CN111303234A - 一种醋酸阿比特龙单晶及其制备方法 - Google Patents

一种醋酸阿比特龙单晶及其制备方法 Download PDF

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江德福
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Abstract

本发明涉及一种醋酸阿比特龙单晶、其制备方法及应用，醋酸阿比特龙单晶，属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure DDA0002395216980000011
α＝β＝γ＝90.0°，晶胞体积
Figure DDA0002395216980000012
晶胞内不对称单位数为4，通过培养醋酸阿比特龙单晶可用于确定醋酸阿比特龙准确的空间结构，具有制备治疗或预防哺乳动物癌症的药物方面的用途。

Description

一种醋酸阿比特龙单晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种醋酸阿比特龙的单晶、制备方法及其应用。
背景技术
醋酸阿比特龙(ZYTIGA)化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯)是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者。醋酸阿比特龙是世界著名的癌症研究治疗中心-英国皇家马斯登医院的研究人员发明的，专利由英国Cougar生物制药公司拥有，2009年6月，强生以9.7亿美元收购了英国Cougar生物制药公司，现已成为强生的全资子公司，从而也得到了这种药物的许可权。2011年4月28日醋酸阿比特龙在欧盟批准上市。
Figure BDA0002395216960000011
醋酸阿比特龙结构中包含多个手性中心，通过核磁、质谱、红外等检测手段无法确定所得产物结构是否与原研醋酸阿比特龙绝对构型完全一致。
目前已报道的晶型专利有：CN102558275A、CN101768199A、CN105017372A、CN105017371A、CN102321142A、CN104710498A等，但到目前为止未见醋酸阿比特龙单晶的相关报道。
发明内容
本发明提供醋酸阿比特龙单晶及其制备方法，能够有效解决目前核磁、质谱、红外等检测手段无法确定空间结构的不足，核磁、质谱、红外等检测手段仅仅能够确定分子量及光能团等相关信息，但是无法确定其原子的空间排列情况；本发明的单晶采用单晶衍射可直接确定醋酸阿比特龙的空间构型。
本发明第一方面，提供一种醋酸阿比特龙单晶，所述单晶属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure BDA0002395216960000021
α＝β＝γ＝90.0°，晶胞体积
Figure BDA0002395216960000022
晶胞内不对称单位数为4。
优选的，用Bruker SMART APEX-Ⅱ衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD检测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ψ/ω扫描，收集总衍射点数为8878个，独立衍射点数为3843个，可观察到点数为3685个。
优选的，所述单晶为透明块状单晶，更优选为透明针状单晶。
本发明的第二方面，提供一种醋酸阿比特龙单晶的制备方法，包括以下操作：向容器中分别加入醋酸阿比特龙和溶剂，搅拌至溶解，溶液过滤，收集滤液，封口，置恒温冰箱中，静置养晶。
优选的，最终得到的晶体是透明块状单晶，更优选为透明针状单晶。
优选的，所述溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂；也可以是极性溶剂与非极性溶剂的混合液；
更优选的，所述溶剂为极性溶剂，优选醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种；
更优选的，所述溶剂为非极性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种；
更优选的，所述混合液优选为甲醇及四氢呋喃混合液、甲醇及二氯甲烷混合液、甲醇及氯仿混合液、乙醇及四氢呋喃混合液、乙醇及二氯甲烷混合液、乙醇及氯仿混合液、异丙醇及四氢呋喃混合液、异丙醇及二氯甲烷混合液、或异丙醇及氯仿混合液。
优选的，所述溶解的温度为20～60℃，如20℃、25℃、30℃、60℃等；更优选为20～30℃，或记为25±5℃。
优选的，醋酸阿比特龙溶液的浓度为1～100mg/ml，如1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、50mg/ml、100mg/ml等；更优选为1～4mg/ml。
优选的，所述过滤为微孔滤膜过滤；更优选为滤膜的孔径为0.22～0.45μm，如0.22μm、0.45μm。
优选的，养晶温度为0～20℃(如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃)恒温冰箱；更优选为0～4℃。
本发明第三方面，提供一种前述醋酸阿比特龙单晶或前述制备方法制得的醋酸阿比特龙单晶进行单晶衍射以确定醋酸阿比特龙绝对构型的方法。
优选的，醋酸阿比特龙单晶制备方法如前述；
优选的，单晶衍射实验为：用Bruker SMART APEX-Ⅱ衍射仪收集衍射强度数据；CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD检测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ψ/ω扫描。
本发明第四方面，提供一种前述醋酸阿比特龙单晶或前述制备方法制得的醋酸阿比特龙单晶在制备治疗或预防哺乳动物癌症的药物方面的用途。
优选的，所述癌症为前列腺癌。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的醋酸阿比特龙单晶，与现有技术(核磁、质谱、红外等)相比可以获得醋酸阿比特龙分子中各原子的空间位置；能够准确得到各手性中心原子的绝对构型，有利于醋酸阿比特龙的质量控制。
(2)本发明提供的醋酸阿比特龙单晶的制备方法所需设备简单，制备条件温和，且试验重复性好，对醋酸阿比特龙结构确定研究，具有一定的实际意义。
附图说明
图1：醋酸阿比特龙立体模拟结构。
图2：醋酸阿比特龙绝对构型图。
图3：醋酸阿比特龙全部原子立体结构图。
图4：醋酸阿比特龙非氢原子立体结构图。
图5：醋酸阿比特龙晶胞堆积投影图(a轴方向)。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不是对本发明的范围的限制。
实施例1：
将醋酸阿比特龙(自制)50mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml甲醇，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定绝对构型。
衍射实验方法：用Bruker SMART APEX-Ⅱ衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD检测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ψ/ω扫描，收集总衍射点数为8878个，独立衍射点数为3843个，可观察到点数为3685个。图1为醋酸阿比特龙立体模拟结构。
