CN104066744A - 用于制备17-取代的甾体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备17-取代的甾体的方法，并且更具体地，涉及以高产率和纯度通过关键的3-甲酸酯中间体合成阿比特龙或其衍生物的改进的方法。
Description
本发明涉及一种用于制备17-取代的甾体的方法并且，更具体地，涉及以高产率和纯度通过关键的3β-甲酰氧基中间体合成阿比特龙(abiraterone)或其衍生物的改进的方法。
发明背景
乙酸阿比特龙，化学上命名为下式的(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯
是一种前药，其在体内被转化为阿比特龙，17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
阿比特龙是人细胞色素P45017α的有效抑制剂，细胞色素P45017α是激素依赖性前列腺癌的治疗中的潜在的靶标酶。
乙酸阿比特龙是以固体口服剂形(250mg片剂)施用的经批准的药物的活性成分。
与强的松(prednisone)组合被指示用于治疗接受在前的含有多西他赛(docetaxel)的化疗的患有代谢去势难治性前列腺癌(castrationresistant prostate cancer)(CRPC)的患者。
文献报道了用于制备阿比特龙或其衍生物的数种方法。
阿比特龙的合成方法通常起始于去氢表雄酮-3-乙酸酯底物。
阿比特龙首先描述在专利申请EP0633893(BTG International Ltd.)中，其报道了16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体作为一类可用于治疗雄激素和雌激素依赖性疾病的化合物。EP’893报告了两个合成路径，其包括在钯配合物催化的交叉偶联反应中利用吡啶基环取代的硼化合物将烯醇形式的17-氧代酮残基由离去基团取代。该取代可以经由甾体烯醇三氟甲磺酸酯或卤代衍生物。尤其是，在具体的实验工作中，乙酸阿比特龙由去氢表雄酮-3-乙酸酯底物经由在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的存在下的三氟甲磺酸酯化制备；通过柱色谱纯化以分离未反应的和三烯杂质，并且之后与己烷分离。吡啶部分通过烯醇三氟甲磺酸酯衍生物的钯催化的交叉偶联通过使用二乙基-(3-吡啶基)-硼烷在THF水溶液中用碳酸钠作为亲核激活剂将三氟甲磺酸酯中间体插入甾体核中。再次需要色谱以给出所需的化合物。然而，已经发现该方法的总产率低(约48%)并且色谱表现为仅能够提供基本上纯的产物的工具，之后要将其从极性溶剂结晶并且，任选地，在该过程的下游中使用。
EP0721461(BTG International Ltd.)描述了一种用于制备(3β)-酰基氧基-16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体的改进的方法；尤其是，优选的化合物(3β)-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯经由乙烯基碘中间体通过使用未保护的(3β)-羟基化合物作为底物制备。该申请报告了三氟甲磺酸酯是昂贵的原材料，并且因此需要备选的路径；此外，三氟甲磺酸酯化反应必须在作为保护基的3-乙酸酯上进行，之后所述3-乙酸酯将在分开的步骤中水解为3-醇。然而，起始于去氢表雄酮的估计的总产率低(约41%)并且，主要地，需要通过反相色谱的最终的纯化。
WO2006/021776(BTG International Ltd.)描述了阿比特龙的C2-C4酰基酯的新的盐形式或其衍生物，并且描述了用于制备阿比特龙或其盐或衍生物的方法。该申请提供了一种备选的方法，借此将所需的化合物的盐从合适的溶剂回收；操作中，在Suzuki偶联中使用未纯化的三氟甲磺酸酯反应的产物。盐分离意味着消除不希望的副产物(三烯)以及留在溶液中的未反应的原材料，以便简化纯化方法；避免了昂贵且耗时的色谱步骤。优选的盐是乙酸甲磺酸阿比特龙(abiraterone acetate methanesulfonate)，其优选地回收自甲基叔丁基醚。
WO2006/021777(BTG International Ltd.)描述了一种用于制备阿比特龙或阿比特龙的C2-C4酰基酯或其衍生物的方法，所述方法包括三氟甲磺酸酯化步骤，通过所述步骤将式(II)的酮转化为式(III)的三氟甲磺酸酯：
其中R’是氢或具有2至4个碳原子的低级酰基；三氟甲磺酸酯化步骤在包括叔或杂环胺的碱的存在下进行以使共轭酸在25℃的pKa在5.21至12的范围内。该申请报告已知的现有技术推荐在三氟甲磺酸酯化步骤中使用2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，因为简单的碱可以导致不希望的副产物的形成。尤其是，发明人发现通过使用特定的2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，当将低级酰基保护的底物三氟甲磺酸酯化时，发生酸的消除，这给出不希望的下式的三烯副产物
随后的偶联以及到乙酸阿比特龙的分离步骤通过遵循以上国际申请WO’776的教导进行。然而，起始于去氢表雄酮3-乙酸酯的方法的估计总产率是非常低的(约32%)，纯度约97%；分离为甲磺酸盐等需要另外的中和和任选地一个或多个结晶步骤，产率进一步损失。
