4-10h析出晶体。

可选的，本发明中，步骤2)中所用醋酸酐的体毫升数为纯化阿比特龙质量克数的3～8倍。

本发明中，通过对醋酸酐用量的调整和优化，从而使得反应能够充分进行的同时，还不会浪费过多的原料醋酸酐，从而降低反应成本。

可选的，本发明中，步骤2)中所用吡啶的体积毫升数为纯化阿比特龙质量克数的6～15倍。

本发明中，通过对吡啶用量的调整和优化，从而使得反应充分进行的同时，也不会浪费过多的催化物吡啶，并节约成本。

可选的，本发明中，步骤2)中所述的不良溶剂为水、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙二醇二甲醚中的一种或几种的混合物。

本发明中，通过对不良溶剂的选择和调整，从而使得产物醋酸阿比特龙能够有效的析出。

可选的，本发明中，步骤3)中进一步包括将过滤后所得滤液中加入纯化水，并搅拌析出晶体1-3h；然后，待滤液温度降至室温后，冷却至0-5℃，并继续搅拌析出晶体8-15h的步骤。

本发明同时还提供了一种高纯度醋酸阿比特龙，所述高纯度醋酸阿比特龙是由本发明方法制备得到的。本发明所提供的高纯度醋酸阿比特龙产品的HPLC纯度大于99.6％，其中单杂小于0.1％。因此，具有适合工业化需求，并可以直接作为药物使用等优点。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明方法中，通过对首先将中间产物阿比特龙进行纯化精制，再由阿比特龙纯化品经乙酰化直接制备醋酸阿比特龙，从而可以直接制得类白色的、纯度相对较高、杂质较少的醋酸阿比特龙粗品，粗品进一步经简单结晶就能够制得高纯度、复合药用要求的醋酸阿比特龙，因此可以避免了传统方法中需要进行层析或者繁琐的无机盐-析出晶体的纯化步骤。因而，本发明方法的操作和纯化处理步骤更为便捷，更适于工业化放大生产。

(2)本发明中，通过对反应原料用量的调整和优化，从而使得本发明反应能够充分进行的同时，还能够避免原料加入过多而产生的浪费，降低了反应成本。

(3)本发明中，通过对重结晶溶剂以及重结晶步骤温度等条件的调整，从而使得本发明反应中有效析出晶体，并使得晶体能够充分析出。

(4)通过本发明提供的上述方法，得到高纯度醋酸阿比特龙，产品HPLC纯度大于99.6％，其中单杂小于0.1％，适合工业化生产，以满足应用需求，并可以直接作为药物使用。

附图说明

图1为实施例1中，醋酸阿比特龙粗品的HPLC图谱；

图2为实施例1中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱；

图3为实施例2中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱；

图4为实施例3中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱；

图5为实施例4中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱；

图6为实施例5中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱；

图7为实施例6中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱；

图8为实施例7中，纯化后醋酸阿比特龙的HPLC图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

实施例1：

1.阿比特龙粗品的制备：100L的反应釜中，加入KOH(3.36kg,60.0mol)和32kg水搅拌溶清，依次加入THF32L、17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(7.96kg,20.0mol)、二(三苯基膦)氯化钯[Pd(PPh₃)₂Cl₂](140g,0.2mol)，二乙基(3-吡啶基)硼烷(2.94kg,20.0mol)加热至回流，搅拌反应24小时。减压浓缩反应液，除去THF，析出大量固体。再向反应釜中加入80L的水，继续搅拌20分钟。离心分离得大量浅灰色固体，大量水淋洗固体至pH7～8，所得固体于50-60℃烘干，得阿比特龙粗品7.23kg。

2.醋酸阿比特龙的制备：

2.1阿比特龙的纯化

将步骤1中所制得的阿比特龙粗品加入至200L的反应釜中，加入异丙醇145L，加热搅拌，待全部溶解后，再加入活性炭723g回流脱色半小时，趁热过滤，除去活性炭。向滤液中加入70L水，搅拌析出晶体，待体系冷却至室温后继续搅拌2小时，再降温至-5-5℃搅拌8小时。离心分离甩干，用10L冷冻的异丙醇和水混合液(体积比为1：1)淋洗滤饼，得类白色结晶状固体，于50～60℃真空干燥5小时，得阿比特龙5.74kg，质量收率72.1％。

2.2醋酸阿比特龙的制备

50L反应釜中加入步骤2.2中所制得的阿比特龙固体4kg，醋酸酐20L，吡啶50L，于20～30℃搅拌反应24小时，TLC监测反应原料点消失后。将反应液侵入150L的冰水中，搅拌1小时，离心甩干得大量类白色固体，蒸馏水淋洗固体至滤液呈中性。所得固体与50-60℃烘干，得醋酸阿比特龙粗产品4.32kg，质量收率108％。

HPLC测试纯度为98.65％，最大单个杂质0.40％，具体测试图谱见附图图1。

2.3醋酸阿比特龙的精制

将50g步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到500ml异丙醇中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g，回流0.5h，趁热过滤。向所得滤液中加入500ml纯化水，搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体湿品63.3g，于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体41.2g，质量收率为82.4％。

