JP2024506382A - アビラテロンプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

前立腺癌などの性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象に非経口投与するための徐放性アビラテロンプロドラッグ製剤、方法、及びキット。【選択図】なし

Description

本開示は、概して、アビラテロンの新規なプロドラッグ、及び長時間作用型デポーベース非経口製剤のアビラテロンプロドラッグに関する。本開示は、様々ながん（前立腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、肺癌、乳癌及び卵巣癌など）を含む、アンドロゲンもしくはエストロゲンホルモン依存性良性もしくは悪性疾患、またはアンドロゲン受容体駆動型癌を患う患者への筋肉内（ＩＭ）注射、及びアンドロゲンの過剰産生に起因する非腫瘍性症候群（古典的及び非古典的先天性副腎過形成、子宮内膜症、多嚢胞卵巣症候群思春期早発症、多毛症などを含む）、または糖質コルチコイド、典型的にはコルチゾールの過剰産生に起因するクッシング症候群またはクッシング病などの病態の治療などの広範囲の用途を対象とする。
アビラテロン（（３β）－１７－（ピリジン－３－イル）アンドロスタ－５，１６－ジエン－３－オール、ＣＡＳ番号：１５４２２９－１９－３）、式：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ、モル重量：３４９．５ｇ／モル）は、ＣＹＰ１７Ａ１（コレステロール、ステロイド、及び他の脂質の合成を触媒し、薬物代謝に関与する酵素のシトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバーである）の阻害剤である。ＣＹＰ１７Ａ１は、１７α－ヒドロキシラーゼ活性及び１７，２０リアーゼ活性の両方を有する。アビラテロンは、ＣＹＰ１７Ａ１ １７α－ヒドロキシラーゼ及び１７，２０リアーゼ酵素活性を強力かつ選択的に阻害する。ＣＹＰ１７Ａ１の１７α－ヒドロキシラーゼ活性は、コルチゾールなどの糖質コルチコイドの産生に必要である。しかしながら、ＣＹＰ１７Ａ１のヒドロキシラーゼ活性及び１７，２０リアーゼ活性の両方は、１７α－ヒドロキシプレグネノロンから性ステロイド前駆体、デヒドロエピアンドロステロンへの変換を通した、アンドロゲンステロイド（例えば、アンドロステンジオン、テストステロン及びジヒロテストステロン）及びエストロゲンステロイド（エストロン、エストラジオール、エストリオール）の産生に必要である（図１を参照されたい）。したがって、アビラテロンは、性腺（主に精巣及び卵巣）、及び性腺外（副腎及びその腫瘍）におけるアンドロゲン及びエストロゲンの合成を阻害する。
アビラテロン自体は吸収されにくいが、酢酸アビラテロンプロドラッグとして経口投与することができる。酢酸アビラテロンもまた吸収されにくいが、腸内でアビラテロンに変換され得、これにより酢酸エステルプロドラッグの開裂後の血流へ吸収されにくい。酢酸アビラテロン（（３β）－１７－（３－ピリジル）アンドロスタ－５、酢酸エステル；ＣＡＳ番号１５４２２９－１８－２）は、去勢抵抗性または去勢感受性前立腺癌の治療向けに、商標名Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）で米国において承認されている。酢酸アビラテロンは、現在、世界中で入手可能である。
経口投与型の酢酸アビラテロンプロドラッグは、胃腸管でそれほど吸収されない（かつプロドラッグは血漿でほとんど検出され得ない）ことが知られている。代わりに、酢酸アビラテロンは、腔内環境で加水分解されてアビラテロンになり、アビラテロン過飽和が発生し、これにより、アビラテロン吸収の強力な推進力を生み出す役割を果たすことが明らかとなっている（Ｓｔａｐｐａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ９０：１，２０１５）。
アビラテロンは、副腎によるステロイドの正常な生理的産生を妨げるため、そのプロドラッグ製剤は、一般に、副腎機能不全を防ぐために低用量のステロイドの投与で処方される。実際、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）（２５０ｍｇの錠剤）は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の患者及び転移性去勢感受性前立腺癌（ＣＳＰＣ）の患者に対する治療向けに、プレドニゾンとの併用のみで、米国において承認されている。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の処方情報では、ＣＲＰＣ患者に対しては毎日２回、またはＣＳＰＣ患者に対しては毎日１回のプレドニゾン（５ｍｇ）の経口投与との併用で、毎日１回の１０００ｍｇ（４×２５０ｍｇの錠剤）の経口投与が推奨されている。欧州では、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の使用は、プレドニゾンまたはプレドニゾロンのどちらかとの併用のみで承認されている。
酢酸アビラテロンを食事とともに投与することにより、酢酸アビラテロンの吸収が増加する（したがって、曝露量の増加及び曝露量の大幅なばらつきとなる可能性があり、それにより、心臓血管副作用及び／または肝臓毒性を含む様々な副作用を引き起こす可能性がある）ので、プロドラッグは、食事の少なくとも１時間前、または２時間後の空腹時に摂取されるべきである。実際、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の処方情報には、空腹時に服薬しなければならず、経口投与の少なくとも２時間前、及び経口投与の少なくとも１時間後は、食事をとってはならないと記載されている。
処方情報には、転移性ＣＲＰＣ患者への１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）の毎日の経口投与の場合、アビラテロンの定常状態でのＣｍａｘ値は、２２６±１７８ｎｇ／ｍＬ（平均値±標準偏差）であり、かつその曲線下面積（ＡＵＣ）値は、１１７３±６９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（平均値±標準偏差）であったと説明している。健康対象に対するＺｙｔｉｇａ（登録商標）の単回投与（１，０００ｍｇ）クロスオーバー試験により、アビラテロンの全身曝露量は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）が食事とともに投与された場合に増加したことが確認された。具体的には、アビラテロンのＣｍａｘ値及びＡＵＣ値は、それぞれ、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）が低脂肪食（脂肪７％、３００カロリー）とともに投与された場合はおよそ７倍及び５倍高く、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）が高脂肪食（脂肪５７％、８２５カロリー）とともに投与された場合はおよそ１７倍及び１０倍高かった。
現在承認されているプロドラッグ酢酸アビラテロンの経口固形製剤には、いくつかの欠点がある。例えば、バイオアベイラビリティが非常に低く、患者に対する１日当たりの大きな服用負担が余儀なくされる（毎日１回の４×２５０ｍｇ錠剤）。加えて、バイオアベイラビリティが低いことと食事の影響が大きいこととの組み合わせが原因で患者における血中レベルの大幅なばらつきが生じる。さらに、アビラテロンは急速に排泄されるので、この承認されている用法・用量は、１日当たりのＣｍｉｎのアビラテロンとなり、これは、転移性ＣＲＰＣ患者における治療効果の喪失に関連すると考えられている。
非経口モードの投与（例えば、非経口経路）は、他の分類の薬物で調査されてきた。しかしながら、現在まで、アビラテロンの徐放性注射用プロドラッグ製剤は存在していない。
本開示は、一般に、例えば、性ホルモン依存性の良性または悪性障害、アンドロゲン受容体駆動型癌、及び／またはアンドロゲン及び／またはグルココルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象の治療における、新規なアビラテロンプロドラッグ、長時間作用型アビラテロンプロドラッグ製剤、及びそれらを使用する方法に関するものであり、２０２０年１０月６日にＰｒｏｐｅｌｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に発行された米国特許第１０，７９２，２９２ Ｂ２号、及び２０２０年９月２日に出願された米国仮出願第６３／０７３，５０２号も参照されたく、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
新規なアビラテロンプロドラッグは、典型的には、アビラテロンの脂肪酸エステルであり得、これは、開裂時に、アビラテロン及び安全かつ分解可能な脂肪酸成分を放出する。経口の酢酸アビラテロン製剤と比べて、本明細書の新規なアビラテロンプロドラッグ及び製剤は、バイオアベイラビリティの向上、食事の影響の排除、服用負担の低減、投与頻度の減少、及びアビラテロンの有効血漿中レベルの持続、例えば、酢酸アビラテロンの経口投与で観察された１日当たりのＣｍｉｎレベルを上回る、例えば、アビラテロンプロドラッグ製剤の投与後少なくとも１週間、典型的には少なくとも２週間、及び最大１０週間以上の継続的な血漿曝露、を提供するという点で画期的である。さらに、代表的なアビラテロンプロドラッグの薬物動態学及び薬力学研究は、性ホルモン依存性良性もしくは悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群及び／または糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象を治療するための、新規なアビラテロンプロドラッグ及び製剤は、週に１回、月に１回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、またはさらにより少ない頻度の投与に好適であることを実証する。この特性は、患者に対する１日当たりの大きな服用負担（毎日１回の４×２５０ｍｇの錠剤）が必要な現在市販されているＺｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤よりも、単独で著しい改善を示す。
本明細書に詳細に記載されるように、本開示は、デカン酸アビラテロンなどのアビラテロンプロドラッグを投与することは、対象を去勢する必要なく、または血清アンドロゲンレベルを低下させるのに有効な量の別の薬物を対象へ投与する必要なく、血清アンドロゲンレベルの持続的な低下を達成することができることをさらに示す。本開示はまた、アビラテロンプロドラッグの投与が概して良好な耐容性であることを示す。例えば、試験用量でのデカン酸アビラテロンの筋肉内投与から肝臓毒性は観察されなかった。加えて、本開示は、アビラテロンプロドラッグの新規な非経口製剤、特に、薬学的開発により適し得るデカン酸アビラテロン製剤を提供する。本明細書に記載の組成物及び方法は、（１）低いバイオアベイラビリティ、（２）摂取した食物との相互作用、（３）効果を低下させ、副作用を増大させる可能性のある、血中レベルが大幅にばらつく親薬物の送達、（４）毎日の投与の必要性及び高い服用負担、（５）去勢の必要性、ならびに（６）投与から数時間以内の絶食、高い服用負担、及び食物と一緒に摂取されなければならないための矛盾する投与スケジュールによる補足的なプレドニゾンまたはプレドニゾロンの毎日の投与の必要性に起因する不十分な患者の服薬遵守、の影響を被る経口製剤に対する代替物を提供することによって、長年満たされていないニーズを満たす。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下を提供する。
［１］性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌を治療することを、それを必要とする対象、例えば、去勢されていない対象において行う方法であって、方法は、治療上有効な量のアビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を対象へ投与、典型的には、非経口的に投与することを含む、方法。
［２］対象は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン作動薬及び／または拮抗薬によって治療されない、［１］に記載の方法。
［３］対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない、［１］に記載の方法。
［４］対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）、及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない、［１］または［３］に記載の方法。
［５］対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であるか、またはそうでなければ不耐性である、［１］～［４］のいずれか１つの方法。
［６］対象は、グルココルチコイド補充療法によって治療されない、［１］～［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩を含む、［１］～［６］のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2024506382000001
［８］医薬組成物は、アビラテロンプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、［１］～［７］のいずれか１つに記載の方法。
［９］薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、及び任意選択で、さらなる薬学的に許容される溶剤を含む、［８］に記載の方法。
［１０］薬学的に許容される油は、トリグリセリド（例えば、長鎖及び／または中鎖トリグリセリド）を含み、かつさらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、アルコール、エステル及び／または酸性溶剤を含む、［９］に記載の方法。
［１１］薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択され、かつさらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含む、［９］または［１０］に記載の方法。
［１２］薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む、［８］～［１１］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［１］～［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］医薬組成物は、０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば、約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度を有することを特徴とする、［１］～［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］医薬組成物は、２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力を有することを特徴とする、［１］～［１４］のいずれか１つに記載の方法。
［１６］医薬組成物は、ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及びサイズが２５μｍ以上の３００個以下の粒子を有することを特徴とする、［１］～［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］医薬組成物は、ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする、［１］～［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］対象は、前立腺切除術を受けていない、［１］～［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］対象は、放射線療法によってさらに治療される、［１］～［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫である、［１］～［１９］のいずれか１つに記載の方法。
［２１］性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、前立腺癌である、［１］～［１９］のいずれか１つに記載の方法。
［２２］前立腺癌は、局部的前立腺癌、例えば、高リスク局部的前立腺癌である、［２１］に記載の方法。
［２３］前立腺癌は、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌である、［２１］に記載の方法。
［２４］前立腺癌は、新たに診断された高リスク転移性ホルモン感受性前立腺癌である、［２１］に記載の方法。
［２５］前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣであり、対象は、化学療法の臨床的必要性が示されていない、アンドロゲン除去療法が失敗した後の無症候性または軽度の症候性の対象である、［２１］に記載の方法。
［２６］前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣであり、対象の疾患は、ドセタキセルベースまたはカバジタキセルベースの化学療法レジメンなどのタキサンベースの化学療法レジメン時またはその後に進行している、［２１］に記載の方法。
［２７］前立腺癌は、難治性前立腺癌である、［２１］に記載の方法。
［２８］対象にヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンから選択される１つ以上の薬剤を投与することをさらに含む、［１］～［５］及び［７］～［２７］のいずれか１つに記載の方法。
［２９］対象にポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えば、ニラパリブ、ルカパリブ、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、及びフルゾパリブを投与することをさらに含む、［１］～［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］対象に第１世代アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、プロキサルトアミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、トピルタミドを投与することをさらに含む、［１］～［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］対象に第２世代アンドロゲン受容体拮抗薬（例えば、アパルタミド、ダロルタミド、またはエンザルタミド）を投与することをさらに含む、［１］～［３０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］対象に第３世代アンドロゲン受容体拮抗薬（Ｎ末端ドメイン阻害剤など）またはアンドロゲン受容体分解誘導分子を、単独で、または１つ以上の第１世代または第２世代アンドロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて投与することをさらに含む、［１］～［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］対象にタキサンベースの化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセルなど）または白金ベースの化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）などの化学療法剤を投与することをさらに含む、［１］～［３２］のいずれか１つに記載の方法。
［３４］対象にＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブもしくはニボルマブなどの抗ＰＤ－１抗体、またはアベルマブもしくはアテゾリズマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、または抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ）などを投与することなど、免疫療法剤を投与することをさらに含む、［１］～［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３５］対象にブリナツモマブまたはソリトマブなどの二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）療法を投与することをさらに含む、［１］～［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３６］対象にキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ、ダサチニブ、カボザンチニブ、エルダフィチニブ、ドビチニブ、カピバセルチブ、オンバンセルチブ、イパタセルチブ、アフレセルチブ、アリセルチブ、アピトリシブ、オパガニブなどを投与することをさらに含む、［１］～［３５］のいずれか１つに記載の方法。
［３７］対象に骨保護剤（例えば、デノスマブ、ゾレンドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ））を投与することをさらに含み、かつ対象が、骨転移を伴う前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を患っていることを特徴とする、［１］～［３６］のいずれか１つに記載の方法。
［３８］対象に、１）抗ＩＬ２３標的モノクローナル抗体、例えば、チルドラキズマブ；２）亜セレン酸ナトリウムなどのセレン、３）ＥＺＨ２阻害剤、例えば、ＣＰＩ－１２０５、ＧＳＫ２８１６１２６、またはタゼメトスタット、４）ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、６）ブロモドメイン及びエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）阻害剤、例えば、ＣＣＳ１４７７、ＩＮＣＢ０５７６４３、アロブレシブ、ＺＥＮ－３６９４またはモリブレシブ（ＧＳＫ５２５７６２）、７）抗ＣＤ１０５抗体、例えば、ＴＲＣ１０５またはカロツキシマブ、８）ニクロサミド、９）Ａ２Ａ受容体拮抗薬、例えば、ＡＺＤ４６３５、１０）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＡＺＤ－８１８６、ブパリシブ、またはダクトリシブ、１１）さらなる非ステロイドＣＹＰ１７Ａ１阻害剤、例えば、セビテロネル、１２）抗プロゲストゲン、例えば、オナプリストン、１３）ナビトクラクス、１４）ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、１５）ＨＳＰ２７阻害剤、例えば、ＯＧＸ－４２７、１６）５アルファ還元酵素阻害剤、例えば、デュタステリド、１７）メトホルミン、１８）ＡＭＧ－３８６、１９）デキストロメトルファン、２０）テオフィリン、２１）ヒドロキシクロロキン、及び２２）レナリドマイドから選択される治療剤を対象に投与することをさらに含む、［１］～［３７］のいずれか１つに記載の方法。
［３９］対象に、ＦＬＴ－３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ）阻害剤、ＡＸＬ（アネクセレクト（ａｎｅｘｅｌｅｋｔｏ））阻害剤（例えば、ギルテリチニブ）、ＣＤＫ１、２、４、５、６、７、または９阻害剤などのＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＩｋａｐｐａＢキナーゼ１（ＩＫＫ１）阻害剤、ＰＩＭ－１調節物質、Ｌｅｍｕｒチロシンキナーゼ２（ＬＭＴＫ２）調節物質、Ｌｙｎ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＡＮＰＫ（Ａ核プロテインキナーゼ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）調節物質、ｃ－ｊｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）調節物質、Ｂｉｇ ＭＡＰキナーゼ（ＢＭＫ）調節物質、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）調節物質、及びこれらの組み合わせから選択される１つ以上のキナーゼ調節物質を投与することをさらに含む、［１］～［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］対象は、医薬組成物を投与される前に、化学療法未治療またはホルモン療法未治療である、［１］～［３９］のいずれか１つに記載の方法。
［４１］医薬組成物の投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与から１５日以内に、（１）対象が去勢していない対象である場合に約５０ｎｇ／ｄＬ以下、または（２）対象が去勢した対象である場合に約１ｎｇ／ｄＬ以下への血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するために、対象に有効量のアビラテロンがもたらされる、［１］～［４０］のいずれか１つに記載の方法。
［４２］血清テストステロンレベルを低下させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象にアビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を非経口投与することを含み、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与から１５日以内に、（１）対象が去勢していない対象である場合に約５０ｎｇ／ｄＬ以下、または（２）対象が去勢した対象である場合に約１ｎｇ／ｄＬ以下への血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる、方法。
［４３］対象は、去勢していない対象である、［４２］に記載の方法。
［４４］対象は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によって治療されない、［４２］または［４３］に記載の方法。
［４５］対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない、［４２］または［４３］に記載の方法。
［４６］対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）、及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない、［４２］、［４３］、または［４５］に記載の方法。
［４７］対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であるか、またはそうでなければ不耐性である、［４２］～［４６］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩を含む、［４２］～［４７］のいずれか１つに記載の方法。
Figure 2024506382000002
［４９］医薬組成物は、アビラテロンプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、［４２］～［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、及び任意選択で、さらなる薬学的に許容される溶剤を含む、［４９］に記載の方法。
［５１］薬学的に許容される油は、トリグリセリド（例えば、長鎖及び／または中鎖トリグリセリド）を含み、かつさらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、アルコール、エステル及び／または酸性溶剤を含む、［５０］に記載の方法。
［５２］薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択され、かつさらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含む、［５０］または［５１］に記載の方法。
［５３］薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む、［４９］～［５２］のいずれか１つに記載の方法。
［５４］医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［４２］～［５３］のいずれか１つに記載の方法。
［５５］医薬組成物は、０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば、約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度を有することを特徴とする、［４２］～［５４］のいずれか１つに記載の方法。
［５６］医薬組成物は、２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力を有することを特徴とする、［４２］～［５５］のいずれか１つに記載の方法。
［５７］医薬組成物は、ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及び２５μｍ以上のサイズを有する３００個以下の粒子を有することを特徴とする、［４２］～［５６］のいずれか１つに記載の方法。
［５８］医薬組成物は、ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする、［４２］～［５７］のいずれか１つに記載の方法。
［５９］対象は、性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌を有することを特徴とする、［４２］～［５８］のいずれか１つに記載の方法。
［６０］対象は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫を有することを特徴とする、［４２］～［５９］のいずれか１つに記載の方法。