此外，中国申请CN101768199公开了乙酸阿比特龙多晶型体A、B、C和D；制备这些多晶型体的方法包括将通过色谱柱分离并纯化的乙酸阿比特龙在不同的溶剂中再结晶。
发明目的
从现有技术得到，为了制备16,17-烯-17-(3-吡啶基)甾体衍生物，已经提出了数种方法。
然而，所表现的是所述方法在产率上差，难以放大和/或特别昂贵。
一般地，因为具有显著的成本和程序缺点，这些方法中没有一个表现为适合于可靠的和经济的工业应用。
尤其是，得到阿比特龙的方法通常导致难以通过传统技术移除的特定副产物，并且它们使用迄今在文献中报道为差的产率和低纯度特性的不吸引人的色谱系统。
因此，将需要的是研究用于以好的产率和在从工业应用角度更合适的条件下制备纯阿比特龙的备选的有效方法。
将需要的是获得高纯活性成分并限制不希望的副产物的形成。
发明概述
我们现在出乎意料地发现经由关键的3β-甲酰氧基中间体的阿比特龙的容易和有效的合成，其允许克服现有技术中描述的方法的缺点。
发明详述
因此，本发明的目标是一种用于制备阿比特龙的方法，所述方法包括：
a)将式(V)的化合物在碱存在下三氟甲磺酸酯化
以给出式(VI)的化合物
b)将粗的式(VI)的化合物与3-吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下接触以给出式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯
c)将粗的式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯水解；以及
d)将如此获得的阿比特龙与醇溶剂分离。
去氢表雄酮(在下文中DHEA)是甾体或其类似物的制备中公知的可商购的中间体，其制备在本领域中广泛地描述。
根据本发明，将DHEA通过已知的技术保护为式(V)的DHEA3-甲酰氧基酯。例如，通过使DHEA与甲酸在室温反应以定量产率获得DHEA3-甲酰氧基酯；后处理程序给出可以在随后的三氟甲磺酸酯化步骤a)中使用的有机层。
步骤a：
式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物通过根据已知的技术在碱的存在下使式(V)的DHEA3-甲酰氧基酯与形成三氟甲磺酸衍生物的烯醇酯反应制备。
三氟甲磺酸酯化反应是本领域技术人员公知的，特别是，根据本发明的具体的甾体烯醇激活很好地描述在本领域中。
操作上，将三氟甲烷磺酸酐和碱在有机溶剂存在下在室温(约20-25℃)同时加入至式(V)的DHEA3-甲酰氧基酯的溶液中。在室温1小时之后，
优选将混合物用饱和NaHCO3猝灭。
形成三氟甲磺酸衍生物的优选的烯醇酯是三氟乙烷磺酸酐。
根据本发明的优选的碱是三乙胺、2,6-卢剔啶和甲基咪唑。
优选地，在有机溶剂的存在下进行三氟甲磺酸酯化步骤。优选的溶剂是烃溶剂，更优选氯化烃，二氯甲烷是优选的。
这种反应以80-85%转化率发生，导致三氟甲磺酸酯衍生物(摩尔产率：70%-75%)和未反应的DHEA3-甲酰氧基(15%-20%摩尔产率)的混合物。
主步骤杂质，三烯衍生物，保持在非常低的水平(<3%，以面积%HPLC计)。
在本发明的一个优选的实施方案中，使用DHEA3-甲酰氧基并且与1当量的有机碱和1.1当量的三氟甲磺酸酐同时加入。这种条件允许DHEA甲酸酯的最佳的转化和粗三氟甲磺酸酯中间体的高纯度两者。
此外，所观察到的是稀释混合物增加三氟甲磺酸酯衍生物的摩尔产率；降低反应的温度限制杂质的形成，但减缓反应动力学并降低转化率。
杂质的形成随反应时间增加。
步骤b：
将粗的式(VI)的化合物与3-吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下接触以给出式(VII)的阿比特龙3甲酰氧基酯。
交叉偶联反应是本领域技术人员公知的，尤其是，芳族部分在甾体核上通过交叉偶联反应的插入是本领域中很好地描述的。
例如，EP0633893描述了式(VI)的纯烯醇三氟甲磺酸酯衍生物通过使用二乙基-(3-吡啶基)-硼烷在THF水溶液中用碳酸钠作为亲核激活剂的钯催化的交叉偶联。
操作上，将粗的式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物与合适的(3-吡啶基)-硼烷衍生物在钯催化剂配合物和极性溶剂的存在下在Suzuki条件下反应。
一般步骤包括将吡啶基硼烷衍生物、三氟甲磺酸酯衍生物、钯催化剂和碳酸钠水溶液的混合物回流1-4h以给出式(VII)的阿比特龙3甲酰氧基酯。
优选的(3-吡啶基)-硼烷衍生物是二乙基-(3-吡啶基)-硼烷。
优选的溶剂是极性非质子溶剂，THF和甲基-THF是优选的。
优选的催化剂是双(三苯基膦)二氯化钯。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤b)Suzuki偶联通过将粗的式(VI)的化合物与二乙基吡啶基硼烷在Pd催化剂，优选PdCl2(PPh3)2和碳酸钠水溶液的存在下接触进行，以给出粗的式(VII)的阿比特龙3-甲酰氧基酯。
优选地，相对于估计的纯的三氟甲磺酸酯衍生物，使用1.1当量的3-吡啶基硼烷衍生物，特别是二乙基(3-吡啶基)硼烷。之后将Pd催化剂通过过滤从烃溶液移除，甲苯溶液是优选的。
所观察到的是反应的高温(例如混合物的回流温度)有利于转化率。
步骤c：
将粗的式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯通过已知的方法水解。
