CN108948120A - 一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法 - Google Patents

一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，包括：0℃向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体。本发明复合氧化物可有效用于催化合成醋酸阿比特龙中间体。本发明方法不仅继承了现有技术简便、步骤少的优点，还显著提高了产率。

Description

一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工合成领域，涉及一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙是由Ceotocor Ortho公司开发的口服CYP17酶不可逆抑制剂，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，商品名Zytiga。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河。
WO 2012083112公开了一种合成醋酸阿比特龙的方法，合成路线如下：
化合物1在三乙胺和三氟甲磺酸酐(Tf2O)的作用下转化为相应的三氟甲磺酸酯2，产率为35.7％。中间体2在Pd(dppf)Cl2的催化下与化合物3反应得到目标产物4，产率为73％。
该方法步骤精简，工艺简单，优势非常明显。不足在于，化合物1转化为化合物2的转化率太低，仅为35.7％，导致该工艺的总收率仅为26％，原料利用率太低。
发明内容
本发明旨在克服现有技术不足，提供一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，以显著提高原料1转化为中间体2的转化率。
本发明通过如下技术方案实现：
一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，制备步骤如下：
在0℃下，向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体；其中，原料化合物1和醋酸阿比特龙中间体的化学结构如下：
优选地，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将9mmol硝酸铜、3mmol硫酸钛、10g聚乙烯吡咯烷酮及6g尿素加入到100mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于160℃干燥箱中放置18h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。
更优选地，干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。
更优选地，焙烧条件为500℃焙烧4h。
优选地，将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液。
优选地，添加水后搅拌40min以淬灭反应。
优选地，快速柱层析纯化的洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯混合溶剂，自30:1梯度洗脱至10:1。
有益效果：
本发明复合氧化物可有效用于催化合成醋酸阿比特龙中间体。本发明提供的制备方法不仅继承了现有技术简便、步骤少的优点，还显著提高了产率。现有技术没有公开过本发明技术方案，也不存在技术启示，因为本发明技术方案具备专利法规定的创造性。
附图说明
图1为现有技术和本发明的中间体转化率对比。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：催化剂的制备
制备方法为水热法，具体包括如下步骤：
常温剧烈搅拌下，将9mmol硝酸铜、3mmol硫酸钛、10g聚乙烯吡咯烷酮及6g尿素加入到100mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于160℃干燥箱中放置18h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品。80℃空气条件下干燥12h，500℃焙烧4h，制得复合氧化物。
上述复合氧化物的SEM表征在JSM-7001F扫描电子显微镜上观测，工作电压200kV。粉末样品用导电胶黏到观察台上，然后在一定真空度下60-80mA电流喷金30s。该复合物氧化物呈颗粒状，单个颗粒的尺寸为150-400nm。
实施例2：现有技术合成中间体2
在0℃下，向原料化合物1(化学结构见背景技术，10g，30.3mmol)与二氯甲烷(120mL)中的悬浮液中添加三乙胺(4.2mL，30.3mmol，1.0当量)。将三氟甲磺酸酐(Tf2O)(5.6mL，33.4mmol，1.1当量)用二氯甲烷(50mL)稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液中。将混合物在常温条件搅拌12h。添加水(100mL)，并将混合物搅拌40min以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用2N盐酸(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。用快速柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯，30:1至10:1)之后，即得到中间体2(化学结构见背景技术，即化合物2)。
中间体2干燥重量为5.3g，产率为37.8％。
实施例3：本发明方法合成中间体2
在0℃下，向原料化合物1(化学结构见背景技术，10g，30.3mmol)与二氯甲烷(120mL)中的悬浮液中添加三乙胺(4.2mL，30.3mmol，1.0当量)和实施例1制备的复合氧化物(5g)。将三氟甲磺酸酐(Tf2O)(5.6mL，33.4mmol，1.1当量)用二氯甲烷(50mL)稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液中。将混合物在常温条件搅拌12h。添加水(100mL)，并将混合物搅拌40min以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用2N盐酸(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。用快速柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯，30:1至10:1)之后，即得到中间体2(化学结构见背景技术的化合物2)。
中间体2干燥重量为10.9g，产率为77.8％。
实施例2和实施例3的区别仅在于实施例3添加了实施例1制备的复合氧化物作为催化剂，中间体2的产率差距非常大，差异显著，产率对比如图1所示。
上述实验表明，本发明复合氧化物可有效用于催化合成醋酸阿比特龙中间体。本发明提供的制备方法不仅继承了现有技术简便、步骤少的优点，还显著提高了产率。现有技术没有公开过本发明技术方案，也不存在技术启示，因为本发明技术方案具备专利法规定的创造性。
上述实施例旨在介绍本发明实质内容，但不应将本发明保护范围局限于该具体实施例。

Claims (7)

1.一种醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
在0℃下，向10g的原料化合物1与120mL二氯甲烷中的悬浮液中添加4.2mL的三乙胺和5g复合氧化物；将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并缓慢逐滴滴加至上述溶液中；将混合物在常温条件搅拌反应12h；添加100mL水，搅拌以淬灭反应，随后用3倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用100mL的2N盐酸、100mL的饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用快速柱层析纯化之后，即得到醋酸阿比特龙中间体；其中，原料化合物1和醋酸阿比特龙中间体的化学结构如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将9mmol硝酸铜、3mmol硫酸钛、10g聚乙烯吡咯烷酮及6g尿素加入到100mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于160℃干燥箱中放置18h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：焙烧条件为500℃焙烧4h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将5.6mL三氟甲磺酸酐用50mL二氯甲烷稀释并经30min逐滴滴加至上述溶液中。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：添加水后搅拌40min以淬灭反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：快速柱层析纯化的洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯混合溶剂，自30:1梯度洗脱至10:1。
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