［６１］対象は、前立腺癌を有することを特徴とする、［４２］～［５９］のいずれか１つに記載の方法。
［６２］前立腺癌は、局部的前立腺癌、例えば、高リスク局部的前立腺癌である、［６１］に記載の方法。
［６３］対象は、前立腺切除術を受けていない、［４２］～［６２］のいずれか１つに記載の方法。
［６４］対象は、放射線療法によってさらに治療される、［４２］～［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して投与される、［１］～［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］医薬組成物は、週に１回または数週間に１回、対象に投与される、［１］～［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］医薬組成物は、月に１回または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、対象に投与される、［１］～［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］医薬組成物は、食事を伴って、または伴わずに対象に投与される、［１］～［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］投与により、（ａ）単回投与から少なくとも２週間の期間にわたって、１．０ｎｇ／ｍｌを超えるアビラテロンの血漿中濃度；（ｂ）約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌのアビラテロンの単回投与もしくは定常状態でのＣｍａｘ；または（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方がもたらされる、［１］～［６８］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］対象は、アビラテロンプロドラッグの投与前に、中等度から重度の肝機能障害（チャイルドプークラスＢまたはＣ）などの肝機能障害を患っている、［１］～［６９］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含み、デカン酸アビラテロンは、以下の構造を有する。
Figure 2024506382000003
［７２］１ミリリットル当たり、（ａ）約１８０ｍｇの量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［７１］に記載の医薬組成物。
［７３］１ミリリットル当たり、（ａ）約２００ｍｇの量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［７１］に記載の医薬組成物。
［７４］医薬組成物中のベンジルアルコールと安息香酸ベンジルとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある、［７１］～［７３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［７５］デカン酸アビラテロンは、実質的に純粋である、例えば、重量で少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば、約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有することを特徴とする、［７１］～［７４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［７６］デカン酸アビラテロンは、以下の式を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを１重量％未満（例えば、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満など、０．５重量％未満）有することを特徴とする、［７１］～［７５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Figure 2024506382000004
［７７］デカン酸アビラテロンは、検出可能な量のエチルプラステロンデカン酸エステルを有しないことを特徴とする、［７１］～［７５］及び［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［７８］医薬組成物は、０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば、約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度を有することを特徴とする、［７１］～［７７］及び［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［７９］医薬組成物は、２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力を有することを特徴とする、［７１］～［７８］及び［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［８０］医薬組成物は、ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及びサイズが２５μｍ以上の３００個以下の粒子を有することを特徴とする、［７１］～［７９］及び［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［８１］医薬組成物は、ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする、［７１］～［８０］及び［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［８２］５０ｐｐｍ未満のパラジウム含有量を有することを特徴とする、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンであって、デカン酸アビラテロンは、以下の構造を有する、実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
Figure 2024506382000005
［８３］１０ｐｐｍ未満のパラジウム含有量を有する、［８２］に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
［８４］重量で少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば、約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有することを特徴とする、［８２］または［８３］に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
［８５］以下の式を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを１重量％未満（例えば、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満など、０．５重量％未満）を有することを特徴とする、［８２］～［８４］のいずれか１つに記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
Figure 2024506382000006
［８６］結晶形、例えば、［１０８］～［１１３］のいずれかの結晶形Ａである、［８２］～［８５］のいずれか１つに記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
［８７］表Ｄに示される仕様に適合する、［８２］～［８６］のいずれか１つに記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
［８８］医薬組成物を調製するための方法であって、ａ）［８２］～［８７］のいずれか１つの実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを薬学的に許容される担体（例えば、本明細書に記載されるもののいずれか）と混合して、混合物を形成することと、任意選択で、ｂ）ａ）で形成される混合物を滅菌することと、を含む、方法。
［８９］薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）、及び任意選択で薬学的に許容される溶剤（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）を含む、［８８］に記載の方法。
［９０］薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油を含む、［８９］に記載の方法。
［９１］任意選択の薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール及び／またはベンジルベンゾエートを含む、［８９］または［９０］に記載の方法。
［９２］薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む、［８８］～［９１］のいずれか１つに記載の方法。
［９３］デカン酸アビラテロンは、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、［８８］～［９２］のいずれか１つに記載の方法。
［９４］医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［８８］～［９３］のいずれか１つに記載の方法。
［９５］医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１８０ｍｇの量の塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［８８］～［９３］のいずれか１つに記載の方法。
［９６］医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約２００ｍｇの量の塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、［８８］～［９３］のいずれか１つに記載の方法。
［９７］医薬組成物は、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルを含み、医薬組成物中のベンジルアルコールと安息香酸ベンジルとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある、［８８］～［９６］のいずれか１つに記載の方法。
［９８］［８８］～［９７］のいずれか１つに従う方法によって生成される医薬組成物。
［９９］医薬組成物は、［７１］～［８１］及び［９８］のいずれか１つから選択される、［１］～［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［１００］デカン酸アビラテロンの結晶形Ａを調製する方法であって、方法は、ａ）デカン酸アビラテロンを第１の溶剤に溶解して、第１の溶液を形成することと、ｂ）活性炭を第１の溶液に添加することと、ｃ）活性炭を除去して、第２の溶液を形成することと、ｄ）デカン酸アビラテロンを前２の溶液から結晶化して、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａを形成することと、を含み、デカン酸アビラテロンは、以下の構造を有する、方法。
Figure 2024506382000007
［１０１］結晶化ステップｄ）は、第２の溶液を冷却することと、第１の溶剤の量を減少させることと、及び／またはデカン酸アビラテロンが第１の溶剤よりも低い溶解度を有する貧溶剤を添加することと、を含む、［１００］に記載の方法。
［１０２］第１の溶剤は、アセトン、ジオキサン、１－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブタノール、クロロホルム、酢酸エチル、ニトロメタン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、２－ブタノール、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、トルエン、アセトニトリル、ヘプタン、２－プロパノール、２－ブタノン、２－メチルテトラヒドロフラン、メタノールとテトラヒドロフランとの組み合わせ、メタノールとクロロホルムとの組み合わせ、アセトニトリルとｔ－ブタノールとの組み合わせ、及びアセトニトリルと２－プロパノールとの組み合わせから選択される、［１００］または［１０１］の方法。
［１０３］第１の溶剤は、酢酸エチル、ｔｅｒ－ブタノール、クロロホルム、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、アセトニトリル、２－ブタノン、ヘプタン、トルエン、及びメタノールから選択され、結晶化ステップｄ）が、第２の溶液を冷却すること、及び／または第１の溶剤の量を減少させることを含む、［１０２］に記載の方法。
［１０４］第１の溶剤は、アセトンである、［１００］または［１０１］に記載の方法。
［１０５］貧溶剤は、水である、［１０１］～［１０４］のいずれか１つに記載の方法。
［１０６］第２の溶液中の貧溶剤と第１の溶剤との体積の比は、約１：５０～約１：１０の範囲にある、［１０１］～［１０５］のいずれか１つに記載の方法。
［１０７］本明細書の実施例１Ｂに記載されるプロセスと実質的に同じである、［１００］の方法。
［１０８］デカン酸アビラテロンの形態Ｂ及び形態Ｃ、例えば、ＸＲＰＤによる検出可能な量の形態Ｂ及び形態Ｃを実質的に含まない、［１００］～［１０７］のいずれか１つに記載の方法によって調製される、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａ。
［１０９］実質的に純粋である、［１０８］に記載のデカン酸アビラテロンの結晶形Ａ。
［１１０］１０ｐｐｍ未満など、５０ｐｐｍ未満のパラジウム含有量を有することを特徴とする、［１０８］または［１０９］に記載のデカン酸アビラテロンの結晶形Ａ。
［１１１］重量で少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば、約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有することを特徴とする、［１０８］～［１１０］のいずれか１つに記載のデカン酸アビラテロンの結晶形Ａ。
［１１２］以下の式を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを１重量％未満（例えば、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満など、０．５重量％未満）有することを特徴とする、［１０８］～［１１１］のいずれか１つに記載のアビラテロンデカン酸エチルの結晶形Ａ。
Figure 2024506382000008
［１１３］表Ｄに示される仕様に適合する、［１０８］～［１１２］のいずれか１つに記載のデカン酸アビラテロンの結晶形Ａ。
［１１４］結晶形Ａのデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物。
［１１５］結晶形Ｂのデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物。
［１１６］結晶形Ｃのデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物。
本開示の実施形態により、性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌、例えば、前立腺癌の治療を含む、性ホルモン依存性疾患及び腫瘍学の分野における長年のニーズを満たすことが可能である。また、本開示の実施形態により、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群の治療の分野における長年のニーズを満たすことも可能である。本開示の実施形態により、長時間作用型徐放性デポーベース非経口製剤のアビラテロンプロドラッグ、その製造方法、それを使用する治療方法、及び前立腺癌を含む様々な疾患の治療を必要とする患者への製剤の投与に便利なキットを提供することによって、酢酸アビラテロンの先行技術の製剤（市販の経口製剤を含む）の主要な欠点及び欠陥を克服することができる。
以下に述べる詳細のより良好な理解を得るため、また当該技術分野へ本寄与のより良好な理解が得るために、特徴をより広義に概説した。当然のことながら、追加の特徴について、以下にてさらに説明する。実際、前述の一般的な説明と以下に述べる詳細な説明とは、ともに例示的かつ説明的なものであり、また本開示のさらなる説明を提供することを目的とするものであると理解すべきである。
この点で、少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明が、その出願において、以下の説明にて記載する、または以下の図面にて示す、構成の詳細及び構成の配置に制限されないと理解すべきである。本発明は、他の実施形態も可能であり、かつ様々な方法で実施または実行することができる。さらに、本明細書において用いられる表現及び用語は、説明の目的のためのものであり、限定的なものとみなすべきでないことも理解すべきである。
したがって、本開示の基礎となる概念が、本開示のいくつかの目的を実施するために、他の製剤、方法、システム、キット及び組成物の設計のベースとして直ちに利用され得ることを、当業者であれば理解するであろう。したがって、本開示の趣旨及び範囲から逸脱しないような範囲内の等価の構造が、本開示に含まれることが重要である。
添付図面は、さらなる理解を提供するために含まれ、本明細書の一部に組み込まれ、かつ本明細書の一部を構成し、いくつかの実施形態を例示し、記載とともに、その原理を説明する。
アンドロゲン、エストロゲン、糖質コルチコイド、プロゲステロン及び鉱質コルチコイドの合成に対するＣＹＰ１７Ａ１阻害の効果を示す生化学的経路を表す。 形態Ａとして示される、実施例１Ａで調製されたデカン酸アビラテロン（本明細書では代替的に「ＡｂｉＤｅｃ」と略される）固体形態の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを表す。 形態Ａとして示される、実施例１Ａで調製されたデカン酸アビラテロン固体形態の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを示す。 形態Ａとして示される、実施例１Ａで調製されたデカン酸アビラテロン固体形態の代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。 形態Ｂのデカン酸アビラテロンの代表的なＸＲＰＤスペクトルを表す。 形態Ｂのデカン酸アビラテロンの代表的なＤＳＣスペクトルを示す。 形態Ｂのデカン酸アビラテロンの代表的なＴＧＡを示す。 形態Ｃのデカン酸アビラテロンの代表的なＸＲＰＤスペクトルを表す。 形態Ｃのデカン酸アビラテロンの代表的なＤＳＣスペクトルを示す。 形態Ｃのデカン酸アビラテロンの代表的なＴＧＡを示す。 高純度のデカン酸アビラテロンのバッチの代表的分析を示す。 化学的に去勢し、性的に成熟したオスのカニクイザルに、２９日目に酢酸アビラテロン（５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、及び４５ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与し、かつ４３日目にデカン酸アビラテロン（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、アビラテロンの平均血漿中濃度の経時的プロファイルデータを示す。 化学的に去勢し、性的に成熟したオスのカニクイザルに、デカン酸アビラテロン（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、注射後最大９８日までの、アビラテロンの平均血漿中濃度の経時的プロファイルデータを示す。 化学的に去勢し、性的に成熟したオスのカニクイザルに、デカン酸アビラテロン（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、注射後最大９８日までの、ジヒドロテストステロンレベル（図面の表示ＤＨＴ）の経時的プロファイルデータを示す。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）及びメチルプレドニゾロンアセテート（ＭｅｔｈＰｒｅｄ）もまた、実施例３に示されるスケジュールに従って投与した。 化学的に去勢し、性的に成熟したオスのカニクイザルに、デカン酸アビラテロン（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、注射後最大９８日までの、テストステロンレベル（図面の表示Ｔ）の経時的プロファイルデータを示す。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）及びメチルプレドニゾロンアセテート（ＭｅｔｈＰｒｅｄ）もまた、実施例３に示されるスケジュールに従って投与した。 化学的に去勢し、性的に成熟したオスのカニクイザルに、デカン酸アビラテロン（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、注射後最大９８日までの、コルチゾールレベル（図面の表示Ｃｏｒｔ）の経時的プロファイルデータを示す。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）及びメチルプレドニゾロンアセテート（ＭｅｔｈＰｒｅｄ）もまた、実施例３に示されるスケジュールに従って投与した。 化学的に去勢し、性的に成熟したオスのカニクイザルに、デカン酸アビラテロン（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、注射後最大７０日までの、プロゲステロンレベル（図面の表示Ｐｒｏｇ）の経時的プロファイルデータを示す。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）及びメチルプレドニゾロンアセテート（ＭｅｔｈＰｒｅｄ）もまた、実施例３に示されるスケジュールに従って投与した。 生殖腺が無傷である、性的に成熟したオスのカニクイザルに、２週間に１回溶媒またはデカン酸アビラテロン（２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、及び２００ｍｇ／ｋｇ）をＩＭ注射した後の、最初の注射後最大８５日までの、血清アンドロゲンレベル（デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、またはジヒドロテストステロン）の経時的プロファイルデータを示す。注記：図中の０日目は、研究の－１日目に収集された試料を示す：ａｎｄｒｏ＝アンドロステンジオン、ＤＨＥＡ＝デヒドロエピアンドロステロン、ＤＨＴ＝ジヒドロテストステロン、Ｔ＝テストステロン。 生殖腺が無傷である、性的に成熟したオスのカニクイザルに、２週間に１回溶媒またはデカン酸アビラテロン（２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、及び２００ｍｇ／ｋｇ）をＩＭ注射した後の、最初の注射後最大８５日までの、血清コルチゾール及びプロゲステロンレベルの経時的プロファイルデータを示す。注記：図中の０日目は、研究の－１日目に収集された試料を示す：ｃｏｒｔ＝コルチゾール、ｐｒｏｇ＝プロゲステロン。 生殖腺が無傷である、性的に成熟したオスのカニクイザルに、２週間に１回溶媒またはデカン酸アビラテロン（２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、及び２００ｍｇ／ｋｇ）をＩＭ注射した後の、最初の注射後最大８５日までの、血清コルチゾール及びプロゲステロンレベルの経時的プロファイルデータを示す。注記：図中の０日目は、研究の－１日目に収集された試料を示す：１７ＯＨＰ＝１７ＯＨ－プロゲステロン、ａｌｄｏ＝アルドステロン、ｃｏｒｔｉｃｏ＝コルチコステロン、ＤＯＣ＝デオキシコルチコステロン。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、デカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、アビラテロンの平均血漿中濃度の経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、デカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、デカン酸アビラテロンの平均血漿中濃度の経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（１．１ｍｇ／ｋｇ）もしくはデカン酸アビラテロン（１．６ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射したか、または溶媒もしくはデカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後１６８時間までの、平均血清アンドロステンジオン（図面の表示Ａｎｄｒｏ）レベルの経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（１．１ｍｇ／ｋｇ）もしくはデカン酸アビラテロン（１．６ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射したか、または溶媒もしくはデカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間後までの、平均血清プロゲステロン（図面の表示Ｐｒｏｇ）レベルの経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（１．１ｍｇ／ｋｇ）もしくはデカン酸アビラテロン（１．６ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射したか、または溶媒もしくはデカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間後までの、平均血清テストステロン（図面の表示Ｔ）レベルの経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（１．１ｍｇ／ｋｇ）もしくはデカン酸アビラテロン（１．６ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射したか、または溶媒もしくはデカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、平均血清コルチゾール（図面の表示Ｐｒｏｇ）レベルの経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（１．１ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、平均血清テストステロン（図面の表示Ｔ）レベルの経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、平均血清テストステロン（図面の表示Ｔ）レベルの経時的プロファイルデータを示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、アビラテロン（１．１ｍｇ／ｋｇ）もしくはデカン酸アビラテロン（１．６ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射したか、またはデカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、ＡＵＣ最後で表されるアビラテロンへの血漿及び組織曝露を示す。 ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］に、デカン酸アビラテロン（１．６ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＶ注射したか、またはデカン酸アビラテロン（９０ｍｇ／ｋｇ）を単回ＩＭ注射した後の、投与後最大１６８時間までの、ＡＵＣ最後で表されるアビラテロンへの血漿及び組織曝露を示す。
広い態様では、本開示は、血清ステロイドホルモンレベルの調節を必要とする対象における血清ステロイドホルモンレベルを調節するための新規な方法、及びそのようなステロイドホルモンに関連する疾患または障害を治療または予防するための新規な方法、ならびに方法に有用なアビラテロンプロドラッグ及び製剤に関する。本開示の実施形態は、アビラテロンプロドラッグが、ＣＹＰ１７Ａ１活性の持続的な阻害を達成するために、週に１回または数週間に１回の投薬頻度で対象に投与され得ることに部分的に基づいている。本開示の実施形態はまた、対象にアビラテロンプロドラッグを投与することで、対象を去勢する必要なく、または対象に、血清アンドロゲンレベルを低下させるのに有効な量の別の薬物を投与することなく、血清アンドロゲンレベルの持続的な低下を達成することができるという予期しない発見に部分的に基づいている。
本明細書にさらに詳述され、米国特許第１０，７９２，２９２ Ｂ２号及び米国仮出願第６３／０７３，５０２号に部分的に記載されるように、本明細書の方法は、関連する副作用を低減させることができる、血清テストステロンの迅速かつ持続的な低下、去勢の必要がない、経口アビラテロンアセテート製剤を使用する方法と比較した肝臓毒性の低減またはそれがない、改善されたバイオアベイラビリティ、経口アビラテロンアセテート製剤に関連する食事の影響の排除、服用負担の低減、患者の服薬遵守の向上、投与頻度の低減、活性薬物の安定した血中濃度の持続、Ｃｍａｘの低減などを含むがこれらに限定されない、多くの態様において既存の方法よりも有利であり得る。
したがって、様々な実施形態では、本開示は、テストステロンレベルを低下させるためなどの、血清ステロイドホルモンレベルを調節するための新規な方法、性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌などの、そのようなステロイドによって媒介されるか、またはそれに関連する疾患もしくは障害を治療もしくは防止するための新規な方法、及び／または方法に有用なアビラテロンプロドラッグ及び製剤を提供する。