操作上，将来自步骤b)的有机层在真空下浓缩并且将粗阿比特龙3β-甲酰氧基，优选在碱性条件下水解。
在本发明的一个优选的实施方案中，将粗阿比特龙酯在甲醇/无机碱溶液中水解，其中氢氧化钠或碳酸钠是优选的。
步骤d：
纯阿比特龙通过从醇溶剂直接结晶分离。
操作上，将粗阿比特龙3β-甲酰氧基在醇溶液中水解并将阿比特龙通过过滤分离。
在本发明的一个优选的实施方案中，阿比特龙以由DHEA原材料的约50%的总产率从甲醇结晶。
之后任选地将阿比特龙从烃和醇溶剂的混合物再结晶。优选地，将阿比特龙从甲醇/二氯甲烷混合物再结晶。
产物以好的产率获得并且具有非常高的纯度。
如上所述，本发明的方法预期对粗底物进行步骤b)和步骤c)；操作上，将来自步骤a)三氟甲磺酸酯化，以及步骤b)偶联的有机层浓缩，并且将如此获得的粗残留物在随后的反应中直接使用。
所观察到的是，所述粗残留物分别包含约15-20重量%的未反应的DHEA3β-甲酰氧基和DHEA。
分离步骤d)要求，未反应的DHEA以可以根据已知的技术将其从醇，优选甲醇溶液回收的尽可能多地保留在母液中。
因此，本发明的进一步的目标是一种如上的用于制备阿比特龙的方法，所述方法还包括将未反应的DHEA从醇溶液回收，如在分离步骤d)中。
之后将DHEA保护为DHEA3β-甲酰氧基衍生物，结晶并重新用于步骤a)中(回收产率：6-10%)。
操作上，将包含未反应的DHEA的来自步骤d)的母液浓缩至干燥；之后允许残留物与甲酸反应以在从优选地己烷结晶后给出纯的式(V)的DHEA3β-甲酰氧基化合物。
此外，任选地将阿比特龙根据已知的技术转化为其3β-乙酰氧基酯。
在本发明的一个实施方案中，将阿比特龙通过使用乙酸酐在碱，优选三乙胺的存在下乙酰化，并且在己烷和乙醇中纯化以给出纯的式(I)的乙酸阿比特龙，具有高达43-45%的由DHEA的总产率和高纯度(通过HPLC高达99.0%)。在该实施方案中，将木炭和螯合树脂有益地加入至乙酸阿比特龙的己烷和乙醇溶液；之后将反应混合物过滤并将纯的活性成分结晶。在本发明中可以使用的合适的螯合树脂是固定树脂如基于复合苯酚-甲醛的树脂；Hokuetsu牌类型MA-A树脂(可得自Ajinomoto)是优选的。
通过考虑未反应的DHEA甲酸酯的回收，总产率增加高达47%。
因此，本发明的另外的目标是如上的用于制备阿比特龙的方法，所述方法还包括将阿比特龙转化为式(I)的乙酸阿比特龙。
本发明的另外的目标是以下化合物：
(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-基甲酸酯；和
(3β)-甲酰氧基-雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯；
其作为高纯阿比特龙的制备中的关键中间体。
因此明显的是，本发明的方法对象如何构成适合于工业生产，用于阿比特龙和其衍生物的制备的有效的和经济的合成备选的方法。
本发明的特征在于对3β-甲酰氧基衍生物进行三氟甲磺酸酯化。
根据发明人所有的知识，在3β-甲酰氧基保护的甾体核上引入三氟甲磺酸酯离去基团既不是本领域已知的，也未由任何现有技术文献暗示。
现有技术促使本领域技术人员在具有17-杂环取代基的甾体的制备中不进行三氟甲磺酸酯化；其被指向备选的路径，例如，经由乙烯基碘中间体，如在上面的EP’461中描述的。
此外，现有技术报告，将低级酰基保护的底物三氟甲磺酸酯化导致酸的消除，这给出不可以通过普通的再结晶方法移除的不希望的三烯副产物，如上面的WO’776中强调的。
相反，本发明提供将作为3β-甲酰氧基衍生物的保护的甾体部分三氟甲磺酸酯化，得到式(V)的化合物至式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物的几乎定量的转化(约85%)。
此外，值得注意的是上面的专利申请中描述的主要杂质(三烯)通过本发明的改进容易地保持在非常低的水平。
因此，这种条件产生DHEA甲酸酯的最优转化和粗三氟甲磺酸酯中间体的高纯度两者；进而，这种低杂质性质允许通过从醇溶剂，优选甲醇直接结晶分离纯阿比特龙。
基本专利EP0633893描述了乙酰氧基衍生物的一般的三氟甲磺酸酯化，其中进行通过氢氧化钠水溶液的在甲醇存在下的酯水解；然而，色谱纯化似乎是必须的，以便获得合适纯度的最终产物。
EP1789432公开了通过成盐并从一对合适的溶剂(甲磺酸盐和MTBE是优选的)回收的分离；需要中和和任选的结晶。
因此，本发明的方法不需要本领域描述的盐分离和任意通过柱色谱的纯化。
乙酸阿比特龙以相对于已知的程序的更高的产率和纯度获得(来自DHEA的总产率高达45%，HPLC纯度高达99.0%)。
将未反应的DHEA从三氟甲磺酸酯化/偶联步骤回收进一步提高乙酸阿比特龙的总产率高达47%。
基本上，本发明的方法提供：
a.至式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物的高转化；
b.将不希望的三烯副产物消除至非常低；
c.无色谱纯化；
d.回收未反应的DHEA；和
e.最终产物以高产率和纯度直接结晶。
本发明的方法对象的操作实施方案包括将可商购的DHEA保护为式(V)的3β-甲酰氧基酯；将所述式(V)的化合物在碱存在下三氟甲磺酸酯化以给出粗的式(VI)的化合物，其经历与3-吡啶基硼烷衍生物的Suzuki交叉偶联；将如此获得的粗的式(VII)的阿比特龙3-甲酰氧基酯水解为阿比特龙，最终将其从醇溶剂结晶；之后将阿比特龙任选地根据已知的技术转化为其3β-乙酰氧基酯。