HPLC测试纯度为99.85％，最大单个杂质0.031％，具体测试图谱见附图图2。

实施例2

将50g实施例1步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到500ml乙醇中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g，回流0.5h，趁热过滤。向所得滤液中加入500ml纯化水，搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体37.3g，质量收率74.5％。

HPLC测试纯度为99.79％，最大单个杂质0.058％，具体测试图谱见附图图3。

实施例3

将50g实施例1步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到400ml甲醇中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁热过滤。向所得滤液中加入400ml纯化水，搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体31.6g，质量收率63.2％。

HPLC测试纯度为99.89％，最大单个杂质0.03％，具体测试图谱见附图图4。

实施例4

将50g实施例1步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到400ml丙酮中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁热过滤。向所得滤液中加入400ml纯化水，搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体41.25g，质量收率82.5％。

HPLC测试纯度为99.91％，最大单个杂质0.031％，具体测试图谱见附图图5。

实施例5：醋酸阿比特龙的纯化

将50g实施例1步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到2.5L正己烷中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁热过滤。搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体30.82g，质量收率61.53％。

HPLC测试纯度为99.96％，最大单个杂质0.03％，具体测试图谱见附图图6。

实施例6：醋酸阿比特龙的纯化

将50g实施例1步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到250ml乙酸乙酯中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁热过滤。向所得滤液中加入500ml石油醚，搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体28.12g，质量收率56.24％。

HPLC测试纯度为99.88％，最大单个杂质0.032％，具体测试图谱见附图图7。

实施例7：醋酸阿比特龙的纯化

将50g实施例1步骤2.2中制备得到的醋酸阿比特龙粗产品加入到400ml乙腈中，加热搅拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁热过滤。向所得滤液中加入400ml纯化水，搅拌析出晶体2h，待体系达到室温后，冷却至0～5℃，继续搅拌析出晶体12小时。过滤得白色固体于50～60℃烘干，干燥恒重得白色晶体36.15g，质量收率72.3％。

HPLC测试纯度为99.94％，最大单个杂质0.028％，具体测试图谱见附图图8。

实施例1-7醋酸阿比特龙粗品纯化实验结果如下表1所示：

表1醋酸阿比特龙粗品纯化结果

通过表1可以看出，采用将粗品阿比特龙纯化后，再进一步经乙酰化制备醋酸阿比特龙粗品，再将醋酸阿比特龙粗品由不良溶剂/良溶剂-不良溶剂纯化结晶处理的方法制备具有高纯度的醋酸阿比特龙，只需要进行简单的重结晶纯化，而无需经过复杂的层析，就能够得到具有高纯度和低杂质的产物醋酸阿比特龙，并能够实现较好的收率，各实施例所得的产品中，HPLC纯度大于99.6％，其中单杂小于0.1％。而且该生产工艺简洁，质量可控，总收率较高(均大于60％)，特别适合工业化放大生产。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

将粗品阿比特龙溶解并吸附脱色后，进行析晶，得到纯化阿比特龙，将纯化阿比特龙与醋酸酐反应，得到粗品醋酸阿比特龙；将粗品醋酸阿比特龙溶解并析出晶体，得到纯化醋酸阿比特龙。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：

1)阿比特龙粗品纯化：向阿比特龙粗品中加入醇类溶剂，并加热溶解，得到溶液；向溶液内加入活性炭并搅拌回流后过滤，向所得滤液中加入水，得到混合体系；在搅拌条件下析出晶体，将析出晶体过滤后干燥，即得到纯化阿比特龙；

2)醋酸阿比特龙制备：将步骤1)中所制得纯化阿比特龙在吡啶条件下与醋酸酐反应后，将反应液倒入水中，析出晶体，过滤后即得粗产品醋酸阿比特龙；

3)醋酸阿比特龙纯化：将步骤2)中粗产品醋酸阿比特龙加入溶剂中加热溶解，并加入活性炭回流后过滤，向所得滤液中加入不良溶剂，并在搅拌条件下析出晶体，将晶体过滤干燥后，得高纯度醋酸阿比特龙。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中一种或几种的混合物。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述醇类溶剂用量的体积毫升数为阿比特龙粗品质量克数的10～30倍；所述活性炭的用量克数为阿比特龙粗品质量克数的2％～10％。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述水与醇类溶剂的体积比为(0.2～1)：1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中还进一步包括将混合体系冷却至室温后搅拌析出晶体，然后再降温继续搅拌析出晶体的步骤。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述析出晶体的时间为6～12小时。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所用醋酸酐的体毫升数为纯化阿比特龙质量克数的3～8倍；同时，步骤2)中所用吡啶的体积毫升数为纯化阿比特龙质量克数的6～15倍。

9.根据权利要求2-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的不良溶剂为水、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙二醇二甲醚中的一种或几种的混合物。

10.一种醋酸阿比特龙，其特征在于，其由权利要求1-9中任一项所述方法制备得到。