治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の疾患または障害の治療を必要とする対象において本明細書に記載の疾患または障害を治療する方法を提供する。方法は、典型的には、治療上有効な量の、アビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を、去勢していない対象などの対象に、非経口的に投与することを含み、これは、ＣＹＰ１７Ａ１を阻害するのに有効であり得、アンドロゲン、エストロゲン、糖質コルチコイド、プロゲステロン、及び鉱質コルチコイドなどの対象における様々なステロイドホルモンレベルを調節することができる。
本明細書の方法は、多くの態様において、経口酢酸アビラテロンを使用する方法よりも有利である。例えば、経口の酢酸アビラテロン製剤と比べて、本明細書の医薬組成物を非経口的に投与することは、バイオアベイラビリティの向上、食事の影響の排除、服用負担の低減、投与頻度の減少、及びアビラテロンの有効血漿中レベルの持続、例えば、アビラテロンプロドラッグ製剤の投与後少なくとも１週間、典型的には、少なくとも２週間、及び最大１０週間以上の、酢酸アビラテロンの経口投与で観察された１日当たりのＣｍｉｎレベルを上回る継続的な血漿曝露、を提供することができる。本明細書に詳述されるように、アビラテロンプロドラッグを投与することは、ＣＹＰ１７Ａ１の持続的な阻害を達成することができる（米国特許第１０，７９２，２９２Ｂ２号、及び米国仮特許出願第６３／０７３，５０２号も参照されたい）。特に、本開示の実施例３に示すように、化学的に去勢したサルに１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの用量で代表的なアビラテロンプロドラッグ、デカン酸アビラテロンを単回投与したところ、最大７０日間までで、プロゲステロンレベル上昇の持続、ならびにコルチゾール、ジヒドロテストステロン、及びテストステロンレベルの低下によって証明されるように、ＣＹＰ１７Ａ１阻害の持続がもたらされた。１０ｍｇ／ｋｇの投与グループにおいてアビラテロンの血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ未満まで低下した後であっても、ＰＤ効果が持続することが観察されることも明らかとなった。理論に拘束されることを望まないが、観察されたこれらの長期のＰＤ効果は、アビラテロンによるＣＹＰ１７Ａ１の緩慢かつ強固な結合に一部起因する可能性があり、これにより、ＣＹＰ１７Ａ１の不可逆的阻害が効果的に達成された可能性がある（例えば、Ｃｈｅｏｎｇ Ｅ．Ｊ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３７４：４３８－４５１（２０２０）を参照されたい）。したがって、アビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤は、ＣＹＰ１７Ａ１活性の阻害、コルチゾールレベルなどの糖質コルチコイドレベルの低下、アンドロゲン及び／またはエストロゲンレベルなどの性ホルモンレベルの低下、及び／またはコルチゾールレベルなどの高糖質コルチコイドレベルに関連する疾患の治療、及び／またはアンドロゲン及び／またはエストロゲンレベルなどの性ホルモンレベルが高いことに起因する疾患の治療のために、有利に使用することができる。
本明細書の実施例のセクションでも詳述されるように、本開示は、アビラテロンプロドラッグの投与は、去勢またはテストステロンレベルを低下させるのに有効な別の薬物を必要とせずに、プロドラッグの初回投与後数日以内に対象におけるテストステロンの持続的な低下をもたらすこともできることを予期せず示す。具体的には、２週間ごとに投与されるいくつかの用量（２０、６０、または２００ｍｇ／ｋｇ／用量）での去勢していないサルへのデカン酸アビラテロンの筋肉内投与は、初回投与後１５日以内に、テストステロン、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、及びジヒドロテストステロンなどを含む血清アンドロゲンレベルの持続的な低下を達成した。同じ持続的な低下は、ラットにおける別の研究においても観察され、単回の筋肉内用量のデカン酸アビラテロンが、最大１６８時間（最後の試験時点）までテストステロンの持続的な低下を達成したことが見出された。理論に拘束されることを望まないが、アビラテロンプロドラッグの筋肉内投与は、アビラテロンの有効血漿中レベルの持続、ならびにアビラテロン及びアビラテロンプロドラッグの、睾丸などへの好ましい組織分布の両方をもたらしたと考えられ、これは、経口酢酸アビラテロン製剤（例えば、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））によって達成されない血清ステロイドに対する観察された効果に寄与し得る。本明細書の方法は、所望のテストステロンレベルを達成するために去勢に依存しないため、本明細書の方法を、少なくとも、去勢されることを望まない、及び／または性腺テストステロン抑制薬に感受性である、もしくはそうでなければ不耐性である対象を治療するために使用することは、有利である。
本開示は、アビラテロンプロドラッグを投与することが概して良好な耐容性を有し、例えば、試験用量でのデカン酸アビラテロンの筋肉内投与から肝臓毒性が観察されなかったことをさらに示す。したがって、本明細書の方法はまた、アビラテロンプロドラッグの投与前に、中等度から重度の肝障害（チャイルドプークラスＢまたはＣ）などの肝障害を患っている対象を有利に治療することができる。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の疾患または障害の治療を必要とする去勢していない対象において、本明細書に記載の疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、治療上有効な量の、アビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を対象に、非経口的に投与することを含む。本明細書で使用される「去勢」、「去勢した」、及び同様の用語は、外科的及び化学的去勢を含む全ての形態の去勢を包含するものとして理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の疾患または障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、治療上有効な量の、アビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を対象に、非経口的に投与することを含み、対象は、アビラテロンプロドラッグの投与前に、中等度から重度の肝障害（チャイルドプークラスＢまたはＣ）などの肝障害を患っている。
典型的には、本明細書の方法では、血清及び／または性腺テストステロンレベルを低下させるのに有効な別の薬物は、アビラテロンプロドラッグによる治療中に、アビラテロンプロドラッグの投与と同時に対象に投与されず、そうでなければ、アビラテロンプロドラッグによる治療を妨害する。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、投与されたアビラテロンプロドラッグ以外の性腺テストステロン抑制薬で、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、投与されたアビラテロンプロドラッグ以外のいかなる性腺テストステロン抑制薬によっても治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、いかなるゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によっても治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であり得るか、またはそうでなければ作動薬に不耐性であり得る。
本明細書の方法によるいくつかの実施形態では、グルココルチコイド補充療法（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイドを投与すること）は望ましくない。例えば、グルココルチコイドは、糖尿病などの基礎疾患を有し得る対象に対して禁忌であり得る。いくつかの実施形態では、方法は、対象がグルココルチコイド補充療法で治療されていないことも特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンから選択される薬剤によって治療されない。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、エプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を対象へ投与することを含む場合がある。例えば、グルココルチコイド補充療法が望ましくない、及び／または投与されない本明細書の実施形態のいずれかにおいて、方法は、対象に、エプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を投与することを含む場合がある。
様々な疾患または障害は、本明細書の方法によって治療されるのに好適である。例えば、いくつかの実施形態では、疾患または障害は、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び糖質コルチコイド過剰に起因する症候群であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモン依存性良性または悪性疾患は、アンドロゲンまたはエストロゲン依存性癌などのアンドロゲン依存性及びエストロゲン依存性疾患である場合がある。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患は、前立腺癌または乳癌である場合がある。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患は、ＣＲＰＣまたはＣＳＰＣである。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患は、転移性ＣＲＰＣまたは転移性ＣＳＰＣである。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患はまた、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞癌、または肺癌である場合がある。例えば、子宮内膜症、多嚢胞卵巣症候群、古典的または非古典的先天性副腎過形成、思春期早発症、多毛症などのアンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／またはクッシング症候群、クッシング病などのコルチゾール過剰に起因する症候群など、アンドロゲン過剰及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する様々な非腫瘍性症候群もまた、本明細書の方法によって治療することができる。
いくつかの特定の実施形態では、本明細書の方法は、性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫であり得る。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、前立腺癌（例えば、本明細書に記載されるもののうちのいずれか）である。本明細書の方法による治療に好適な前立腺癌は特に限定されず、限定はされないが、アビラテロンまたはその誘導体（特に酢酸アビラテロン）の製造販売が承認されている（例えば、米国または欧州において）か、またはアビラテロンまたはその誘導体（例えば、酢酸アビラテロン）が本出願の出願時にウェブサイトｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録されている試験などの臨床試験中または臨床試験後である、前立腺癌のいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、前立腺癌は、原発性／局部的前立腺癌（新たに診断されたまたは早期の）、進行性前立腺癌（例えば、再発性前立腺癌、局所的に進行性前立腺癌などの去勢後の）、再発性前立腺癌（例えば、一次療法に応答しなかった前立腺癌）、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌である場合がある。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、局部的前立腺癌、例えば、高リスク局部的前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌を患う患者は、例えば根治的前立腺摘出術後の前立腺特異的抗原の量が増加していることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、新たに診断された高リスク転移性ホルモン感受性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）であり、対照は、化学療法の臨床的必要性が示されていない、アンドロゲン除去療法が失敗した後の無症候性または軽度の症候性の対照である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）であり、対象の疾患は、ドセタキセルベースまたはカバジタキセルベースの化学療法レジメンなどのタキサンベースの化学療法レジメン時またはその後に進行している。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、難治性前立腺癌である。本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、語句「難治性前立腺癌」は、抗がん治療法に応答しない前立腺癌、または抗がん治療法に十分に応答しない前立腺癌を意味する。難治性前立腺癌はまた、再発性または回帰性前立腺癌を含む場合がある。本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、語句「回帰性前立腺癌」は、抗がん治療法に一度は反応したが、そのような治療に応答しなくなったか、またはそのような治療に十分に応答しなくなった前立腺癌を意味する。本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、語句「再発する（または再発性）前立腺癌」は、患者が以前に前立腺癌であると診断されて治療を受けたか、以前にがんではないと診断された後に、再発した前立腺癌を意味する。
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、乳癌を治療するためのものである。本明細書の方法による治療に好適な乳癌は特に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、乳癌は、分子アポクリンＨＥＲ２陰性乳癌、転移性乳癌、例えばＥＲ＋転移性乳癌、ＥＲ＋及びＨＥＲ２陰性乳癌、ＡＲ＋三重陰性乳癌などである場合がある。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、２１ヒドロキシラーゼ欠乏症に関連し、また本明細書の方法によって治療することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、前立腺癌、乳癌、副腎癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、単クローン性ガンマグロブリン血症、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、重鎖病、骨及び結合組織肉腫、脳腫瘍、甲状腺癌、膵臓癌、下垂体癌、眼癌、膣内癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、口腔癌、皮膚癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍及び膀胱癌などのがんを有する、去勢していない対象などの対照を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書における方法は、対象を１つ以上の追加の療法によって治療することを含む場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、さらに放射線療法を受ける。いくつかの実施形態では、方法は、前立腺癌を治療するためのものであり、かつ例えば、本明細書の以下に記載されるような、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ（前立腺癌の併用療法）と題するセクションに記載される、１つ以上の追加の療法剤を対象へ投与することをさらに含む併用療法を含む。有用な追加の治療の非限定的な例としては、本明細書の要約セクションの［２８］～［３９］に記載されているもののいずれかも挙げられる。
本明細書の方法によって治療されるのに好適な対象は、特に限定されず、これには、疾患または治療及び他の特徴の様々な段階にある対象が含まれる。例えば、本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、指定がない限り、または別段の矛盾がない限り、対象は、去勢していない対象であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、対象が去勢しているかどうかにかかわらず、対象にアビラテロンプロドラッグを含む医薬組成物を投与することもできる。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺切除を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、アビラテロンプロドラッグの投与前に、中等度から重度の肝障害（チャイルドプークラスＢまたはＣ）などの肝障害を患っていることを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であるか、またはそうでなければ不耐性であることを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書の医薬組成物を投与される前に、化学療法未治療またはホルモン療法未治療であることを特徴とし得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、患者は、本明細書の医薬組成物を投与される前に、化学療法またはホルモン療法によって治療される場合もある。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、タキサンベースの化学療法レジメン、例えば、ドセタキセルベースまたはカバジタキセルベースの化学療法レジメンなどの化学療法及び／またはホルモン療法中またはその後に進行した疾患または障害（例えば、前立腺癌）を患っている場合がある。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、直接矛盾しない限り、対象は、ヒト対象であり得る。
本明細書の方法のための好適な医薬組成物及びアビラテロンプロドラッグは、特に限定されず、本明細書の記載のデカン酸アビラテロン製剤などの本明細書に記載のもののいずれか、例えば、本明細書の要約セクションの［７１］～［８１］及び［９８］などの要約セクションに記載のもののいずれか、ならびに米国特許第１０，７９２，２９２ Ｂ２号、及び米国仮出願第６３／０７３，５０２号に記載のアビラテロンプロドラッグ及びビラテロンプロドラッグ製剤のいずれかを含む。典型的に、本明細書の方法に好適な医薬組成物は、アビラテロンプロドラッグを含む長時間作用型非経口製剤である。いくつかの実施形態では、長時間作用型非経口製剤は、単回投与後の対象における長期間（例えば、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、及び最大６週間、または８週間以上など）にわたって治療上有効な血漿レベルのアビラテロンを送達するように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療上有効な血漿中濃度は、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも８ｎｇ／ｍｌの濃度であり得る。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療上有効な血漿中濃度はまた、約０．５ｎｇ／ｍｌ以上である場合がある。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療上有効な血漿中濃度はまた、約０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に投与して、本明細書に記載のＰＫプロファイル、例えば、（ａ）単回投与から少なくとも２週間の期間にわたる１．０ｎｇ／ｍｌを超えるアビラテロンの血漿中濃度；（ｂ）約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌのアビラテロンの単回投与もしくは定常状態でのＣｍａｘ；または（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方などがもたらされるように製剤化することができる。
本明細書の方法のための投与経路及び用法・用量も、特に限定されず、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。典型的には、医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して対象に投与することができる。例えば、いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して対象に投与される。本明細書の非経口投与は、いくつかの実施形態において有利であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、非経口投与は、対象が食事をとるかどうかに関係なく実行することができ、したがって、いくつかの実施形態では、本開示のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤は、食事の有無に関係なく対象に投与することができる。言い換えると、患者が食後または空腹であるかは重要ではない。このことは、薬物は「少なくとも食事の１時間前、または食時の２時間後の空腹時に、水と一緒に服薬しなければならない」と述べる現在市販されているＺｙｔｉｇａ（登録商標）製剤に関連する制限を排除する。したがって、他の利点の中でも、本明細書の方法は、患者の服薬遵守を改善することができる。
本明細書の方法の用量及び頻度も、特に限定されず、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。一般的に、医薬組成物は、週に１回または数週間に１回、対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、本明細書のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤を、週に１回～数ヶ月ごとに１回の範囲の投与頻度で投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、月に１回または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、対象に投与される。本明細書に記載されるように、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの用量の代表的なアビラテロンプロドラッグ、デカン酸アビラテロンの単回投与により、化学的に去勢したサルにおいて、最大７０日間以上、ＣＹＰ１７Ａ１阻害の持続がもたらされた。この結果は、本明細書に記載のより少ない頻度の投与スケジュールを裏付ける。いくつかの特定の実施形態では、本明細書の方法は、月に１回～数ヶ月ごとに１回、例えば１ヶ月ごとに１回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、またはさらにより少ない頻度の投与の範囲の投与頻度で、本明細書のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤を投与することを含む。各投与に対する本明細書のアビラテロンプロドラッグ（例えば、デカン酸アビラテロン）の投与量は、典型的には、対象の体重の０．５ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）の範囲で変更可能である。いくつかの実施形態では、本投与により、（ａ）単回投与から少なくとも２週間の期間にわたる（例えば、最大１０週間以上）、１．０ｎｇ／ｍｌを超えるアビラテロンの血漿中濃度；（ｂ）約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌのアビラテロンの単回投与もしくは定常状態でのＣｍａｘ；または（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方などの本明細書に記載の薬物動態プロファイルのいずれかがもたらされ得る。いくつかの実施形態では、また、本投与により、投与後７日目（すなわち、投与時から１６８時間）のアビラテロンの血漿中濃度よりも少なくとも１０倍高い、対象の組織中のアビラテロンの濃度がもたらされ得、組織は、肝臓、肺、精巣、鼠径リンパ、腸骨リンパ、副腎、及び前立腺から選択される。
いくつかの実施形態では、具体的には、本明細書における前立腺癌を治療する方法において、本明細書におけるアビラテロンプロドラッグ（例えば、デカン酸アビラテロン）の投与量及び頻度は、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされるように、調整することができる。例えば、いくつかの実施形態では、投本与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与後１５日目に測定して、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下の血清テストステロンレベルを達成かつ維持するなど、血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書のアビラテロンプロドラッグ（例えば、デカン酸アビラテロン）の投与量及び頻度は、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日間など）に、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上を低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされるように、調整することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与後１５日目に測定して、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上を低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７日～１５日間など）に、ベースラインから５０％以上、好ましくは７５％以上などの血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。明確にするために、語句「血清テストステロンレベルの持続的な低下」は、血清テストステロンレベルが、１日以上、３日以上、７日以上、及び最大１ヶ月、または数ヶ月であり得る持続的な期間にわたって、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下、もしくは去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下、またはベースラインと比較して５０％以下などの低下したレベルに留まることを指すと理解されるべきである。本明細書に例示されるように、血清テストステロンレベルは、用量依存的に低下させることができ、２００ｍｇ／ｋｇ／用量の高用量で、血清テストステロンレベルは、少なくとも８５日間、７５％以上低下させることができる。
ステロイドホルモンレベルを低下させる方法
本開示のいくつかの実施形態は、血清ステロイドホルモンレベルを低下させることを、それを必要とする対象において行う方法を対象とする。
いくつかの特定の実施形態では、本開示は、血清テストステロンレベルを低下させることを、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、アビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を対象に、非経口的に投与することを含む。典型的には、具体的には、対象が前立腺癌を有することを特徴とする場合、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日間など）に、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。例えば、いくつかの実施形態では、投本与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与後１５日目に測定して、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、去勢していない対象において、約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下の血清テストステロンレベルを達成かつ維持するなど、血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。典型的には、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日間など）に、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上を低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。例えば、いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与後１５日目に測定して、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上を低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７日～１５日間など）に、ベースラインから５０％以上、好ましくは７５％以上などの血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。