本发明的方法对象的优选的操作实施方案包括将可商购的DHEA通过与甲酸反应保护为式(V)的3β-甲酰氧基酯；将所述式(V)的化合物和合适的有机碱同时加入至三氟甲磺酸酐以给出粗的式(VI)的化合物；之后与3-吡啶基硼烷衍生物，优选二乙基吡啶基硼烷，在钯催化剂，优选PdCl2(PPh3)2，以及碳酸钠水溶液的存在下进行Suzuki交叉偶联，以给出粗阿比特龙3β-甲酰氧基酯；将所述3β-甲酰氧基酯在甲醇/无机碱，优选氢氧化钠溶液中水解以给出阿比特龙，将其最终从甲醇结晶并且任选地再结晶；将未反应的DHEA从甲醇溶液回收；并且将阿比特龙根据已知的技术任选地转化为其3β-乙酰氧基酯。
为了更好的说明本发明，现在给出以下实施例。
实施例1
去氢异雄酮-3-甲酸酯(DHEA甲酸酯)的合成
将100g(0.346摩尔)的去氢表异雄酮(DHEA)在500ml的甲酸80-99%中的溶液在20-25℃保持4小时并且通过HPLC(DHEA的面积%)监测反应的结束。之后将溶液在50℃在真空(40毫巴)下浓缩。将500ml的CH2Cl2加入至浓缩液并将400ml的饱和NaHCO3加入至该溶液。将混合物在20-25℃搅拌30分钟。之后将两个层分离。将有机层用100ml的水洗涤。将有机层脱水并在三氟甲磺酸酯化阶段按原样使用。从DHEA的产率假设为100%
实施例2
3β-甲酰氧基雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯化合物)的合成
向100g的DHEA甲酸酯(0.316摩尔)在1l的CH2Cl2中的溶液在约1小时内在20±2℃的温度同时加入98g(1.1当量)的三氟甲磺酸酐在500ml的CH2Cl2中的溶液和34g(1当量)的2,6-卢剔啶在500ml的CH2Cl2中的溶液。在已经加入约15%的三氟甲磺酸酐溶液后加入卢剔啶。将混合物在20±2℃搅拌1小时。将混合物冷却至10-15℃，并且将53g的NaHCO3(2当量)在1l的水中的溶液在10-15℃在15-30分钟内加入至该混合物。将混合物在20-25℃搅拌至少1小时。之后将各层分离并将有机层用0.2l的水洗涤。将有机层在35℃在真空(40毫巴)下浓缩以给出142g的粗三氟甲磺酸酯化合物，其含有100g(通过HPLC测定)的纯三氟甲磺酸酯化合物(0.22摩尔)和约15g的未反应的DHEA甲酸酯(0.047摩尔)。纯产物(通过HPLC测定)从DHEA的产率为约70%。
1H-NMR(CDCl3)：8.0ppm(1H，s，20[-HCO-])；5.6ppm(1H，dd，10[-CH-])；5.4ppm(1H，dd，15[-CH-])；4.7ppm(1H，m，1[-O-CH(CH2-)2-])；1.0ppm(3H，s，19[-CH3])；1.1ppm(3H，s，18[-CH3])。13C(CDCl3)：112-124ppm；C quaternary，q，22[–CF3]。
实施例3
阿比特龙的合成
向100g(0.22摩尔)的估计纯的三氟甲磺酸酯化合物(通过HPLC测定)在1l的THF中的溶液加入36g(1.1当量)的二乙基(3-吡啶基)硼烷，并且之后加入3g(2摩尔%)的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将94g(4当量)的Na2CO3在0.4l的纯净水中的溶液加入至该混合物，将其在充分搅拌下(双相混合物)加热至回流(65-67℃)达30分钟至1小时(IPC HPLC)。将混合物冷却至15-20℃，并且将1l的甲苯和之后的1l的水加入至搅拌达10-15分钟的混合物。将混合物通过的床过滤以移除Pd催化剂并将两个层分离。将水层用0.2l的甲苯洗涤。之后将有机层用0.1l的水洗涤。将有机层在35-40℃在真空(20毫巴)下浓缩以给出粗甲酸阿比特龙，将其在380ml的甲醇中用160g的10%NaOH水溶液水解。将悬浮液加热至70-75℃达1.5h至2h(反应的IPC终点：HPLC)。将混合物冷却至20℃，之后冷却至0-5℃并在0-5℃保持30分钟。将悬浮液过滤并将滤饼用60ml的水洗涤两次之后用冷却至0-5℃的200ml的丙酮洗涤。将湿的粗的阶段3，阿比特龙，在40-45℃在真空下干燥5小时。
纯化
将400ml的CH2Cl2和300ml的甲醇加入至100g的粗阶段3。将混合物加热至40-45℃(回流)以给出溶液。之后将CH2Cl2通过在大气压蒸馏移除。将混合物冷却至0-5℃并且之后在0-5℃保持1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用冷却至0-5℃的100ml的甲醇洗涤两次。将湿的阶段3，阿比特龙，在40-45℃在真空下干燥5小时以给出63g的纯产物。在该步骤，从DHEA的总产率为约50%。
3β-甲酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯烃
1H-NMR(CDCl3)：8.6ppm(1H，s，24[-CH-(pyr)])；8.4ppm(1H，dd，25[-CH-(pyr)])；8.0ppm(1H，s，20[-HCO-])；7.6ppm(1H，dd，27[-CH-(pyr)])；7.2ppm(1H，t，26[-CH-(pyr)])；6.0ppm(1H，s，10[-CH-])；5.4ppm(1H，dd，15[-CH-])；4.7ppm(1H，m，1[-O-CH(CH2-)2-])；1.1ppm(3H，s，19[-CH3])；0.9ppm(3H，s，18[-CH3])。
实施例4
乙酸阿比特龙的合成