结构解析：采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，从图4中可获得全部29个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R＝0.0368，S＝1.046.最终确定醋酸阿比特龙化学计量式为C26H33NO2，计算分子量为391.53，计算晶体密度为1.175g/cm3。具体见图2-图5和表1-表4。
表1晶体结构精修信息表
Figure BDA0002395216960000041
Figure BDA0002395216960000051
通过表1中的内容可知，所获得的的醋酸阿比特龙单晶分子量为391.53，计量式为C26H33NO2，计算晶体密度为1.175g/cm3；单晶尺寸为0.28*0.13*0.10mm；
表2原子坐标参数(×104)及等价温度因子值
Figure BDA0002395216960000061
Figure BDA0002395216960000062
Figure BDA0002395216960000071
通过表2中的内容可知，单晶化合物具有26个碳原子，33个氢原子，1个氮原子和2个氧原子；与醋酸阿比特龙分子式C26H33NO2一致。
表3：成键原子的键长
Figure BDA0002395216960000081
Figure BDA0002395216960000082
表4：成键原子的键角
Figure BDA0002395216960000091
Figure BDA0002395216960000101
通过表3、表4实验数据可知，化合物存在6个手性中心，分别是C3、C8、C9、C10、C13及C14，绝对构型分别为(S，R，S，R，S，S)；结合表1-4相关信息可以确定单晶结构，我公司所生产的醋酸阿比特龙原料药与原研化合物结构完全一致。
实施例2：
将醋酸阿比特龙50mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml乙醇，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例3：
将醋酸阿比特龙50mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml异丙醇，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例4：
将醋酸阿比特龙50mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml甲醇及四氢呋喃混合液，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例5：
将醋酸阿比特龙100mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml甲醇及四氢呋喃混合液，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例6：
将醋酸阿比特龙150mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml甲醇及四氢呋喃混合液，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例7：
将醋酸阿比特龙200mg加入到100ml反应瓶中，加入50mL甲醇及四氢呋喃混合液，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于4℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例8：
将醋酸阿比特龙200mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml甲醇及二氯甲烷混合液，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.22μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于0℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。
实施例9：
将醋酸阿比特龙200mg加入到100ml反应瓶中，加入50ml甲醇及氯仿混合液，25±5℃搅拌至醋酸阿比特龙完全溶解，将溶液过0.45μm滤膜，滤液转移至培养瓶中，密封静置于0℃恒温冰箱中养晶，待出现透明针状固体时取出进行单晶衍射实验，确定醋酸阿比特龙的绝对空间构型，方法及结果同实施例1。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙单晶，其特征在于，所述单晶属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure FDA0002395216950000011
α＝β＝γ＝90.0°，晶胞体积
Figure FDA0002395216950000012
晶胞内不对称单位数为4。
2.一种权利要求1所述醋酸阿比特龙单晶的制备方法，包括以下操作：
向容器中分别加入醋酸阿比特龙和溶剂，搅拌至溶解，溶液过滤，收集滤液，封口，置恒温冰箱中，静置养晶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂；也可以是极性溶剂与非极性溶剂的混合液；和/或最终得到的晶体是透明块状单晶，优选透明针状单晶。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，
所述溶剂为极性溶剂，优选醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种；
和/或，所述溶剂为非极性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种；
和/或，所述混合液优选为甲醇及四氢呋喃混合液、甲醇及二氯甲烷混合液、甲醇及氯仿混合液、乙醇及四氢呋喃混合液、乙醇及二氯甲烷混合液、乙醇及氯仿混合液、异丙醇及四氢呋喃混合液、异丙醇及二氯甲烷混合液、或异丙醇及氯仿混合液。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，所述溶解的温度为20～60℃，优选20～30℃。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其中，醋酸阿比特龙溶液的浓度为1～100mg/ml，优选为1～4mg/ml。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，所述过滤为微孔滤膜过滤；优选滤膜的孔径为0.22～0.45μm。
8.根据权利要求2-7任一项所述的制备方法，其中，养晶温度为0-20℃恒温冰箱；优选为0～4℃。
9.一种利用权利要求1的醋酸阿比特龙单晶或权利要求2-8任一项所述制备方法制得的醋酸阿比特龙单晶进行单晶衍射以确定醋酸阿比特龙绝对构型的方法。
10.一种权利要求1所述的醋酸阿比特龙单晶或权利要求2-8任一项所述制备方法制得的醋酸阿比特龙单晶在制备治疗或预防哺乳动物癌症的药物方面的用途。
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