血清テストステロンレベルを低下させるための本明細書の方法によって治療されるのに好適な対象は、特に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、去勢していない対象であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、対象が去勢しているかどうかにかかわらず、対象にアビラテロンプロドラッグを含む医薬組成物を投与することもできる。典型的には、本明細書の方法では、血清及び／または性腺テストステロンレベルを低下させるのに有効な別の薬物は、アビラテロンプロドラッグによる治療中に、アビラテロンプロドラッグの投与と同時に対象に投与されず、そうでなければ、アビラテロンプロドラッグによる治療を妨害する。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、投与されたアビラテロンプロドラッグ以外の性腺テストステロン抑制薬で、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、投与されたアビラテロンプロドラッグ以外のいかなる性腺テストステロン抑制薬によっても治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、いかなるゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によっても治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であり得るか、またはそうでなければ作動薬に不耐性であり得る。
テストステロンの低下を必要とする対象は、典型的には、アンドロゲンを媒介するか、またはそれに関連する１つ以上の疾患または障害を患っている。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌、例えば、本明細書に記載のがんのいずれかを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺癌（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、局部的前立腺癌、例えば、高リスク局部的前立腺癌である。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺切除を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法によってさらに治療される。
血清テストステロンレベルを低下させるための本明細書の方法のための好適な医薬組成物及びアビラテロンプロドラッグは、特に限定されず、本明細書の記載のデカン酸アビラテロン製剤などの本明細書に記載のもののいずれか、例えば、本明細書の概要セクションの［７１］～［８１］及び［９８］などの概要セクションに記載のもののいずれか、ならびに米国特許第１０，７９２，２９２ Ｂ２号、及び米国仮出願第６３／０７３，５０２号に記載のアビラテロンプロドラッグ及びビラテロンプロドラッグ製剤のいずれかを含む。典型的には、医薬組成物は、アビラテロンプロドラッグを含む長時間作用型非経口製剤である。いくつかの実施形態では、長時間作用型非経口製剤は、単回投与の後、長期間（例えば、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、及び最大６週間、または８週間以上など）にわたって有効な血漿中レベルのアビラテロンを送達して、血清テストステロンレベルを低下（例えば、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下、もしくは去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に、またはベースラインと比較して５０％以上）させるように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、アビラテロンの有効な血漿中濃度は、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも８ｎｇ／ｍｌの濃度であり得る。いくつかの実施形態では、アビラテロンの有効な血漿中濃度は、約０．５ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。いくつかの実施形態では、アビラテロンの有効な血漿中濃度はまた、約０．１ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象に投与して、（ａ）単回投与から少なくとも２週間の期間にわたって、１．０ｎｇ／ｍｌを超えるアビラテロンの血漿中濃度；（ｂ）約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌのアビラテロンの単回投与もしくは定常状態でのＣｍａｘ、または（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方をもたらすように製剤化することができる。
本明細書の方法のための投与経路及び用法・用量も、特に限定されず、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。典型的には、医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して対象に投与することができる。例えば、いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して対象に投与される。一般的に、医薬組成物は、週に１回または数週間に１回、対象に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、月に１回または１ヶ月以上に１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、１７α－ヒドロキシラーゼ活性及び１７，２０－リアーゼ活性を阻害するなど、ＣＹＰ１７Ａ１活性を阻害する方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤のいずれかを、ＣＹＰ１７Ａ１活性の阻害を必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、去勢していない対象である。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載されるような性ホルモン依存性良性または悪性疾患を患っている。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載されるような、アンドロゲン過剰に起因する症候群及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載の性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌を患っている。方法のための好適な医薬組成物、対象、用法・用量、及び投与経路は、本明細書の要約セクションで示される方法に関連して記載されるもののいずれかなど、任意の組み合わせでの本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において、糖質コルチコイド（例えば、コルチゾール）のレベルを低下させる方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤のいずれかを患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、去勢していない対象である。いくつかの実施形態では、患者は、クッシング症候群またはクッシング病などの本明細書に記載されるような高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を患っている。方法のための好適な医薬組成物、対象、用法・用量、及び投与経路は、本明細書の要約セクションで示される方法に関連して記載されるもののいずれかなど、任意の組み合わせでの本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において、アンドロゲン（例えば、テストステロン及び／またはジヒドロテストステロン）及び／またはエストロゲンのレベルを低下させる方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤のいずれかを患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、去勢していない対象である。いくつかの実施形態では、対象は、アンドロゲン受容体駆動型癌を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、先天性副腎過形成（例えば、古典的または非古典的な先天性副腎過形成）、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群性早発性思春期、多毛症などのアンドロゲン過剰に起因する症候群を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺癌または乳癌を患っているなどのアンドロゲン及び／またはエストロゲンに関連するがんを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載される性ホルモン依存性癌を患っている。方法のための好適な医薬組成物、対象、用法・用量、及び投与経路は、本明細書の要約セクションで示される方法に関連して記載されるもののいずれかなど、任意の組み合わせでの本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
アビラテロンプロドラッグ及び製剤
様々なアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤も本明細書で提供され、これは、本明細書の方法に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、アビラテロン薬物は、アビラテロン親油性エステル、例えば、アビラテロンの、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブタン酸エステル、（バテレート（ｖａｔｅｒａｔｅ））ペンタン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ブシクラート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、シクロヘキサンカルボン酸エステル、フェニルプロピオン酸エステル、カプロン酸エステル（ヘキサン酸エステル）、エナント酸エステル（ヘプタン酸エステル）、シピオン酸エステル、オクタン酸エステル、ノンカノエート（ｎｏｎｃａｎｏａｔｅ）、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、ドデカン酸エステル、トリデカン酸エステル、テトラデカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、またはヘキサデカン酸エステルであり得る。他の好適なアビラテロンプロドラッグとしては、米国特許第１０，７９２，２９２ Ｂ２号及び米国仮出願第６３／０７３，５０２号に記載されているもののいずれかが挙げられ、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、指定がない限り、または別段の矛盾がない限り、アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロン、またはその薬物的に許容される塩であり得る。
Figure 2024506382000009
典型的には、アビラテロンプロドラッグを含む医薬組成物（または代替的に本明細書においてアビラテロンプロドラッグ製剤と称される）は、非経口投与用に製剤化される。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射用に製剤化される場合がある。
医薬組成物は、概して、非水性製剤、例えば、油ベースの製剤であり、かつ、（例えば、本明細書に記載されるような）非水性の薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、典型的には、アビラテロンプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は、特に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、例えば植物由来の油または脂肪酸の合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む注射用の薬学的に許容される油を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、天然油、合成油、または分溜ココナッツ油などの準合成油及び商標Ｍｉｇｌｙｏｌで販売されているような中鎖トリグリセリドであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、独立してポリ不飽和、モノ不飽和、または飽和であることがある、長鎖及び／または中鎖脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。当業者によって理解されるように、中鎖脂肪酸は、６～１２個の炭素を含む、例えば、カプロン酸（ｃａｐｒｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸などであり、短鎖脂肪酸は、典型的には、６個より少ない炭素を有すが、長鎖脂肪酸は、典型的には、１３～２１個の炭素を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油を含み、このような油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油（落花生油）、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択することができる。いくつかの特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、脂肪酸成分が主にリノール酸、オレイン酸、パルミチン酸及びステアリン酸であるトリグリセリドを含む、コーン油を含むことができる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油に加えて、薬学的に許容される担体は、アルコール、エステル、酸などの薬学的に許容される溶剤（または油が溶剤としてカウントされる場合は共溶剤）をさらに含む場合がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、酢酸、及び／または酢酸エチルを含む場合がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール及び／または安息香酸ベンジルであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコールであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコールと安息香酸ベンジルとの組み合わせであってよい。ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの組み合わせによって、薬学的に許容される油中のデカン酸アビラテロンの溶解度を大幅に向上させることができる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油及びさらなる薬学的に許容される溶剤を含むことができ、薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択され、さらなる薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む。
デカン酸アビラテロンを含む例示的な製剤
いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、以下の式を有するデカン酸アビラテロン、
Figure 2024506382000010
またはそれらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。デカン酸アビラテロンは、典型的には、その塩基性形態で医薬組成物中に存在し、文脈に反することが明白でない限り、そのように理解されるべきである。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、本明細書に記載の実質的に純粋な形態である場合がある。例えば、医薬組成物は、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを薬学的に許容される担体及び任意の他の成分と混合することによって調製することができる。いくつかの特定の実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、本明細書に記載の結晶形、好ましくは結晶形Ａであり、医薬組成物は、結晶形（例えば、結晶形Ａ）を薬学的に許容される担体及び任意選択の他の成分と混合（例えば、溶解、懸濁、またはそうでなければ混合物の形成）することによって調製することができる。
デカン酸アビラテロンは、典型的には、例えば、薬学的利用に好適な高純度の形態で調製される。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、重量、ＨＰＬＣ面積、またはその両方に対して８０％を超える、好ましくは９０％を超える（例えば、９５％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．５％超の）純度を有する、実質的に純粋な形態のデカン酸アビラテロンを提供する。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、重量及び／またはＨＰＬＣ面積に対して約９５％、約９７％、約９９％、約９９．５％、約９９．９％、または明記する値の任意の範囲の純度によって特性付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、重量に対して約９５％、約９７％、約９９％、約９９．５％、約９９．９％、または明記する値の任意の範囲の純度によって特性付けられ得る。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンはまた、１５０ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満などの低いパラジウム含有量を有することを特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、本明細書の表Ｄに示される仕様に適合する（実施例１Ｂを参照されたい）。実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを調製するための例示的な手順については、実施例セクションにて示す。デカン酸アビラテロンの純度を測定するのに好適なＨＰＬＣ法についても、実施例セクションにて記載する。実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、固体形態（例えば、本明細書に記載の結晶形、好ましくは結晶形Ａ、非晶質形態、またはこれらの組み合わせ）、または溶液、懸濁液、または別の形態であってもよい。誤解を避けるために、本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン及び１つ以上の他の成分を含むアビラテロンプロドラッグ製剤は、本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンと、１つ以上の他の成分との混合物であると理解されるべきであり、例えば、そのような製剤は、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを薬学的に許容される油、溶剤などの１つ以上の他の成分と混合すること（例えば、溶解させること、懸濁すること、または別の方法で混合物を形成すること）によって直接的にまたは間接的に得ることができる。
いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、デカン酸アビラテロン、薬学的に許容される油（例えば、本明細書に記載されるような）、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油はコーン油である。いくつかの実施形態では、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びコーン油の合計量が１００％となる状態で、ベンジルアルコールが、約５～１０体積％の量で存在し、安息香酸ベンジルが、約１０～２０体積％の量で存在し、かつコーン油が、約７０～８５体積％の量で存在する。
医薬組成物は、典型的には、約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌの濃度のデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌまたは記載する値の任意の範囲の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、約１００ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、例えば約１５０ｍｇ／ｍｌ～約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌなどの濃度で存在し得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩基性形態、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジル中のデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、約５０～３００ｍｇ／ｍＬの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ベンジルアルコールは、約５０～１５０ｍｇ／ｍＬの量である。いくつかの実施形態では、安息香酸ベンジルは、約１００～３００ｍｇ／ｍＬの量である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のベンジルアルコールとベンゾエートとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある。
実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む例示的な製剤
いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、以下の式を有する、実質的に純粋なデカン酸アビラテロン、
Figure 2024506382000011
または、それらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に分散または溶解した塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、重量に対して少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、重量に対して及び／またはＨＰＬＣ面積に対して、純度が約９５％、約９７％、約９９％、約９９．５％、約９９．９％、または明記する値の任意の範囲であることを特徴とする場合がある。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、重量に対して、純度が約９５％、約９７％、約９９％、約９９．５％、約９９．９％、または明記する値の任意の範囲であることを特徴とする場合がある。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンはまた、１５０ｐｐｍ未満、１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満などの低いパラジウム含有量を有することを特徴とすることができる。アビラテロンは、典型的には、パラジウム触媒交差カップリング反応のステップで合成される。したがって、利用可能なアビラテロンは、一般に、望ましくないレベルのパラジウム残留物を有し、これは、粗デカン酸アビラテロン生成物中に運ばれ得る。本明細書に記載されるように、本開示は、溶剤としてのアセトン及び水及び活性炭を再結晶化するプロセスを使用することによって、実施例１Ｂにおけるデカン酸アビラテロンのパラジウム含有量を５ｐｐｍ未満、特に、３．７ｐｐｍ未満に減少させることが可能であることを示す。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、本明細書の表Ｄに示される仕様に適合する（実施例１Ｂを参照）。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、エチルプラステロンに由来する不純物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、下記式を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを含む。
Figure 2024506382000012
典型的には、存在する場合、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、２重量％未満、例えば１重量％未満、０．５重量％未満、例えば０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満の量のエチルプラステロンデカン酸エステルを含む。
エチルプラステロンデカン酸エステルの量は、本明細書に記載したようなＨＰＬＣ法によって容易に測定することができる。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンはまた、検出可能な量のエチルプラステロンデカン酸エステルを含んでいない場合がある。高純度のアビラテロン出発物質は、市販品から容易に入手できる。アビラテロン内の３－ピリジル基を導入するための交差カップリング反応で
Figure 2024506382000013
を使用するプロセスから得られたアビラテロン出発物質は、最終的にエチルプラステロンに変換することができる少量の不純物を含有し得る。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、検出可能な量のエチルプラステロンを有しないアビラテロン出発物質、例えば、
Figure 2024506382000014
との交差カップリングを含まないプロセスから得られるものから調製することができる。実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、本明細書に記載のような結晶形などの固体形態であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンは、結晶形Ａであり得、これは、以下のピークのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９）を有するＸ線パワー回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを特徴とすることができる。４．６、６．９、８．７、１７．５、１８．３、１８．６、１９．１、１９．６、及び２０．８度２θ、±０．２°、約６９．０℃での開始温度で吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン、またはこれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、結晶形Ａは、図２Ａに示されるのと実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを特性とすることができ、例えば、ＸＲＰＤスペクトルは、それらの相対強度に関係なく、図２Ａに示されるピークに対応するそれぞれの回折角度（角度２Θ、±０．２°）でのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶形Ａは、図２Ｂに示されるのと実質的に同じＤＳＣスペクトルを特性とすることができる。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、アセトン及び水などの好適な溶剤内にて、デカン酸アビラテロンを再結晶化することを含む場合がある。典型的な方法では、デカン酸アビラテロンを、まず、室温または加熱下（約４０℃など）で、アセトンなどの第１溶剤に溶解させて、溶液を形成し得、次いで、その溶液を冷却して、懸濁液を形成し得、任意選択で、続いて、これを水などの第２の溶剤（典型的には、デカン酸アビラテロンの溶解度が低い貧溶剤）で希釈し、一定時間（約１２時間など）撹拌して、結晶形を形成し得る。溶剤の量、濃度などは、本開示を鑑みて当業者によって調節することができる。例示的な手順も実施例１Ａに示す。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａを調製する方法を提供し、方法は、ａ）デカン酸アビラテロンを第１の溶剤に溶解して、第１の溶液を形成することと、ｂ）活性炭を第１の溶液に添加することと、ｃ）活性炭を除去して、第２の溶液を形成することと、ｄ）デカン酸アビラテロンを第２の溶液から結晶化して、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａを形成することと、を含み、デカン酸アビラテロンは、以下の構造を有する。
Figure 2024506382000015
典型的には、結晶化ステップｄ）は、第２の溶液を冷却すること、第１の溶剤の量を減少させること、及び／またはデカン酸アビラテロンが第１の溶剤よりも低い溶解度を有する貧溶剤を添加することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、結晶化ステップｄ）は、第２の溶液を、例えば、約４０℃から室温に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、結晶化ステップｄ）は、第２の溶液を冷却し、第１の溶剤の量を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、結晶化ステップｄ）は、第１の溶剤の量を減らすこと、及びデカン酸アビラテロンが第１の溶剤よりも低い溶解度を有する貧溶剤を添加することを含む。いくつかの実施形態では、結晶化ステップｄ）は、第２の溶液を冷却すること、第１の溶剤の量を減少させること、及びデカン酸アビラテロンが第１の溶剤よりも低い溶解度を有する貧溶剤を添加することを含む。