将1l的THF加入至100g的阿比特龙(0.286摩尔)。将44g(1.5当量)的三乙胺、1.75g的4-二甲基氨基吡啶(2摩尔%)和35g(1.2当量)的乙酸酐加入至该浆液。将浆液在20-25℃搅拌24小时(混合物在反应结束时变为溶液，其通过HPLC监测)。将0.7l的甲苯和0.4l的水加入至在20-25℃搅拌1h的混合物。将混合物在的滤饼上澄清。将两个层分离并将有机层用0.1l的水洗涤。将有机层在40℃在真空下浓缩至干燥。之后加入100ml的乙醇和900ml的正己烷并将混合物加热至55-60℃以溶解(溶液仍为浑浊的)。将5重量%的2S活性炭和5重量%的加入至混合物，将其在55-60℃保持30分钟。之后将和木炭在55-60℃过滤并用0.1l的乙醇洗涤两次。之后将乙醇通过在真空下在40±5℃蒸馏部分地移除。将混合物冷却至20℃，之后冷却至0-5℃并在该温度保持1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用0.1l的正己烷在0-5℃洗涤两次。将湿乙酸阿比特龙在50℃在真空下干燥以给出90g(0.23摩尔)的纯乙酸阿比特龙(通过HPLC高达99.0%)，从阿比特龙90%产率。从DHEA的总产率为约43-45%。
未反应的DHEA的回收
将含有未反应的DHEA的母液(得自上面描述的阿比特龙步骤)浓缩至干燥。之后允许残留物如实施例1中所述与甲酸反应以在己烷中的结晶之后以从在三氟甲磺酸酯化步骤中使用的DHEA甲酸酯的10%产率给出纯DHEA甲酸酯。该DHEA甲酸酯的纯度足够高以能够在三氟甲磺酸酯化步骤中使用。包括未反应的DHEA甲酸酯的回收，从DHEA的乙酸阿比特龙的总产率为约45重量%。
实施例5
去氢异雄酮-3-甲酸酯(DHEA甲酸酯)的合成
将100g(0.346摩尔)的去氢表异雄酮(DHEA)在500ml的甲酸80-99%中的溶液在20-25℃保持4小时并且通过HPLC(DHEA的面积%)监测反应的结束。之后将溶液在50℃在真空(40毫巴)下浓缩。将500ml的CH2Cl2加入至浓缩液并将400ml的饱和NaHCO3加入至该溶液。将混合物在20-25℃搅拌30分钟。之后将两个层分离。将有机层用100ml的水洗涤。将有机层脱水并按原样在三氟甲磺酸酯化阶段使用。从DHEA的产率假设为100%。
实施例6
3β-甲酰氧基雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯化合物)的合成
向98g(0.346摩尔)的三氟甲磺酸酐在1l的CH2Cl2中的溶液在约1小时内在20±2℃的温度加入100g(0.316摩尔)的DHEA甲酸酯和34g(0.316摩尔)的2,6-卢剔啶在1l的CH2Cl2中的混合物。将混合物在20±2℃搅拌1小时。将混合物冷却至10-15℃，并且将53g的NaHCO3(2当量)在1l的水中的溶液在10-15℃在15-30分钟内加入至该混合物。将混合物在20-25℃搅拌至少2小时。之后将层分离并将有机层用0.2l的水洗涤。将有机层在35℃在真空(40毫巴)下浓缩以给出142g的粗三氟甲磺酸酯化合物，其含有(通过HPLC测定)107g的纯三氟甲磺酸酯化合物(0.239摩尔)，以及约15g的未反应的DHEA甲酸酯(0.047摩尔)。纯产物的产率(通过HPLC测定)为约75%。
实施例7
阿比特龙的合成
向100g(0.22摩尔)的估计纯的三氟甲磺酸酯化合物(通过HPLC测定)在1l的THF中的溶液加入36g(1.1当量)的二乙基(3-吡啶基)硼烷，并且之后加入3g(2摩尔%)的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将94g(4当量)的Na2CO3在0.4l的纯净水中的溶液加入至该混合物将其在充分搅拌下(双相混合物)加热至回流(65-67℃)达30分钟至1小时(IPC HPLC)。将混合物冷却至15-20℃，并且将1l的甲苯和之后的1l的水加入至搅拌10-15分钟的混合物。将混合物通过的床过滤以移除Pd催化剂并将两个层分离。将水层用0.2l的甲苯洗涤。之后将有机层用0.1l的水洗涤。将有机层在35-40℃在真空(20毫巴)下浓缩以给出粗甲酸阿比特龙，将其在380ml的甲醇中用160g的10%NaOH水溶液水解。将悬浮液在1.5h至2h的期间内加热至70-75℃(反应的IPC终点：HPLC)。将混合物冷却至20℃，之后冷却至0-5℃并在0-5℃保持30分钟。将悬浮液过滤并将滤饼用60ml的水洗涤两次之后用冷却至0-5℃的200ml的丙酮洗涤。将湿的粗阶段(crude stage)3，阿比特龙，在40-45℃在真空下干燥5小时。
纯化
将400ml的CH2Cl2和300ml的甲醇加入至100g的粗阶段3。将混合物加热至40-45℃(回流)以给出溶液。之后将CH2Cl2通过在大气压蒸馏移除。将混合物冷却至0-5℃并且之后在0-5℃保持1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用冷却至0-5℃的100ml的甲醇洗涤两次。将湿的阶段3，阿比特龙，在40-45℃在真空下干燥5小时以给出63g的纯产物。从估计纯的三氟甲磺酸酯化合物的产率为约70%。在该步骤，从DHEA的总产率为约50重量%。
实施例8
乙酸阿比特龙的合成
将1l的THF加入至100g(0.286摩尔)的阿比特龙。将44g(1.5当量)的三乙胺、1.75g的4-二甲基氨基吡啶(2摩尔%)和35g(1.2当量)的乙酸酐加入至浆液。将浆液在20-25℃搅拌24小时(混合物在反应结束时变为溶液，其通过HPLC监测)。将0.7l的甲苯和0.4l的水加入至在20-25℃搅拌1h的混合物。将混合物在上澄清。将两个层分离并将有机层用0.1l的水洗涤。将有机层在40℃在真空下浓缩至干燥。之后加入100ml的乙醇和900ml的正己烷，并将混合物加热至55-60℃以溶解(溶液仍为浑浊的)。将5重量%的2S活性炭和5重量%的加入至混合物，将其在55-60℃保持30分钟。之后将和木炭在55-60℃过滤并用0.1l的乙醇洗涤两次。之后将乙醇通过在真空下在40±5℃蒸馏部分地移除。将混合物冷却至20℃，之后冷却至0-5℃并在该温度保持1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用0.1l的正己烷在0-5℃洗涤两次。将湿乙酸阿比特龙在50℃在真空下干燥以给出90g(0.229摩尔)的纯乙酸阿比特龙(通过HPLC高达99.0%)。从阿比特龙的产率为约90%。从DHEA的总产率为约43重量%。
未反应的DHEA的回收
将含有未反应的DHEA的母液(得自上面描述的阿比特龙步骤)浓缩至干燥。之后允许残留物如实施例4中描述与甲酸反应，以在己烷中的结晶后以从在三氟甲磺酸酯化步骤中使用的DHEA甲酸酯的10%产率给出纯DHEA甲酸酯。该DHEA甲酸酯的纯度足够高以能够在三氟甲磺酸酯化步骤中使用。包括未反应的DHEA甲酸酯的回收，乙酸阿比特龙从DHEA的总产率为约47重量%。
实施例9
去氢异雄酮-3-甲酸酯(DHEA甲酸酯)的合成
将25g(86.7mmol)的去氢异雄酮在125ml(5l/kg)的甲酸99%中的溶液在20-25℃保持4小时。反应的结束通过HPLC监测(DHEA的面积%)。之后将溶液在50℃在真空(40毫巴)下浓缩。将125ml(5l/kg)的CH2Cl2加入至浓缩液并将100ml(4l/kg)的饱和NaHCO3加入至该溶液。将混合物在20-25℃搅拌30分钟。之后将两个层分离。将有机层用25ml(1l/kg)的水洗涤。将有机层浓缩以给出27.4g(产率100%)的DHEA甲酸酯。
实施例10
3β-甲酰氧基雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯化合物)的合成
向14.7g(52.1mmol，1.1当量)的三氟甲烷磺酸酐在150ml的CH2Cl2中的溶液在约1小时内在20±2℃的温度加入15g(47.4mmol)的DHEA甲酸酯和5.1g(47.4mmol，1当量)的2,6-卢剔啶在150ml的CH2Cl2中的溶液。将混合物在20±2℃搅拌1小时。将混合物冷却至10-15℃，并且将8g(94.8mmol，2当量)的NaHCO3在150ml的水中的溶液在10-15℃在15-30分钟内加入至该混合物。将混合物在20-25℃搅拌至少1小时。之后将层分离并将有机层用60ml的水和1.1g(23.7mmol)的甲酸99%的溶液洗涤两次并且之后用30ml的水洗涤两次。将有机层浓缩以给出21.6g(产率100%)的粗三氟甲磺酸酯化合物。用粗产物的HPLC测定计算的从DHEA的摩尔产率为71.3%。
实施例11
阿比特龙的合成
向13.8g(30.7mmol)的三氟甲磺酸酯化合物(19.7g粗产物)在138ml的THF中的溶液加入4.9g(33.8mmol，1.1当量)的二乙基(3-吡啶基)硼烷，并且之后加入0.43g(0.6mmol，2摩尔%)的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将13g(123mmol，4当量)的Na2CO3在55.2ml的纯净水中的溶液加入至该混合物，将其在充分搅拌下(双相混合物)加热至回流(65-67℃)达30分钟至1小时(反应的结束通过HPLC面积%监测)。将混合物冷却至15-20℃，并且将138ml的甲苯和138ml的水加入至搅拌10-15分钟的混合物。将THF通过在真空下浓缩移除。将混合物通过的床过滤并将两个层分离。将水层用27.6ml的甲苯洗涤。之后将有机层用13.8ml的水洗涤。将有机层在40-45℃在真空下浓缩并且将58ml的甲醇和24.7g(61.8mmol，2.01当量)的10重量%NaOH加入至粗产物。将混合物在30分钟至1小时内加热至70℃，之后冷却至5-10℃并在该温度保持30分钟至1小时。之后将悬浮液过滤并将滤饼首先用甲醇，之后用水并且最终用丙酮洗涤。将湿固体在40-45℃在真空下干燥5小时以给出9.2g(产率85.5%)的粗阶段3(阿比特龙)。
纯化
将34.8ml的CH2Cl2和26.1ml的甲醇加入至8.7g(24.9mmol)的粗阶段3(阿比特龙)。将混合物加热至40-45℃(回流)，以具有溶液。之后将CH2Cl2通过在大气压蒸馏移除。将混合物冷却至0-5℃，并且之后在0-5℃保持1小时。将悬浮液过滤(快速过滤)并将滤饼用冷却至0-5℃的4.4ml的甲醇洗涤两次。将湿固体在40-45℃在真空下干燥5小时以给出7.2g(纯产率82.8%)的纯阶段3(阿比特龙)。从DHEA的总产率为约50%。
实施例12
乙酸阿比特龙的合成