様々な溶剤が、第１の溶剤として好適であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、第１の溶剤は、アセトン、ジオキサン、１－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ－ブタノール、クロロホルム、酢酸エチル、ニトロメタン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、２－ブタノール、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、トルエン、アセトニトリル、ヘプタン、２－プロパノール、２－ブタノン、２－メチルテトラヒドロフラン、メタノールとテトラヒドロフランとの組み合わせ、メタノールとクロロホルムとの組み合わせ、アセトニトリルとｔ－ブタノールとの組み合わせ、及びアセトニトリルと２－プロパノールとの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、第１の溶剤は、酢酸エチル、ｔｅｒ－ブタノール、クロロホルム、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、アセトニトリル、２－ブタノン、ヘプタン、トルエン、及びメタノールから選択されるものから選択され、結晶化ステップｄ）は、第２の溶液を冷却すること及び／または第１の溶剤の量を減少させることを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、第１の溶剤は、アセトンであり得る。
いくつかの好ましい実施形態では、貧溶剤は、水であり得る。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶化ステップｄ）は、デカン酸アビラテロンが第１の溶剤よりも低い溶解度を有する貧溶剤を添加することを含む。いくつかの実施形態では、第１の溶剤は、アセトンであり、貧溶剤は、水である。
貧溶剤が使用される場合、第２の溶液中の貧溶剤と第１の溶剤との体積の比は、典型的には、約１：５０～約１：１０の範囲にあり、例えば、約１：５０、約１：３０、約１：２０、約１：１０、またはその間の任意の範囲である。
溶剤の量、濃度などは、本開示を鑑みて当業者によって調節することができる。例示的な手順も、実施例１Ｂに示される。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａを調製する方法は、実施例１Ｂに示される手順と実質的に同じであり得る。
本明細書の方法のいずれかによって調製される、デカン酸アビラテロンの結晶形Ａも、本開示の新規な組成物である。典型的には、本明細書の方法のいずれかに従って調製されたデカン酸アビラテロンの結晶形Ａは、形態Ｂ及び形態Ｃのデカン酸アビラテロン、例えば、ＸＲＰＤによる検出可能な量の形態Ｂ及び形態Ｃを実質的に含まないことを特徴とすることができる。典型的には、本明細書の方法のいずれかに従って調製されたデカン酸アビラテロンの結晶形Ａは、実質的に純粋なものであることを特徴とすることができ、例えば、結晶形Ａは、（１）５０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満のパラジウム含有量を有すること、（２）重量で少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば、約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有すること、（３）１％未満（例えば、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満など０．５％未満）の、以下の式を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを有すること、
Figure 2024506382000016
（４）表Ｄに示される仕様に適合すること、またはそれらの任意の組み合わせを有することを特徴とすることができる。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、デカン酸アビラテロンの結晶形Ｂを提供する。いくつかの実施形態では、結晶形Ｂは、以下のピークのうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）を有するＸ線パワー回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを特徴とすることができる。４．４、６．６、１４．８、１６．４、１８．１、２１．６、及び２２．２度２θ、±０．２°、それぞれ約６０．６℃及び約６４．９℃での開始温度で２つの吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン、またはこれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、結晶形Ｂは、図２Ｄに示されるのと実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを特性とすることができ、例えば、ＸＲＰＤスペクトルは、それらの相対強度に関係なく、図２Ｄに示されるピークに対応するそれぞれの回折角度（角度２Θ、±０．２°）でのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶形Ｂは、図２Ｅに示されるのと実質的に同じＤＳＣスペクトルを特性とすることができる。結晶形Ｂは、典型的には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－プロパノール、またはヘプタンなどの好適な溶剤にデカン酸アビラテロンを溶解して、溶液を形成し、溶液を約－１０℃～約－２０℃などに冷却して、結晶形を形成することによって調製することができる。例示的な手順は、本明細書の実施例１Ｃに示す。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、デカン酸アビラテロンの結晶形Ｃを提供する。いくつかの実施形態では、結晶形Ｃは、以下のピークのうちの１つ以上を有するＸ線パワー回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを特徴とすることができる。４．９、６．３、１４．５、及び１５．３、度２θ、±０．２°、それぞれ約５８．７℃及び約６６．６℃での開始温度で２つの吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン、またはこれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、結晶形Ｃは、図２Ｇに示されるのと実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを特性とすることができ、例えば、ＸＲＰＤスペクトルは、それらの相対強度に関係なく、図２Ｇに示されるピークに対応するそれぞれの回折角度（角度２Θ、±０．２°）でのピークを示す。いくつかの実施形態では、結晶形Ｃは、図２Ｈに示されるのと実質的に同じＤＳＣスペクトルを特性とすることができる。結晶形Ｃは、典型的には、エタノールと２－ブタノンとの１：１の混合物などの好適な溶剤中にデカン酸アビラテロンを溶解させ、蒸発などによって溶剤の量を減少させて、結晶形を形成することによって調製することができる。例示的な手順は、本明細書の実施例１Ｃに示す。
デカン酸アビラテロンを含む本明細書の医薬組成物は、典型的には、本明細書に記載の好適な溶媒中のデカン酸アビラテロンの溶液である。典型的には、溶液は、結晶形Ａ、Ｂ、及び／またはＣなどの固体形態のデカン酸アビラテロンのうちの１つ以上を、好適な溶媒に溶解させることによって調製することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、本開示は、固体形態のデカン酸アビラテロンのうちの１つ以上を含む医薬組成物も提供する。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の結晶形Ａを含む場合がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の結晶形Ｂを含む場合がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の結晶形Ｃを含む場合がある。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（例えば、本明細書に記載されるような）薬学的に許容される油、及び任意選択で、（例えば、本明細書に記載されるような）さらなる薬学的に許容される溶剤を含む薬学的に許容される担体中に分散または溶解した塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、トリグリセリド（例えば、長鎖及び／または中鎖トリグリセリド）、を含み、かつさらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、アルコール、エステル及び／または酸性溶剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択され、かつさらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む。
いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、（例えば、本明細書に記載されるような）薬学的に許容される油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジル中に溶解した塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジル中に溶解した塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌなどの記載する値の任意の範囲）の濃度の塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ／ｍＬの量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ／ｍＬの量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）薬学的に許容される油（例えば、本明細書に記載されるような）、例えば、医薬組成物の体積に対して適量のコーン油、を含む。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ、の記載する値の任意の範囲）の量の塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、もしくは約１２５ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、もしくは約２５０ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のベンジルアルコールとベンゾエートとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを薬学的に許容される担体と混合すること（例えば、溶解させること）によって調製することができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩基性形態の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンをコーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルと混合すること（例えば、溶解させること）によって調製することができる。
実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物は、典型的に非経口投与用に製剤化される。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、所望の粘度、グライド力、微粒子の数、エンドトキシンなどを伴い、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射などの非経口注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（１）０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度；（２）２１Ｇ、１．５インチ針を用いて素口絵する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３ゲージ（または２３Ｇ）、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力；（３）ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、１０μｍ以上のサイズの１０００個以下の粒子、及び２５μｍ以上のサイズの３００個以下の粒子；及び／または（４）ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする。粘度及びグライド力の測定方法は、当技術分野において既知であり、本明細書においても実施例２で例示される。グライド力測定は、５ｍＬシリンジ用の５ｍＬ充填剤または３ｍＬシリンジ用の２ｍＬ充填剤を使用して行うことができる。本明細書で言及するＵＳＰ法＜７８８＞、＜７８９＞及び＜８５＞は、当業者にも知られているような現在のバージョンの方法であると理解されるべきである。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、特に明記されるか、文脈と明らかに反する場合を除き、デカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（アビラテロンプロドラッグ製剤とも呼ばれる場合がある）は、本明細書に記載のような実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物のいずれかであってよい。
デカン酸アビラテロンは、典型的には、前立腺癌などの本明細書に記載の疾病または疾患を治療するのに治療上有効な量で医薬組成物に含まれる。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象への単回投与後、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも４週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上の期間にわたって、アビラテロンの治療上有効な血漿中濃度を提供するのに十分な量で医薬組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象への単回投与後、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも４週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上の期間にわたって、約１ｎｇ／ｍｌ以上、例えば約２ｎｇ／ｍｌ以上、約４ｎｇ／ｍｌ以上、約５ｎｇ／ｍｌ以上、約８ｎｇ／ｍｌ以上などのアビラテロンの治療上有効な血漿中濃度を提供するのに十分な量で医薬組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象への単回投与後、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも４週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上の期間にわたって、約０．５ｎｇ／ｍｌ以上のアビラテロンの治療上有効な血漿中濃度を提供するのに十分な量で医薬組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象への単回投与後、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも４週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上の期間にわたって、約０．１ｎｇ／ｍｌ以上のアビラテロンの治療上有効な血漿中濃度を提供するのに十分な量で医薬組成物中に存在し得る。
いくつかの特定の実施形態では、本開示は、以下の式を有するデカン酸アビラテロン、
Figure 2024506382000017
薬学的に許容される油、及び薬学的に許容される溶剤を含む、例えば、単位製剤である医薬組成物を提供し、デカン酸アビラテロンは、その塩基性形態であり、約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ、例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌ、または記載する値の任意の範囲の濃度で存在し、例えば、単位製剤である医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射などの非経口注射用に製剤化され、例えば、単位製剤である医薬組成物は、約５０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲の量のデカン酸アビラテロンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位製剤であってよい。典型的には、投与量に応じて、単位製剤の１つ以上（例えば、１つ）が、それを必要とする患者へ投与されてよい。例えば単位製剤である医薬組成物中の薬学的に許容される油は、本明細書に記載のもののいずれかであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、植物由来の油または脂肪酸の合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、注射用の薬学的に許容される油である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、天然油、合成油、または分溜ココナッツ油などの準合成油及び商標Ｍｉｇｌｙｏｌで販売されているような中鎖トリグリセリドであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、脂肪酸に由来するトリグリセリドを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、独立してポリ不飽和、モノ不飽和、または飽和であることがある、長鎖及び／または中鎖脂肪酸に由来するトリグリセリドを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油（落花生油）、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択することができる。いくつかの特定の実施形態では、薬学的に許容される油は、脂肪酸成分が主にリノール酸、オレイン酸、パルミチン酸及びステアリン酸であるトリグリセリドを含む、コーン油を含むことができる。また、例えば単位製剤である医薬組成物中の薬学的に許容される溶剤には、本明細書に記載のもののいずれかが含まれる。いくつかの実施形態では、アルコール、エステル、酸などの薬学的に許容される溶剤（または油が溶剤としてカウントされる場合は共溶剤）。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、酢酸、及び／または酢酸エチルを含む場合がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール及び／または安息香酸ベンジルであってよい。いくつかの実施形態では、例えば単位製剤である医薬組成物は、デカン酸アビラテロン、（例えば、本明細書に記載されるような）薬学的に許容される油、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油はコーン油である。いくつかの実施形態では、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びコーン油の合計量が１００％となる状態で、ベンジルアルコールが、約５～１０体積％の量で存在し、安息香酸ベンジルが、約１０～２０体積％の量で存在し、かつコーン油が、約７０～８５体積％の量で存在する。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、本明細書に記載のような実質的に純粋な形態である。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌ、または記載する値の任意の範囲、例えば約１００ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ）の濃度の、その塩基性形態での本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンなどのデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ／ｍＬの量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ／ｍＬの量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）薬学的に許容される油（例えば、本明細書に記載されるような）、具体的には、例えば、医薬組成物の体積に対して適量のコーン油、を含む。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、もしくは約２５０ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）の量の塩基性形態の本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンなどのデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、もしくは約１２５ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、もしくは約２５０ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）の量の安息香酸ベンジル、及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のベンジルアルコールとベンゾエートとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある。いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物は、デカン酸アビラテロン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びコーン油を、各々、本開示の実施例２に示されるのと実質的に同じそれぞれの量（１ミリリットル当たりのｍｇ）で含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、表Ｃに示されるような例示的なデカン酸アビラテロン製剤を提供する。表中の全ての数値は、「約」という用語が先行していると理解されるべきである。デカン酸アビラテロンの濃度は、最終製剤・ｍｌ当たりのデカン酸アビラテロンの量・ｍｇで表され、これは、溶液または懸濁液である場合がある。表内の油（一次溶剤）及び共溶剤（ベンジルアルコール及び／または安息香酸ベンジル）の量は、油及び共溶剤の両方を含む溶剤のうちの体積パーセントとして表される。好適な油は、コーン油などの、本明細書に記載されるような薬学的に許容される油のいずれかを含む。任意の追加成分は、表Ｃには示されていない。
Figure 2024506382000018
本明細書の医薬組成物または単位製剤は、本明細書にて開示する方法を鑑みて当業者によって調製することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象への非経口投与に好適なデカン酸アビラテロン製剤を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、以下の式を有するデカン酸アビラテロンを、
Figure 2024506382000019
薬学的に許容される担体中で混合（溶解または懸濁など）して、混合物（溶液または懸濁液など）を形成することを含む。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、本明細書に記載のような実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、方法は、混合物（例えば、溶液または懸濁液）を滅菌することをさらに含む。いくつかの実施形態では、溶解させることまたは懸濁することは、本明細書に記載のデカン酸アビラテロンの結晶形（例えば、結晶型Ａ）を薬学的に許容される担体中で混合（例えば、溶解または懸濁）することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、混合すること（例えば、溶解させることまたは懸濁すること）は、薬学的に許容される担体中で本明細書に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを混合すること（例えば、溶解させることまたは懸濁すること）を含んでもよい。好適な薬学的に許容される担体及び量、デカン酸アビラテロンの量、デカン酸アビラテロンの濃度には、本明細書に記載のもののいずれかが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油及び薬学的に許容される溶剤を含み、薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油を含み、薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコール及び／または安息香酸ベンジルを含み、デカン酸アビラテロンは、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
式Ｉのアビラテロンプロドラッグ
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、米国特許第１０，７９２，２９２Ｂ２号、及び米国仮出願第６３／０７３，５０２号に記載されるもののうちのいずれかによるアビラテロンプロドラッグを含む場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉのアビラテロンプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含むことができ、
Figure 2024506382000020
式中、Ｒ１が、Ｒ１０、Ｏ－Ｒ１０、またはＮＨＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｃ７－３０アルキル；Ｃ７－３０アルケニル；Ｃ７－３０アルキニル；典型的には総炭素数が５～１６のシクロアルキルで置換されたアルキル；典型的には総炭素数が７～１６のフェニルで置換されたアルキル；典型的には総炭素数が５～１６の１つ以上のアルキルで任意に置換されたシクロアルキル；及び
Figure 2024506382000021
などの分枝鎖Ｃ５またはＣ６アルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ７－３０アルキルである。本明細書で使用される場合、置換されることが明示的に述べられていない限り、アルキルは非置換であると理解されるべきである。ただし、アルキルは直鎖型または分枝鎖型のいずれかである場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、直鎖Ｃ７－３０アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、分枝鎖Ｃ７－３０アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、直鎖Ｃ７－１６アルキルであり、例えば、Ｒ１０は、式－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３を有する場合があり、式中ｎは６～１５の間（例えば、６、７、８、９、１０、１１または１２などの６～１２の間）の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、分枝鎖Ｃ７－１６アルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はまた、シクロアルキルで置換されたアルキルであってよい。典型的には、このような実施形態では、Ｒ１０は、総数５～１６の炭素を有し、換言すれば、アルキル部分とシクロアルキル部分の総炭素数が５～１６である。シクロアルキルは、典型的には非置換である。しかしながら、いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、例えば１つまたは２つの低級アルキル（例えば、Ｃ１－４アルキル）で任意的に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、典型的には、総炭素数６～１２のＣ３－６シクロアルキルで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３－６シクロアルキルで置換された直鎖アルキルであり、例えば、Ｒ１０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１～６（例えば１、２、３、４、５、または６）の整数であり、ＣｙはＣ３－６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１または２であり、Ｃｙはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はまた、Ｃ３－６シクロアルキルで置換された分枝鎖アルキル（例えば、分枝鎖Ｃ２－６）であってよい。本明細書で使用される場合、分枝鎖Ｃ２アルキルは、１，１－二置換エチル基、例えば、ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃｙであると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はまた、フェニルで置換されたアルキルであってよい。典型的には、このような実施形態では、Ｒ１０は、総数７～１６の炭素を有し、換言すれば、アルキル部分とフェニル部分の総炭素数が５～１６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、フェニルで置換された直鎖アルキルであり、例えば、Ｒ１０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１～６（例えば１、２、３、４、５、または６）の整数であり、Ｃｙはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１または２であり、Ｃｙはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はまた、フェニルで置換された分枝鎖アルキル（例えば、分枝鎖Ｃ２－６）であってもよい。フェニルは、典型的には非置換である。しかしながら、いくつかの実施形態では、フェニルは、例えば１つまたは２つの低級アルキル（例えば、Ｃ１－４アルキル）で任意的に置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、１つ以上のアルキルで任意的に置換されたシクロアルキルであってよい。このような実施形態では、Ｒ１０は、典型的には総数５～１６の炭素を有し、換言すれば、シクロアルキルとその任意の置換基の総炭素数が５～１６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、非置換のまたはＣ１－４アルキルで置換されたＣ３－６シクロアルキルであってよい。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2024506382000022
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、分枝鎖Ｃ５またはＣ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2024506382000023
であり得る。その他の分枝鎖Ｃ５またはＣ６アルキルもまた、好適である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ７－３０アルケニルまたはＣ７－３０アルキニルなどの不飽和脂肪族基であってよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、アビラテロンのエステルであり、例えば、Ｒ１は、Ｒ１０であり、Ｒ１０については、本明細書にて定義する。いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１は、Ｃ７－１６アルキルである場合があり、例えば、アルキルは、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３の式を有し、式中ｎは６～１２の間の整数（例えば、６、７、８、９、１０、１１または１２）である。いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙで表すことができ、式中ｎは１～６の整数であり、ＣｙはＣ３－６シクロアルキルまたはフェニルであり、例えば、より具体的な実施形態では、ｎは１または２であってもよく、またＣｙはシクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルである。いくつかの特定の実施形態では、式ＩのＲ１は、
Figure 2024506382000024
であり得る。いくつかの特定の実施形態では、式ＩのＲ１は、
Figure 2024506382000025
であり得る。Ｒ１のその他の好適な基は、本明細書にて定義するＲ１０のいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１はまた、Ｏ－Ｒ１０またはＮＨＲ１０であってよく、Ｒ１０については、本明細書にて定義する。
典型的には、式Ｉの化合物は、塩基性形態で製剤中に、例えば、非水性製剤中に存在し得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩もまた有用である。その塩形態として特に言及されない限り、または文脈と矛盾しない限り、式Ｉの化合物は、本明細書に記載のアビラテロンプロドラッグ製剤中でその塩基性形態であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実質的に純粋な形態である場合がある。
アビラテロンプロドラッグ製剤
いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグを含む医薬組成物は、本明細書の方法に使用することができる、米国特許第１０，７９２，２９２Ｂ２号、及び米国仮出願第６３／０７３，５０２号に記載されるもののうちのいずれかによるアビラテロンプロドラッグ製剤であり得る。典型的には、アビラテロンプロドラッグは、筋肉内製剤、皮内製剤、または皮下製剤などの非経口製剤として製剤化され、また、いくつかの実施形態では、長時間にわたって、例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上などにわたって、アビラテロンの治療上有効な血漿中濃度を送達するように製剤化することができる。
アビラテロンエステル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、などの様々なアビラテロンプロドラッグが、本開示の組成物及び方法に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物（例えば、本明細書にて定義されるいずれか１つ以上）、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射など非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。好適な担体としては、当該技術分野で既知のもの、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（旧「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（２００５））及びＦＤＡ承認薬物中に存在する不活性成分に関する米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のＦＤＡ医薬品評価センター（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）のデータベースに記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、筋肉内、皮内、または皮下医薬品向けに、ＦＤＡによって使用が承認されている担体、例えば、ＦＤＡの不活性成分データベースに登録されているものであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、米国薬局方に記載されているような、注射に好適な任意の好適な非水性溶媒であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、例えば、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、注射用の溶媒として好適である（例えば、本明細書に記載されるような）油、例えば、米国薬局方の対応する各条に記載されているような基準を満たすものであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、注射用の溶媒として好適な植物由来の油であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、脂肪酸の合成モノグリセリドまたはジグリセリドなど、例えば、液体であり、１０℃に冷却されても透明な液体のままであり、１４０以下のヨウ素価を有するような、注射用の溶媒として好適な合成油であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、天然油、合成油、または分溜ココナッツ油などの準合成油及び商標Ｍｉｇｌｙｏｌで販売されているような中鎖トリグリセリドであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、独立してポリ不飽和、モノ不飽和、または飽和であることがある、長鎖及び／または中鎖脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる薬学的に許容される油が使用される場合がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非水性溶液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせなどの薬学的に許容される溶剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌまたは列挙した値の範囲のいずれか）の濃度で医薬組成物中に存在し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書の方法で使用するのに好適な医薬組成物は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む場合がある。
Figure 2024506382000026
式中のＲ２については、本明細書にて定義する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射用に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌまたは列挙した値の範囲のいずれか）の濃度で医薬組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非水性溶液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油などの（例えば、本明細書に記載されるような）薬学的に許容される油中に溶解または懸濁している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせなどの薬学的に許容される溶剤をさらに含む。
様々な基が、式ＩＩ中のＲ２として好適である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、式ＩＩの化合物が、エステル、カルバミン酸エステル、またはアビラテロンの炭酸エステルであるように選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ２０、Ｏ－Ｒ２０またはＮＨＲ２０であり、かつ、Ｒ２０は、Ｃ１－３０アルキル；Ｃ２－３０アルケニル；Ｃ２－３０アルキニル；典型的には総炭素数が４～３０のシクロアルキルで置換されたアルキル；典型的には総炭素数が７～３０のフェニルで置換されたアルキル；及び典型的には総炭素数が３～３０の１つ以上のアルキルで任意的に置換されたシクロアルキルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１－１６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、直鎖Ｃ１－１６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、分枝鎖Ｃ３－１６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、分枝鎖Ｃ５またはＣ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、
Figure 2024506382000027
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、式－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３を有する場合があり、式中ｎは０～１２の間（例えば、６、７、８、９、１０、１１または１２などの６～１２の間）の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はまた、シクロアルキルで置換されたアルキルであってよい。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２０は、総数４～３０、例えば総数５～１６の炭素を有する（換言すれば、アルキル部分とシクロアルキル部分の総炭素数が５～１６である）。シクロアルキルは、典型的には非置換である。しかしながら、いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、例えば１つまたは２つの低級アルキル（例えば、Ｃ１－４アルキル）で任意的に置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、典型的には、総炭素数６～１２のＣ３－６シクロアルキルで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ３－６シクロアルキルで置換された直鎖アルキルであり、例えば、Ｒ２０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１～６（例えば１、２、３、４、５、または６）の整数であり、ＣｙはＣ３－６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１または２であり、Ｃｙはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はまた、Ｃ３－６シクロアルキルで置換された分枝鎖アルキル（例えば、分枝鎖Ｃ２－６）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０はまた、フェニルで置換されたアルキルであってよい。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２０は、総数７～３０、例えば、総数７～１６の炭素を有する（すなわち、アルキル部分及びフェニル部分の総炭素数が７～１６である）。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、フェニルで置換された直鎖アルキルであり、例えば、Ｒ２０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１～６（例えば１、２、３、４、５、または６）の整数であり、Ｃｙはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙを有する場合があり、式中ｎは１または２であり、Ｃｙはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はまた、フェニルで置換された分枝鎖アルキル（例えば、分枝鎖Ｃ２－６）であってもよい。フェニルは、典型的には非置換である。しかしながら、いくつかの実施形態では、フェニルは、例えば１つまたは２つの低級アルキル（例えば、Ｃ１－４アルキル）で任意的に置換されてよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、１つ以上のアルキルで任意的に置換されたシクロアルキルであってよい。このような実施形態では、Ｒ２０は、典型的には総数３～３０、例えば総数５～１６の炭素を有する（換言すれば、シクロアルキルとその任意の置換基の総炭素数が５～１６である）。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、非置換のまたはＣ１－４アルキルで置換されたＣ３－６シクロアルキルであってよい。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ２０は、
Figure 2024506382000028
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ２－３０アルケニルまたはＣ２－３０アルキニルなどの不飽和脂肪族基であってよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物は、アビラテロンエステルであり、例えば、Ｒ２は、Ｒ２０であり、Ｒ２０については、本明細書にて定義する。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ２は、Ｃ１－１６アルキルである場合があり、例えば、アルキルは、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３の式を有し、式中ｎは０～１２の整数である。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ２は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙで表すことができ、式中ｎは１～６の整数であり、ＣｙはＣ３－６シクロアルキルまたはフェニルであり、例えば、より具体的な実施形態では、ｎは１または２であってもよく、またＣｙはシクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルである。いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩのＲ２は、
Figure 2024506382000029
であり得る。Ｒ２のその他の好適な基は、本明細書にて定義するＲ２０のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、アビラテロンエステルは、アビラテロンの、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブタン酸エステル、（バテレート（ｖａｔｅｒａｔｅ））ペンタン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ブシクラート、シクロヘキサンカルボン酸エステル、フェニルプロピオン酸エステル、カプロン酸エステル（ヘキサン酸エステル）、エナント酸エステル（ヘプタン酸エステル）、シピオン酸エステル、オクタン酸エステル、ノンカノエート（ｎｏｎｃａｎｏａｔｅ）、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、ドデカン酸エステル、トリデカン酸エステル、テトラデカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、またはヘキサデカン酸エステルであってよい。いくつかの実施形態では、アビラテロンエステルは、酢酸アビラテロン、プロピオン酸アビラテロン、及びデカン酸アビラテロンであってよい。いくつかの特定の実施形態では、アビラテロンエステルは、ペンタン酸アビラテロン、ヘキサン酸アビラテロン、ヘプタン酸アビラテロン、デカン酸アビラテロン、イソカプロン酸アビラテロン、またはシピオン酸アビラテロンであってよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ２はまた、Ｏ－Ｒ２０またはＮＨＲ２０であってよく、Ｒ２０については、本明細書にて定義する。
典型的には、式ＩＩの化合物は、塩基性形態で製剤中に、例えば、非水性製剤中に存在し得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩もまた有用である。その塩形態として特に言及されない限り、または文脈と矛盾しない限り、式ＩＩの化合物は、本明細書に記載のアビラテロンプロドラッグ製剤中でその塩基性形態であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、実質的に純粋な形態である場合がある。
実質的に純粋な式ＩまたはＩＩの化合物（例えば、デカン酸アビラテロン）を含む医薬組成物は、典型的には、非経口投与用に製剤化される。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、所望の粘度、グライド力、微粒子の数、エンドトキシンなどを伴い、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射などの非経口注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（１）０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度；（２）２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３ゲージ（または２３Ｇ）、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力；（３）ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、１０μｍ以上のサイズの１０００個以下の粒子、及び２５μｍ以上のサイズの３００個以下の粒子；及び／または（４）ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする。粘度及びグライド力の測定方法は、当技術分野において既知であり、本明細書においても実施例１で例示される。本明細書で言及するＵＳＰ法＜７８８＞、＜７８９＞及び＜８５＞は、当業者にも知られているような現在のバージョンの方法であると理解されるべきである。
典型的には、本開示のアビラテロンプロドラッグは、非水性溶液または懸濁液として製剤化される。いくつかの実施形態では、非水性溶液または懸濁液は、水性溶液または懸濁液と比較した場合、より長い期間、血漿中でより高濃度のアビラテロンを提供する。例えば、本明細書で詳述するように、酢酸アビラテロンプロドラッグの、水性懸濁液及び植物油溶液のＩＭ注射について、ラットで評価した。驚くべきことに、酢酸アビラテロンプロドラッグの植物油溶液（水性懸濁液ではない）は、最も高い血漿中レベル、及び最も長時間の実薬アビラテロンの曝露をもたらしたことが確認された。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書のアビラテロンプロドラッグ製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解したまたは分散させた本開示のアビラテロンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を含む場合がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、米国薬局方に記載されているような、注射に適した任意の好適な非水性溶媒であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、例えば、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、注射用の溶媒として好適である（例えば、本明細書に記載されるような）油、例えば、米国薬局方の対応する各条に記載されているような基準を満たすものであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、注射用の溶媒として好適である植物由来の油であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、脂肪酸の合成モノグリセリドまたはジグリセリドなど、例えば、液体であり、１０℃に冷却されても透明な液体のままであり、１４０以下のヨウ素価を有するような、注射用の溶媒として好適な合成油であってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、天然油、合成油、または分溜ココナッツ油などの準合成油及び商標Ｍｉｇｌｙｏｌで販売されているような中鎖トリグリセリドであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、独立してポリ不飽和、モノ不飽和、または飽和であることがある、長鎖及び／または中鎖脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、筋肉内、皮内、または皮下医薬品向けに、ＦＤＡによって使用が承認されている油、例えば、ＦＤＡの不活性成分データベースに登録されているもののいずれかであってよい。いくつかの特定の実施形態では、薬学的に許容される油は、ヒマシ油またはコーン油である。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる薬学的に許容される油が使用される場合がある。
他の成分もまた、本明細書のアビラテロンプロドラッグ製剤に任意選択で含めることができる。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグ製剤は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、酢酸、及び酢酸エチルなどの薬学的に許容される溶剤をさらに含むことができる。添加剤／共溶剤ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルは、プロドラッグの溶解度を上げるだけではなく、溶液の粘度及び／またはグライド力を低減させ（米国特許第１０，７９２，２９２ Ｂ２を参照されたい）、それにより、ＩＭ注射用に許容可能なゲージ針（例えば、２２～２５ゲージなどの２０～２７ゲージ）による注射がより容易である、より高濃度の溶液が提供されることが確認された。共溶剤は、溶媒の粘度を低下させて、好適な注射針またはカニューレを介した注射を可能にするその能力に基づいて選択することができる。ＩＭまたは皮下注射における添加剤としてのベンジルアルコールには、注射部位で局部麻酔薬として作用することができるという利点がある（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｅｍｅｒ．Ｍｅｄ．３３（５），４９５，１９９９）。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグ製剤は、ベンジルアルコールをさらに含む。いくつかの実施形態では、共溶剤は、存在する場合、注射部位への刺激（すなわち最小限の、または耐えられる程度の刺激）を引き起こさないようなレベル（例えば、溶剤の約０～５０％、例えば１０％）で含まれることがある。
いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグ製剤は、共溶剤として安息香酸ベンジルを、例えば、溶剤の約０～５０％、典型的には０～３５％または０～３０％、または約２０％含んでもよい。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグ製剤は、共溶剤としてベンジルアルコールと安息香酸ベンジルとの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ベンジルアルコールは、溶剤の約０～２０％（例えば、０～１５％または０～１０％、例えば約１０％）の量で存在してもよく、安息香酸ベンジルは、溶剤の約０～５０％（例えば、０～３５％または０～３０％、例えば約２０％）の量で存在してもよく、溶剤の残りは、コーン油、ヒマシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、綿実油、及び／またはＭｉｇｌｙｏｌ ８１２などの本明細書に記載の薬学的に許容される油のうちのいずれか１つ以上であり得る。さらに、予想外に、油（コーン油７０％）及びベンジルアルコール（１０％）及び安息香酸ベンジル（２０％）を含む代表的アビラテロンプロドラッグ（デカン酸アビラテロン）製剤は、安息香酸ベンジルを含まない同じ油性溶媒、すなわち、コーン油９０％及びベンジルアルコール１０％を含む、実質的にデカン酸アビラテロンの濃度は同じであり、同じ量で投与された製剤と比べると、サルにおいてより高いアビラテロン血漿曝露量を実現することが判明した。
アビラテロンエステルの溶解度は、植物油性溶媒に共溶剤を加えると影響を受ける場合がある。いくつかの実施形態では、アビラテロンエステルは、組成物内に完全に溶解するが、他の実施形態では、アビラテロンエステルは、組成物内に部分的に分散される。一実施形態では、アビラテロンエステルは、溶媒中に完全に溶解している。
アビラテロンプロドラッグ製剤はまた、薬学的に許容される保存剤、ポリマー類、抗酸化剤、抗菌剤、キレート剤、及び他の賦形剤を含有する場合があり、かかる他の賦形剤としては、クエン酸、デキストロース、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベタデックススルホブチルエーテルナトリウム、塩化カルシウム、カルボメトキシセルロースナトリウム、クロロブタノール、クレアチン、クロスカルメロース、二塩基性リン酸カリウム、ドクサートナトリウム、エデト酸ナトリウム、グリセリン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルベタデックス、乳酸、ラクトース、レシチン、マレイン酸、マンニトール、メグルミン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、塩化ミリピチウム（ｍｉｒｉｐｉｔｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、モノチオグリセロール、フェノール、ポロキサマー１８８、ポリグラクチン、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、プロピルパラベン、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、ソルビトール、ショ糖、酒石酸、クエン酸三ナトリウム、トロマンタジン、トロメタミン、及び尿素などが挙げられる。
アビラテロンプロドラッグ製剤は、当業者に知られている方法（例えば、ガンマ線照射、ミクロン濾過及びオートクレービング）によって滅菌されてもよい。
アビラテロンの長時間作用放出