将70ml的THF加入至7g(20mmol)的阶段3。将3g(30mmol)的三乙胺，0.12g(1mmol)的4-二甲基氨基吡啶(5摩尔%)和2.45g(24mmol)的乙酸酐加入至浆液。将浆液在20-25℃搅拌24小时(混合物在反应结束时变为溶液，+IPC HPLC)。将49ml的甲苯和28ml的水加入至在20-25℃搅拌1h的混合物。将混合物在的滤饼上澄清。将两个层分离并将有机层用3.5ml的水洗涤。将有机层在40℃在真空下浓缩。将8ml的乙醇和70ml的正庚烷加入至浓缩液。将混合物加热至55-60℃以溶解(溶液仍为浑浊的)。0.4g的2S活性炭和0.4g的加入至混合物，将其在55-60℃保持30分钟，之后在55-60℃过滤。将过滤器上的的滤饼用7ml的乙醇洗涤两次。之后将乙醇通过在真空下在40±5℃蒸馏移除并且正庚烷带走。将混合物冷却至20℃，之后冷却至0-5℃并在该温度保持1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用8ml的正庚烷在0-5℃洗涤两次。将湿固体在50℃在真空下干燥以给出6.7g(产率85.4%)的乙酸阿比特龙。从DHEA的总产率为约43%。
实施例13
去氢异雄酮-3-甲酸酯(DHEA甲酸酯)的合成
将45g(156mmol)的去氢异雄酮在225ml(5l/kg)的甲酸80%中的溶液在20-25℃保持7小时。反应的结束通过HPLC监测(DHEA的面积%)。将混合物用90ml的二氯甲烷萃取。之后将水层用45ml的二氯甲烷洗涤两次。将有机层用180ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并且之后用45ml的水洗涤。将有机层浓缩以给出49g(产率99.2%)的DHEA甲酸酯。
实施例14
3β-甲酰氧基雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯化合物)的合成
向46.6g(165mmol，1.1当量)的三氟甲烷磺酸酐在430ml的CH2Cl2中的溶液在约1小时内在20±2℃的温度加入47.5g(150mmol)的DHEA甲酸酯和16.1g(150mmol，1当量)的2,6-卢剔啶在215ml的CH2Cl2中的溶液。将混合物在20±2℃搅拌1小时。将混合物冷却至10-15℃，并且将16.4g(195mmol，1.3当量)的NaHCO3在237.5ml的水中的溶液在10-15℃在15-30分钟内加入至该混合物。将混合物在20-25℃搅拌至少1小时。之后将层分离并将有机层用190ml的水和3.5g(75mmol)的甲酸99%的溶液洗涤两次，并且之后用47.5ml的水洗涤两次。将有机层在真空下浓缩以给出粗三氟甲磺酸酯化合物。用粗产物的HPLC测定计算的从DHEA的摩尔产率为65%。
实施例15
阿比特龙的合成
向41g(91.4mmol)的三氟甲磺酸酯化合物100%在287ml的THF中的溶液加入14.8g(100.5mmol，1.1当量)的二乙基(3-吡啶基)硼烷，并且之后加入1.3g(1.83mmol，2摩尔%)的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将38.7g(365.6mmol，4当量)的Na2CO3在164ml的纯净水中的溶液加入至该混合物，将其在充分搅拌下(双相混合物)加热至回流(65-67℃)达30分钟至1小时(反应的结束通过HPLC面积%监测)。将混合物冷却至15-20℃，并且将328ml的甲苯和328ml的水加入至搅拌达10-15分钟的混合物。将THF通过在真空下浓缩移除。将混合物通过的床过滤，并将两个层分离。将水层用82ml的甲苯洗涤。之后将有机层用41ml的水洗涤。将有机层在40-45℃在真空下浓缩，并将172.5ml的甲醇和19.5g(184mmol，2.01当量)的Na2CO3在69ml的水中的溶液加入至粗产物。将混合物在30分钟至1小时内加热至70℃，之后冷却至20℃。之后将207ml的CH2Cl2加入至搅拌了5至10分钟并澄清的混合物。之后将两个层分离。将水层用34.5ml的CH2Cl2洗涤并将合并的有机层用34.5ml的水洗涤。将34.5ml的甲醇加入至有机层并将CH2Cl2通过在大气压下蒸馏移除。将混合物冷却至0-5℃，并且之后在0-5℃保持1小时。将悬浮液过滤(快速过滤)并将滤饼用冷却至0-5℃的20ml的甲醇洗涤两次。将湿固体在40-45℃在真空下干燥以给出27g(产率85%)的纯阶段3(阿比特龙)。从DHEA的总产率为约54.7%。
实施例16
乙酸阿比特龙的合成
将280的THF加入至28g(80.1mmol)的阶段3。将12.2g(120.1mmol)的三乙胺、0.49g(4mmol)的4-二甲基氨基吡啶(5摩尔%)和9.8g(96.1mmol)的乙酸酐加入至浆液。将浆液在20-25℃搅拌24小时(混合物在反应结束时变为溶液，+IPC HPLC)。将196ml的甲苯和112ml的水加入至在20-25℃搅拌1h的混合物。将混合物在的滤饼上澄清。将两个层分离并将有机层用14ml的水洗涤。将有机层在40℃在真空下浓缩。将28ml的乙醇和252ml的正庚烷加入至浓缩液。将混合物加热至55-60℃以溶解(溶液仍为浑浊的)。将1.4g的2S活性木炭和1.4g的加入至混合物，将其在55-60℃保持30分钟，之后在55-60℃过滤。将过滤器上的的滤饼用28ml的乙醇洗涤两次。之后将乙醇通过在真空下在40±5℃蒸馏移除，并且正庚烷带走。将混合物冷却至20℃，之后冷却至0-5℃并在该温度保持1小时。将悬浮液过滤并将滤饼用28ml的正庚烷在0-5℃洗涤两次。将湿固体在50℃在真空下干燥以给出26.7g(产率85%)的乙酸阿比特龙。从DHEA的总产率为约46.5重量%。
实施例17
比较测试1