本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤（例えば、本明細書に記載されるような式ＩまたはＩＩの化合物を含有する製剤）は、典型的には、例えば、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する、アビラテロンの長時間作用放出を必要とする対象に、長時間作用放出型のアビラテロンを、好ましくは筋肉内、皮内、または皮下製剤などの非経口製剤として提供するように製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤（例えば、本明細書に記載されるような式ＩまたはＩＩの化合物を含有する製剤）は、ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象に、単回投与後、長時間（例えば、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上など）にわたって、アビラテロンの治療域血漿中レベルを送達するように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療域血漿中濃度は、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも８ｎｇ／ｍｌの濃度である場合がある。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療域血漿中濃度は、約０．５ｎｇ／ｍｌ以上である場合がある。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療域血漿中濃度は、約０．１ｎｇ／ｍｌ以上であってもよい。
単位製剤
いくつかの実施形態では、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤（例えば、本明細書に記載されるような式ＩまたはＩＩの化合物を含有する製剤）は、単位製剤として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、単位製剤は、例えば、性ホルモン依存性良性または悪性疾患（例えば、転移性ＣＲＰＣまたは転移性ＣＳＰＣ）、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象への単回投与（例えば、筋肉内注射）後、単位製剤が、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上などの期間にわたって、対象におけるアビラテロンの治療域血漿中濃度を提供するように、十分な量の対応するそれぞれのプロドラッグを含む場合がある。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療域血漿中濃度は、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも８ｎｇ／ｍｌの濃度であってもよい。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療域血漿中濃度は、約０．５ｎｇ／ｍｌ以上である場合がある。いくつかの実施形態では、アビラテロンの治療域血漿中濃度は、約０．１ｎｇ／ｍｌ以上であってもよい。いくつかの実施形態では、単位製剤は、筋肉内、皮内、皮下製剤などの非経口製剤である。いくつかの実施形態では、単位製剤は、非水性溶液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、単位製剤は、薬学的に許容される油、例えば、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油などの植物油中に溶解または懸濁したアビラテロンプロドラッグ（式ＩまたはＩＩの化合物）を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる薬学的に許容される油が単位製剤で使用される場合がある。いくつかの実施形態では、単位製剤は、薬学的に許容される溶剤、例えば、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジルまたはこれらの組み合わせなどのアルコール、エステル、及び／または酸をさらに含むことができる。単位製剤に好適な他の成分には、本明細書に記載されているものが含まれる。
アビラテロンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）は、典型的には、約２５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌまたは記載する値の任意の範囲）の濃度で、単位製剤中に存在する。単位剤形中のアビラテロンプロドラッグの量は、それぞれのアビラテロンプロドラッグのクリアランスレート、意図された投与頻度、及び所望の血漿レベルなどの様々な要因に応じて変化し得る。典型的には、アビラテロンプロドラッグの量は、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲であり得、これは、アビラテロンの等価物として表される場合、典型的には、約２５ｍｇ～約１７５０ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグの量は、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲など、より高くてもよい。いくつかの実施形態では、月に１回、２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回の投薬頻度などのより少ない投薬頻度を達成するために、プロドラッグは、単位剤形に、対象の使用者に安全に忍容可能な量及び／または濃度で含まれ得る。典型的には、単位製剤は、筋肉内、皮内、または皮下注射などの非経口注射に好適な粘度を有するように製剤化される。
いくつかの実施形態では、単位製剤は、ある一定の薬物動態（ＰＫ）プロファイル、例えば、最初の上昇期間後に曲線が実質的に平坦となるＰＫプロファイルを得るように製剤化することができる。典型的には、単位製剤を患者へ投与した後、投与後初めの数時間から数週間（例えば、５日間または１週間）までの間、患者におけるアビラテロンの血漿中濃度は上昇し、次いで、徐々に横這いになることがある（例えば、図２～４を参照されたい）。いくつかの実施形態では、この最初の上昇期間後、患者におけるアビラテロンの血漿中濃度は、横這い状態になり、かつ長期間、例えば、少なくとも数日間（例えば、２、３、４、５、または６日間）または少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間など、実質的に一定となり得る。
いくつかの実施形態では、単位製剤は、月に１回（または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月ごとに１回、もしくは３ヶ月ごとに１回）の投与に好適であり、それを必要とする患者への単回投与（例えば、筋肉内）後に、単位製剤は、以下の（ａ）～（ｆ）のうち１つ以上を特徴とするＰＫプロファイルを実現する。（ａ）単位製剤は、少なくとも４週間、例えば、最大６週間、または最大８週間、または最大１０週間以上、対象におけるアビラテロンの治療上有効な血漿中濃度を提供する；（ｂ）約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、または約１５ｎｇ／ｍｌ～約１６０ｎｇ／ｍｌ）のアビラテロンの単回投与のＣｍａｘ；（ｃ）食事の影響なし；（ｄ）食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与した場合の定常状態で観察されているアビラテロンのＣｍａｘと比較して、少なくとも３０％低いアビラテロンの単回投与のＣｍａｘ；（ｅ）投与後２８日目の、約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌ、または約８ｎｇ／ｍｌを超える、アビラテロンの単回投与のＣｍｉｎ；（ｆ）アビラテロンの血漿中濃度が、投与後、例えば、少なくとも１週間、例えば１週間～３週間、１週間～１０週間、または２週間～８週間、実質的に一定のままである。いくつかの実施形態では、ある期間にわたって実質的に一定であるということは、その期間中の任意の１日（すなわち、２４時間）に観察された最も高い濃度は、同じその日に観察された最も低い濃度の４倍以下、例えば、２倍以下であることを意味し得る。食事の影響がないということは、概して、単位製剤を食事に関係なく患者へ投与する際にＰＫの大幅な差異が観察されないと理解されるべきであり、例えば、いくつかの実施形態では、食事の影響がないということは、食後または空腹時に投与された患者間で、アビラテロンのＣｍａｘ及びＡＵＣが実質的に同じ（例えば、８０％～１２５％）であることを意味する場合がある。本発明で使用する場合、単回投与のＣｍａｘは、未治療の患者（概して、投与前に少なくとも３日間、例えば少なくとも１週間、いずれのアビラテロン薬物治療も受けておらず、投与前に観察可能な血漿中のアビラテロンがない患者を意味する）への単回投与後に達成されるＣｍａｘであると理解されるべきである。本明細書で使用される単回投与のＣｍｉｎとは、未治療の患者への単回投与後の所定の日、例えば、投与後２８日目に観察される最小濃度を意味する。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、１ヶ月ごとに１回（または１ヶ月以上に１回、例えば、２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回）投与するのに好適であり、それを必要とする対象に１ヶ月ごとに１回（または１ヶ月以上に１回、例えば、２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回）単位剤形を投与すると、単位剤形は、以下を達成する。（ａ）約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、または約１５ｎｇ／ｍｌ～約１６０ｎｇ／ｍｌ）のアビラテロンの定常状態のＣｍａｘ；（ｂ）食物の影響なし；（ｃ）食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与した場合の定常状態で観察されているアビラテロンのＣｍａｘと比較して、少なくとも３０％低いアビラテロンの定常状態のＣｍａｘ；（ｄ）約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌ、または約８ｎｇ／ｍｌを超える、アビラテロンの定常状態のＣｍｉｎ；及び（ｇ）アビラテロンの血漿中濃度は、各投与後、例えば、少なくとも１週間、例えば、１週間～３週間、１週間～１０週間、または２週間～８週間、実質的に一定のままである。本発明で使用される場合、定常状態のＣｍａｘまたはＣｍｉｎとは、典型的には、患者への数回の投与後、定常状態に達した後に観察されるＣｍａｘまたはＣｍｉｎであると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、単位製剤は、バイアルまたはアンプルなどの容器にパッケージされてよい。いくつかの実施形態では、単位製剤は、プレフィルドシリンジまたはディスポシリンジなどのシリンジを備えたキット内に含まれてもよい。当業者に知られているその他のパッケージ及び／または容器も有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の複数の単位製剤を含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットはさらにシリンジを含んでいてもよい。典型的には、所望の単回投与量を満たすために、１つ以上の（例えば１つの）単位製剤が使用される。いくつかの実施形態において、本開示は、複数の単回使用を可能にするアビラテロンプロドラッグ製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、複数の単位製剤に分割可能なアビラテロンプロドラッグ製剤も提供する。
例示的な特定の製剤
いくつかの実施形態において、本開示はまた、いくつかの特定のアビラテロンプロドラッグ製剤を提供し、アビラテロンプロドラッグ製剤は、いくつかの実施形態では、単位製剤または複数の単位製剤である場合がある。例えば、下記表（表Ａ及びＢ）は、油性溶媒中のいくつかの代表的アビラテロンエステルプロドラッグ製剤を示している。表の全ての数値は、「約」という用語が前に付いているものとして理解されるべきである。アビラテロンプロドラッグの濃度は、最終製剤・ｍｌ当たりのアビラテロンプロドラッグの量・ｍｇで表され、これは、溶液または懸濁液である場合がある。表内の油（一次溶剤）及び共溶剤の量は、油及び共溶剤の両方を含む溶剤のうちの体積パーセントとして表されている。好適な油は、本明細書に記載されるような薬学的に許容される油のいずれかを含む。好適な共溶剤もまた、本明細書に記載のもののうちいずれか、例えば、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせなど、アルコール、エステル及び／または酸を含む（例えば、表Ｂを参照されたい）。好適な共溶剤は、ベンジルアルコールである。好適な共溶剤の一例は、ベンジルアルコールと安息香酸ベンジルとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、共溶剤は製剤に含まれない。いくつかの実施形態では、共溶剤は、安息香酸ベンジルを含まない。他の任意選択の成分も本明細書に記載する。
Figure 2024506382000030
いくつかの実施形態において、本開示は、アビラテロンプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含むアビラテロンプロドラッグ製剤を提供するが、ここで、薬学的に許容される担体とは、（例えば、本明細書に記載されるような）薬学的に許容される油、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルを含むものである。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロンであってよい。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、イソカプロン酸アビラテロンであってよい。薬学的に許容される油は、典型的には、脂肪酸に由来するトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、天然油、合成油、または分溜ココナッツ油などの準合成油及び商標Ｍｉｇｌｙｏｌで販売されているような中鎖トリグリセリドであってよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油（落花生油）、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、表Ｂに示すある特定の例示的な処方を提供する。
Figure 2024506382000031
本明細書で使用される場合、アビラテロンプロドラッグ製剤の溶剤系が２つ以上の溶剤（油を含む）を含む場合、アビラテロンプロドラッグ製剤は、特定の濃度で、ｘ％の油及びｙ％の共溶剤（例えば、９０％コーン油及び１０％ベンジルアルコール）溶剤系中のアビラテロンプロドラッグ溶液として表される場合がある。そのような表現では、「ｖ／ｖ」がその後に続くかどうかにかかわらず、ｘ％及びｙ％は、特に明記されるか、文脈と明らかに反する場合を除き、体積パーセンテージに基づくと理解されるべきである。
併用治療
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の他の薬物または薬剤（例えば、別のがん化学療法薬、ホルモン補充薬、またはホルモン除去薬）を、同じ投与経路または異なる投与経路を通して、同時にまたは連続して対象に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、他の薬物または薬剤は、プレドニゾン、プレドニゾロン及び／またはメチルプレドニゾロンなどのステロイドであってもよい。いくつかの実施形態では、他の薬物または薬剤は、パクリタキセル、ミトキサントロン、及び／またはドセタキセルなどの化学療法薬物であってもよい。典型的には本明細書の方法において投与されないが、本明細書の方法のいくつかの実施形態では、他の薬剤または薬物は、ロイプロリド、デスロレリン、ゴセレリン、またはトリプトレリンなどのＧｎＲＨ作動薬、例えば、酢酸ロイプロリド（例えば、長時間作用型ＩＭ注射用製剤）であってもよい。いくつかの実施形態では、他の薬剤または薬物は、セオカルシトール、ビカルタミド、フルタミド、限定はされないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンを含む糖質コルチコイドであってもよい。投与される他の薬物または薬剤の量は、変更可能であり、典型的には、単独で、または本開示のアビラテロンプロドラッグもしくはアビラテロンプロドラッグ製剤と組み合わせて、対応する疾病または疾患（例えば、前立腺癌）を治療するのに有効な量であってよい。
追加の好適な他の薬物または薬剤は、本明細書に記載のものを含む。例えば、有用な他の薬物または薬剤としては、抗がん剤、ホルモン除去剤、抗アンドロゲン剤、分化剤、抗腫瘍剤、キナーゼ阻害剤、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生物質剤、免疫剤、インターフェロン型剤、挿入剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改質剤、有糸分裂阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、遺伝子治療薬、及び抗アンドロゲン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、好適な抗がん剤としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンセスチム、ベキサロテン、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、ダクリズマブ、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドコサノール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、ジクロフェナク、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロニチン、エミテフール、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、グリコピン、ヘプタプラチン、イバンドロン酸、イミキモド、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、モルグラモスチム、ナファレリン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロムルチド、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、ウベニメクス、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗アンドロゲン剤としては、ビカルタミド、フルタミド及びニルタミドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な分化剤としては、これらに限定されないが、ポリアミン阻害剤；ビタミンＤ及びその類似体、例えば、カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール及びセオカルシトール；ビタミンＡの代謝産物、例えば、ＡＴＲＡ、レチノイン酸、レチノイド；短鎖脂肪酸；フェニル酪酸塩；及び非ステロイド性抗炎症剤。これらに限定されないが、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼ阻害剤及び阻害剤を含む、抗悪性腫瘍剤、アシトレチン、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アニコマイシン、抗ネオプラストン、アフィジコリングリシン酸塩、アスパラギナーゼ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、ブロモホスファミド、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、クロルスルファキノキサロン、クランフェヌル、クラビリデノン、クリナトール、クラデルム、シタラビン、サイトサイトイン、ダカルバジン、ダテリピチニウム、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ディスタマイシン、ドセタキセル、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチン酸塩、フェレチニド、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、ヘキサデシルホスホコリン、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、ロイコレグリン、ロニダミン、メルバロン、メロシアン誘導体、メチルアニリノアクリジン、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、ミトキサントロン、モピダモール、モトレチニド、Ｎ－（レチノイル）アミノ酸、Ｎ－アシル化－デヒドロアラニン、ナファザトロム、ノコダゾール誘導体、オクレオチド、オキザノシン、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ラゾキサン、レテリプチン、スパトル、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ストリポルジノン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニポシド、タリブラスチン、トコトリエノール、トポテカン、ウクライナ、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、及びウィザノリド、ｐ３８阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含むキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、及びエトリコキシブを含むＣＯＸ－２阻害剤、ＳＯＤ模倣物、またはαｖβ３阻害剤を含む。好適な抗代謝剤は、５ーＦＵ－フィブリノゲン、アカンチホリック酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、シクロペンチルシトシン、リン酸シタラビンステアレート、シタラビン複合体、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドクス、ドキシフルリジン、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５－フルオロウラシル、Ｎ－（２′－フラニジル）－５－フルオロウラシル、イソプロピルピロリジン、メトベンザプリム、メトトレキセート、ノルスペルミジン、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、チオグアニン、チアゾフリン、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、及びウリシチンから選択され得るが、これらに限定されない。好適なアルキル化剤は、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベストラブシル、ブドチタン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シプラテート、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性ジプラチナ（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、オキサリプラチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、スピロムスチン、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）から選択され得るが、これらに限定されない。好適な抗生物質剤は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、アドリアマイシン、アエロプリシニン誘導体、アムルビシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン－１、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシンＢ、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ドキソルビシン－フィブリノゲン、エルサマイシン－Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン－Ａ１、エスペラマイシン－Ａ１ｂ、ホストリエシン、グリドバクチン、グレガチン－Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド類、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、メノガリル、マイトマイシン、ネオエナクチン、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ピリンダナイシンＡ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、ソランジシン－Ａ、スパルソマイシン、タリソマイシン、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ、及びゾルビシンから選択され得るが、これらに限定されない。好適なステロイドの非限定的例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはデキサメタゾンが挙げられる。
前立腺癌の併用治療
前立腺癌治療は、多くの場合、例えば、放射線療法、手術、アンドロゲン除去療法、ホルモン療法、化学療法、免疫療法、及び様々な複合製剤などの複数の療法を含む。ウェブサイトｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで検索すると、介入薬剤として列挙されるアビラテロン／酢酸アビラテロンによる２５０を超える臨床試験が表示され、そのような臨床試験の大多数は、前立腺癌を治療するための併用療法を含む。本明細書で論じるように、経口酢酸アビラテロン製剤と比べて、本明細書のアビラテロンプロドラッグは、バイオアベイラビリティの向上、食事の影響の排除、服用負担の低減、投与頻度の減少、及びアビラテロンの有効血漿中レベルの持続、さらに、アビラテロンプロドラッグ製剤投与後最大７０日間以上のプロゲステロンレベル上昇の維持、ならびにコルチゾール、ジヒドロテストステロン、及びテストステロンレベルの低下を伴う長期のＣＹＰ１７Ａ１阻害をもたらすことができる。それらの優れた薬物動態及び／または薬力学プロファイルの見地から、本明細書のアビラテロンプロドラッグは、酢酸アビラテロンの経口投与と置き換えるか、または酢酸アビラテロンの経口投与を補うために、様々な併用療法において有利に使用することができる。
さらに、本開示は、対象にアビラテロンプロドラッグを投与することは、対象を去勢する必要なく、または血清アンドロゲンレベルを低下させるのに有効な量の別の薬物を対象へ投与することなく、血清アンドロゲンレベルの持続的な低下を達成することができることを示す。したがって、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかにおいて、特に指定されないか、または明らかに文脈と反対でない限り、本明細書の方法は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量で、投与されたアビラテロンプロドラッグ以外の性腺テストステロン抑制薬によって対象を治療しない併用治療を含む場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、いかなるＧｎＲＨアンゴニスト及び拮抗薬によっても対象を治療しない併用治療を含む場合がある。
いくつかの実施形態では、本開示は、併用療法によって前立腺癌（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）を治療することを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法を提供し、方法は、本明細書の治療上有効な量のアビラテロンプロドラッグ（例えば、デカン酸アビラテロン）またはアビラテロンプロドラッグ製剤、及び１つ以上の追加の療法剤を対象へ投与することを含む。１つ以上の追加の療法剤は、同じ投与経路または異なる投与経路を介して、本明細書のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤の投与とともに、任意の順序で同時にまたは連続して患者へ投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、放射線療法または手術を用いて患者を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗がん剤、ホルモン除去剤、抗アンドロゲン剤、分化剤、抗腫瘍剤、キナーゼ阻害剤、抗代謝剤、アルキル化剤、抗生物質剤、免疫剤、インターフェロン型剤、挿入剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改質剤、有糸分裂阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、遺伝子治療薬、またはこれらの組み合わせから選択される１つ以上の他の薬剤を患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、化学療法薬、ホルモン補充薬、またはホルモン除去薬から選択される１つ以上の他の薬剤を患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、アンドロゲン除去療法を用いて患者を治療することを含む。以下の併用療法の多くは、前立腺癌の様々な治療法に関連して説明するが、本開示はそれに限定されない。また、いくつかの実施形態では、後述の併用療法は、本明細書に記載の他のがんなどの、本明細書に記載の他の疾患または障害の治療で使用することもできる。