进行另外的比较测试以显示本发明的主要提高。根据本发明的实施例5至8，起始于去氢异雄酮-3-甲酸酯(DHEA甲酸酯)通过监测三氟甲磺酸酯化步骤转化率、产率和三烯分解制备阿比特龙。之后将相同的反应条件(步骤：a至d)施加至相应的去氢异雄酮-3-乙酸酯(DHEA乙酸酯)衍生物。比较结果报道在下表中：
表1
| 甲酸盐路径 | 产率% | 转化% | 纯度% |
| 步骤a | 71 | 80 | 三烯：2.8 |
| 步骤b/c/d | 67 | 三烯：0.6 | |
| 总计 | 48 | 阿比特龙：99.1 |
表2
| 乙酸盐路径 | 产率% | 转化% | 纯度% |
| 步骤a) | 64 | 80 | 三烯：4.2 |
| 步骤b)/c)/d) | 61 | 三烯：0.8 | |
| 总计 | 39 | 阿比特龙：98.9 |
从表1的结果容易看出，起始于新的式(V)的中间体DHEA甲酸酯并且按照根据本发明的实验工作中描述的程序，与已知的现有技术方法比较，我们以更高产率和纯度获得阿比特龙。
如上所述，值得指出的是该结果通过阿比特龙的直接结晶获得；不需要色谱纯化或另外的盐分离。
此外，表1相对表2中的结果显示新的式(V)的3-甲酰基衍生物，与最普通的3-乙酰基衍生物比较，在已经根据本发明改进的相同的反应条件下，如何允许获得具有明确更高的部分以及总产率的纯阿比特龙。尤其是，通过将三烯杂质保持在非常低的水平，三氟甲磺酸酯化步骤a)以高转化率发生。粗的式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物的所述纯度适合于通过从醇溶剂直接结晶分离高纯阿比特龙；再一次，不需要中间体盐的分离。
实施例18
比较测试2
安排另外的测试以便研究在特定的三氟甲磺酸酯化步骤a)中3-甲酰基保护残基的作用。遵循本领域中报告的反应条件，将1.1当量的三氟甲磺酸酐在10至15分钟内加入至式(V)的DHEA甲酸酯和1.4当量的2,6-二-叔丁基-甲基吡啶在20l/kg的CH2Cl2中的溶液。之后将混合物在20℃保持3小时，之后用饱和NaHCO3猝灭，以给出粗的式(VI)的化合物。之后将相同的条件施加至相应的去氢异雄酮-3-乙酸酯(DHEA乙酸酯)。
比较结果报告在下表中：
表3
表4
表3相对表4中的结果显示新的式(V)的3-甲酰基衍生物如何允许显著降低杂质的量；尤其是，通过限制不希望的三烯副产物，三氟甲磺酸酯化步骤a)以高产率和转化率发生。根据本发明，有意用这样的碱进行步骤a)，现有技术未将所述碱认为是特定的甾体激活中的最好的选择；WO’777第11页表2报告，在最普通的三氟甲磺酸酯化条件下，获得大量的杂质，尤其是17%的三烯副产物。因此，以上数据确认甲酸酯保护残基在提供提高的杂质特性上的作用。
Claims (15)
1.用于制备阿比特龙的方法，所述方法包括：
a)将式(V)的化合物在碱的存在下三氟甲磺酸酯化
以给出式(VI)的化合物
b)将粗的式(VI)的化合物与3-吡啶基硼烷衍生物在Suzuki交叉偶联条件下接触以给出式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯
c)将粗的式(VII)的阿比特龙3β-甲酰氧基酯水解；和
d)将所得到的阿比特龙与醇溶剂分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在选自三乙胺、甲基咪唑和2,6-卢剔啶的碱的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤a)在2,6-卢剔啶的存在下进行。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)在室温进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，式(V)的化合物与1当量的有机碱和1.1当量的三氟甲磺酸酐同时加入。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤b)中相对于式(VI)的三氟甲磺酸酯化合物使用1.1当量的3-吡啶基硼烷衍生物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤b)在回流温度进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤b)在双(三苯基膦)二氯化钯的存在下进行。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述醇溶剂是甲醇。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，所述方法还包括将阿比特龙转化为乙酸阿比特龙。
11.根据权利要求10所述的方法，其中乙酸阿比特龙从己烷和乙醇溶液结晶。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将木炭和螯合树脂加入至乙酸阿比特龙的己烷和乙醇溶液。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，所述方法还包括从步骤d)中的醇溶液回收未反应的DHEA。
14.(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-基甲酸酯。
15.(3β)-甲酰氧基-雄甾-5,16-17-基-三氟甲磺酸酯。
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