多くの特定の実施形態では、併用療法は、典型的には、糖質コルチコイドを患者へ投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンから選択される１つ以上の薬剤を患者へ投与することを含む。しかしながら、いくつかの実施形態では、グルココルチコイド補充療法（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイドを投与すること）は望ましくない。例えば、グルココルチコイドは、糖尿病などの基礎疾患を有し得る対象に対して禁忌であり得る。いくつかの実施形態では、方法は、対象がグルココルチコイド補充療法で治療されていないことも特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンから選択される薬剤によって治療されない。いくつかの実施形態では、方法は、エプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を対象へ投与することを含む場合がある。例えば、グルココルチコイド補充療法が所望されない、及び／または投与されない、本明細書の実施形態のいずれかにおいて、方法は、エプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を対象へ投与することを含む場合がある。
本明細書の方法のための併用療法はまた、典型的には含まないが、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体の対象への投与を介してなどのアンドロゲン除去療法を含み得る。含まれる場合、併用療法に好適なＧｎＲＨ類似体は、特に限定されず、ＧｎＲＨ作動薬及びＧｎＲＨ拮抗薬の両方を含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリンもしくはトリプトレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、及び／またはアバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）もしくはレルゴリクスなどのＧｎＲＨ拮抗薬を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載のＧｎＲＨ作動薬及びＧｎＲＨ拮抗薬のいずれも投与されない。
アンドロゲン受容体活性の阻害
いくつかの実施形態では、併用療法は、ＡＲ拮抗薬、またはＡＲ活性の下方制御もしくは阻害することなど、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を低減するように患者を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）拮抗薬を患者へ投与することを含む場合がある。様々なＡＲ拮抗薬が当該技術分野において知られており、これには、限定されないが、第１及び第２世代のＡＲ拮抗薬（例えば、Ｒｉｃｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ．９：８０１（２０１９）を参照されたい）、ならびにＮ末端ドメイン阻害剤などの第３世代ＡＲ拮抗薬が含まれる。いくつかの実施形態では、方法は、限定されないが、プロキサルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、トピルタミドなどを含む第１世代アンドロゲン受容体拮抗薬を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、限定されないが、例えば、アパルタミド、ダロルタミドまたはエンザルタミドを含む第２世代アンドロゲン受容体拮抗薬を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、アパルタミドを患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、エンザルタミドを患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、Ｎ末端ドメイン阻害剤などの第３世代アンドロゲン受容体拮抗薬を患者へ投与することを含む。Ｎ末端ドメイン阻害剤は、当技術分野において既知である。非限定的な有用な例としては、米国特許出願公開第２０２０／０１２３１１７号（その内容は参照により本明細書に援用される）に記載されているもののいずれかが挙げられる。ＡＲ拮抗薬が投与される実施形態では、第１、第２、及び第３ＡＲ拮抗薬から選択され得る１つ以上のそのような拮抗薬が、単独で、または任意の組み合わせで投与される場合があるという点に留意すべきである。
アンドロゲン受容体を直接標的とする薬剤に加えて、例えば、上流キナーゼ活性及び／またはアンドロゲン受容体転写活性の調節を含むアンドロゲン受容体活性を調節する他の方法及び／または薬剤もまた、本明細書の併用療法において使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の上流キナーゼ調節物質を患者へ投与することを含む場合があり、その活性化または阻害により、ＡＲ活性を低減させることができる。そのような上流キナーゼは、例えば、Ｓｈａｈ，Ｋ．ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｎ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ．２（４）：ｄｏｉ：１０．１４８００／ｃｃｍ．１０２３（２０１５）、及びＫｏｕｌ Ｈ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ＆Ｃａｎｃｅｒ ４（９－１０）：３４２－３５９（２０１３）に記載されるように、当該技術分野において知られている。いくつかの実施形態では、方法は、ＦＬＴ－３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ）阻害剤、ＡＸＬ（アネクセレクト（ａｎｅｘｅｌｅｋｔｏ））阻害剤（例えば、ギルテリチニブ）、ＣＤＫ１、２、４、５、６、７、または９阻害剤などのＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＩｋａｐｐａＢキナーゼ１（ＩＫＫ１）阻害剤、ＰＩＭ－１調節物質、Ｌｅｍｕｒチロシンキナーゼ２（ＬＭＴＫ２）調節物質、Ｌｙｎ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＡＮＰＫ（Ａ核プロテインキナーゼ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）調節物質、ｃ－ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）調節物質、Ｂｉｇ ＭＡＰキナーゼ（ＢＭＫ）調節物質、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）調節物質、及びこれらの組み合わせから選択される１つ以上のキナーゼ調節物質を対象へ投与することを含む。好適なキナーゼ調節物質／阻害剤は、特に限定されず、例えば、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ＲＮＡまたはＤＮＡベース薬剤など、小分子薬、抗体を含むポリペプチドなどの既知のもののいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、ＡＲを下方制御するか、または別の方法でＡＲ活性を阻害する薬剤を患者へ投与することを含む場合がある。理論に拘束されることを望まないが、ＡＲ活性は、転写及び／または翻訳を妨害する様々な分子（例えば、ＲＮＡサイレンシング剤（例えば、アンチセンス、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ）、リボザイム及びＤＮＡザイム）の使用により、ＡＲ自体のゲノム及び／または転写レベル、あるいはＡＲ活性の調節の役割を果たすＡＲの上流標的及びＡＲによって調節される下流標的のゲノム及び／または転写レベルで、影響を受ける可能性があるか、または、例えば、拮抗薬、ポリペプチドを切断する酵素、タンパク質の活性を妨害する小分子（例えば、競合リガンド）などの使用により、タンパク質レベルで影響を受ける可能性がある。
いくつかの実施形態では、ＡＲの下方制御またはＡＲ活性の阻害は、標的遺伝子（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）のＲＮＡサイレンシングを介して達成することができる。本明細書で使用される場合、語句「ＲＮＡサイレンシング」とは、対応するタンパク質コード遺伝子の発現の阻害または「サイレンシング」をもたらす、ＲＮＡ分子によって媒介される、調節メカニズム（例えば、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、転写遺伝子サイレンシング（ＴＧＳ）、転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）、クエリング、共抑制、及び翻訳抑制）のグループを指す。ＲＮＡサイレンシングは、植物、動物、及び真菌などの多くの種類の生物で観察されている。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡサイレンシング剤」という用語は、標的遺伝子の発現を特異的に阻害または「サイレンシング」できるＲＮＡを指す。いくつかの実施形態では、ＲＮＡサイレンシング剤は、転写後サイレンシングメカニズムを介してｍＲＮＡ分子の完全なプロセシング（例えば、完全な翻訳及び／または発現）を防ぐことができる。ＲＮＡサイレンシング剤は、ノンコーディングＲＮＡ分子、例えば、対になった鎖を含むＲＮＡ二本鎖、ならびにそのような小さなノンコーディングＲＮＡを生成することができる前駆体ＲＮＡを含む。例示的なＲＮＡサイレンシング剤としては、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡなどの二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）が挙げられる。一実施形態では、ＲＮＡサイレンシング剤は、ＲＮＡ干渉を誘導することができる。別の実施形態では、ＲＮＡサイレンシング剤は、翻訳抑制を媒介することができる。二本鎖干渉ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡ）の鎖は、ヘアピンまたはステム－ループ構造（例えば、ｓｈＲＮＡまたはｓｈ－ＲＮＡ）を形成するために連結される場合がある。したがって、記載するように、本開示のいくつかの実施形態のＲＮＡサイレンシング剤はまた、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である場合がある。
本開示のいくつかの実施形態のＲＮＡサイレンシング剤は、ＲＮＡのみを含有する分子に限定される必要はなく、さらに化学的に修飾されたヌクレオチド及び非ヌクレオチドを含むことを理解されよう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供するＲＮＡサイレンシング剤は、細胞透過性ペプチドに機能的に関連する場合がある。本明細書で使用される場合、「細胞透過性ペプチド」は、短アミノ酸配列（約１２～３０残基）または機能的モチーフを含むペプチドであり、細胞の血漿及び／または核膜を通過する膜透過性複合体の輸送に関連するエネルギー独立型（すなわち、非エンドサイトーシス）転座特性を与えるものである。
別の実施形態によれば、ＲＮＡサイレンシング剤は、ｍｉＲＮＡまたはその模倣体である場合がある。「マイクロＲＮＡ」、「ｍｉＲＮＡ」、及び「ｍｉＲ」という用語は、同義であり、遺伝子発現を調節する、長さが約１９～２８個のヌクレオチドの非コード一本鎖ＲＮＡ分子の集合を指す。ｍｉＲＮＡは、広範囲の生物に見られ、発達、恒常性、及び病因に関与することが示されている。「マイクロＲＮＡ模倣」という用語は、ＲＮＡｉ経路に入り、遺伝子発現を調節することが可能な合成非コードＲＮＡを指す。ｍｉＲＮＡ模倣は、内因性マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）の機能を模倣し、成熟した二本鎖分子または模倣前駆体（例えば、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ）として設計することができる。
ＡＲの下方制御またはＡＲ活性の阻害は、標的遺伝子（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）の遺伝子編集によっても達成することができる。遺伝子編集は、例えば、クラスター化された規則的な間隔のある短パリンドローム繰り返しＣＲＩＳＰＲ－ＣＡＳ９システムを用いて実施され得る。ＣＲＩＳＰＲ－ＣＡＳ９システムは、これまでに文献に記載されており、例えば、ＣＡＳ９及びガイドＲＮＡを含む場合がある。他の遺伝子編集技術も、これまでに文献に記載されており、それらを使用することもできる。
標的（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）を下方制御することができる別の薬剤は、標的のｍＲＮＡ転写物またはＤＮＡ配列を特異的に切断することができるＤＮＡザイム分子である。ＤＮＡザイムは、一本鎖及び二本鎖標的配列の両方を切断することができる、一本鎖ポリヌクレオチドである。（Ｂｒｅａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９５；２：６５５；Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９７；９４３：４２６２）。ＤＮＡザイムの一般的なモデル（「１０～２３」モデル）がこれまでに提案されている。「１０～２３」ＤＮＡザイムは、それぞれ７～９個のデオキシリボヌクレオチドからなる２つの基質認識ドメインによって挟まれた、１５個のデオキシリボヌクレオチドの触媒領域を有する。このタイプのＤＮＡザイムは、プリン：ピリミジン接合部でその基質ＲＮＡを効果的に切断することができる。（Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｋｈａｃｈｉｇｉａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２；４：１１９－１２１．）
標的（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）の下方制御はまた、標的をコードするｍＲＮＡ転写物で特異的にハイブリダイズすることができるアンチセンスポリヌクレオチドを用いることによって影響を受ける可能性がある。
標的（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）を下方制御することができる別の薬剤は、標的をコードするｍＲＮＡ転写物を特異的に切断することができるリボザイム分子である。リボザイムは、目的のタンパク質をコードするｍＲＮＡの切断による遺伝子発現の配列特異的阻害にますます使用されている。（Ｗｅｌｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８；９：４８６－９６．）
標的（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）を下方制御することができる別の薬剤は、標的に結合する及び／または標的を切断する任意の分子である。そのような分子は、標的の拮抗薬であるか、標的の阻害性ペプチドである場合がある。
標的（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）を下方制御するために本開示のいくつかの実施形態に沿って使用され得る別の薬剤は、標的活性化及び／または基質結合を防ぐ分子である。
ＡＲを下方制御するか、またはＡＲ活性を阻害するために本開示のいくつかの実施形態に沿って使用され得る別の薬剤は、タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）技術をベースにしたようなアンドロゲン受容体分解誘導薬である。例えば、Ｋｒｅｇｅｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２２（２）：１１１－１１９（２０２０）を参照されたい。
標的（例えば、本明細書に記載のようなＡＲまたはＡＲの好適な上流及び下流標的など）を下方制御するために本開示のいくつかの実施形態に沿って使用され得る別の薬剤は、標的の転写活性、より詳細にはＡＲの転写活性の活性化を抑制または下方制御するためのものである。例えば、そのような薬剤は、ＡＲの核転座を妨害し、ＡＲのタンパク質レベルを下方制御し、ＡＲへのホルモン結合を低減し、転写補因子（例えば、ステロイド受容体コアクチベーター１（ＳＲＣ１）及び転写媒介因子２（ＴＩＦ２））の動員を妨害し、ＡＲ－ＤＮＡ結合、例えば特定のＤＮＡ応答要素（ＡＲＥ、またはアンドロゲン応答要素）への結合を妨害し、ＡＲ標的遺伝子エンハンサーへのＡＲ動員を阻害し、及び／またはＡＲ－クロマチン結合などを阻害することができるか、または別の方法で、ＤＮＡ結合依存性もしくは非ＤＮＡ結合依存性ＡＲシグナル伝達経路を阻害することができる。ＡＲ転写活性を阻害または妨害することができる好適な薬剤は、そのような活性を阻害または妨害することができる当技術分野において知られているもののいずれか、及び本明細書で例示する薬剤のいずれかを含む。例えば、第１世代ＡＲ拮抗薬（例えば、ビカルタミド）などの特定のＡＲ拮抗薬は、ＡＲの核転座を阻害することによってＡＲ転写活性を阻害することが知られている。ヒ素化合物（例えば、三酸化ヒ素）などの他の薬剤もまた、ＡＲ転写活性を阻害することが知られている。例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ Ａ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２３（３）：４１２－４２１（２００９）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の化学療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。好適な化学療法剤は、当技術分野において知られているもののいずれかを含む。いくつかの実施形態では、方法は、タキサンベースの化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセルなど）及び／または白金ベースの化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）を患者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、放射線療法を用いて患者を治療することを含む場合がある。好適な放射線療法は、当技術分野において知られているもののいずれかを含む。いくつかの実施形態では、方法は、体幹部定位放射線療法または中性子放射線によって患者を治療することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、ラジウム２２３、例えば、Ｘｏｆｉｇｏ（ラジウム２２３二塩化物）注入を用いて患者を治療することを含む場合がある。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の免疫療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。好適な免疫療法は、当技術分野において知られているもののいずれかを含む。いくつかの実施形態では、方法は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔを対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害剤を対象へ投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ペムブロリズマブもしくはニボルマブなどの抗ＰＤ－１抗体、及び／またはアベルマブもしくはアテゾリズマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体を患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、ブリナツモマブまたはソリトマブなどの二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）療法を対象へ投与することを含む場合がある。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、前立腺癌を患う患者は、ＤＮＡ修復欠陥も患っている。いくつかの実施形態では、前立腺癌を患う患者は、ＤＮＡ修復欠陥を患っていない。好適なＰＡＲＰ阻害剤は、当技術分野において知られているもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ニラパリブ、ルカパリブ、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ及びフルゾパリブから選択されるＰＡＲＰ阻害剤を患者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のキナーゼ阻害剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、患者は、異常なレベルの対応するキナーゼを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アンドロゲン受容体の活性を低減することができるか、がん治療に有益なものである。好適なキナーゼ阻害剤は、当技術分野において知られているもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、スニチニブ、ダサチニブ、カボザンチニブ、エルダフィチニブ、ドビチニブ、カピバセルチブ、オンバンセルチブ、イパタセルチブ、アフレセルチブ、アリセルチブ、アピトリシブ、及びオパガニブから選択されるキナーゼ阻害剤を患者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の骨保護剤を患者へ投与することを含む場合がある。そのような実施形態では、典型的には、対象は、骨転移を伴う前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を患っていることを特徴とする。好適な骨保護剤は、当技術分野において知られているもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、デノスマブ及びゾレンドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）から選択される骨保護剤を患者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、前立腺癌の治療にとって有用である１つ以上の追加の薬剤を、単独で、または本明細書のアビラテロンプロドラッグなどのアビラテロン薬物と組み合わせて、患者へ投与することを含む場合がある。このような追加の薬剤は、特に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、１）抗ＩＬ２３標的モノクローナル抗体、例えば、チルドラキズマブ；２）亜セレン酸ナトリウムなどのセレン；３）ＥＺＨ２阻害剤、例えば、ＣＰＩ－１２０５、ＧＳＫ２８１６１２６、またはタゼメトスタット；４）ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ；６）ブロモドメイン及びエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）阻害剤、例えば、ＣＣＳ１４７７、ＩＮＣＢ０５７６４３、アロブレシブ、ＺＥＮ－３６９４またはモリブレシブ（ＧＳＫ５２５７６２）；７）抗ＣＤ１０５抗体、例えば、ＴＲＣ１０５またはカロツキシマブ；８）ニクロサミド；９）Ａ２Ａ受容体拮抗薬、例えば、ＡＺＤ４６３５；１０）ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ－８１８６、ブパリシブ、またはダクトリシブ；１１）さらなる非ステロイドＣＹＰ１７Ａ１阻害剤、例えば、セビテロネル；１２）抗プロゲストゲン、例えば、オナプリストン；１３）ナビトクラクス；１４）ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）；１５）ＨＳＰ２７阻害剤、例えば、ＯＧＸ－４２７；１６）５アルファ還元酵素阻害剤、例えば、デュタステリド；１７）メトホルミン；１８）ＡＭＧ－３８６；１９）デキストロメトルファン；２０）テオフィリン；２１）ヒドロキシクロロキン；及び２２）レナリドマイドから選択される治療剤を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＦＬＴ－３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ）阻害剤、ＡＸＬ（アネクセレクト（ａｎｅｘｅｌｅｋｔｏ））阻害剤（例えば、ギルテリチニブ）、ＣＤＫ１、２、４、５、６、７、または９阻害剤などのＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＩｋａｐｐａＢキナーゼ１（ＩＫＫ１）阻害剤、ＰＩＭ－１調節物質、Ｌｅｍｕｒチロシンキナーゼ２（ＬＭＴＫ２）調節物質、Ｌｙｎ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＡＮＰＫ（Ａ核プロテインキナーゼ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）調節物質、ｃ－ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）調節物質、Ｂｉｇ ＭＡＰキナーゼ（ＢＭＫ）調節物質、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）調節物質、及びこれらの組み合わせから選択される１つ以上のキナーゼ調節物質を対象へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、中枢性メモリーＴ細胞を含むＴ細胞媒介細胞療法などの細胞療法は、併用療法の一部である場合がある。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１）オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブを含むがこれらに限定されない、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；２）エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ＯＤＭ－２０４、ＴＡＳ３６８１を含むがこれらに限定されない、アンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤；３）ガレテロン、アビラテロン、酢酸アビラテロンを含むがこれらに限定されない、ＣＹＰ１７の追加の阻害剤；４）ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル（ＸＲＰ－６２５８）を含むがこれらに限定されない、微小管阻害剤；５）ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブを含むがこれらに限定されない、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の調節物質；６）酢酸シプロテロン、ロイプロリドを含むがこれらに限定されない、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬；７）フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１を含むがこれらに限定されない、５α還元酵素阻害剤；８）ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）を含むがこれらに限定されない、血管内皮成長因子阻害剤；９）ＯＳＵ－ＨＤＡＣ４２を含むがこれらに限定されない、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；１０）ＶＩＴＡＸＩＮを含むがこれらに限定されない、インテグリンα－ｖ－β３阻害剤；１１）スニツミブ（ｓｕｎｉｔｕｍｉｂ）を含むがこれらに限定されない、受容体チロシンキナーゼ阻害剤；１２）アルペリシブ、ブパリシブ、イデアリシブ（ｉｄｅａｌｉｓｉｂ）を含むがこれらに限定されない、ホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤；１３）クリゾチニブ、アレクチニブを含むがこれらに限定されない、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；１４）ＺＤ－４０５４を含むがこれらに限定されない、エンドセリン受容体Ａ拮抗薬；１５）ＭＤＸ－０１０（イピリムマブ）を含むがこれらに限定されない、抗ＣＴＬＡ４阻害剤；１６）ＯＧＸ４２７を含むがこれらに限定されない熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）阻害剤；１７）ＡＲＶ－３３０、ＡＲＶ－１１０を含むがこれらに限定されない、アンドロゲン受容体分解誘導薬；１８）ＶＰＣ－１４４４９を含むがこれらに限定されない、アンドロゲン受容体ＤＮＡ結合ドメイン阻害剤；１９）ＢＩ－８９４９９９、ＧＳＫ５２５７６２、ＧＳ－５８２９を含むがこれらに限定されない、ブロモドメイン及びエクストラターミナルモチーフ（ＢＥＴ）阻害剤；２０）シントカミドを含むがこれらに限定されない、アンドロゲン受容体Ｎ末端ドメイン阻害剤；２１）ラジウム２３３またはそれらの塩を含むがこれらに限定されない、α粒子を放出する放射性治療剤；２２）ニクロサミド；またはその関連組成物；２３）タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ピピンドキシフェン、ラソフォキシフェン、エンクロミフェンを含むがこれらに限定されない、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）；２４）フルベストラント、ＺＢ７１６、ＯＰ－１０７４、エラケストラント、ＡＺＤ９４９６、ＧＤＣ０８１０、ＧＤＣ０９２７、ＧＷ５６３８、ＧＷ７６０４を含むがこれらに限定されない、選択的エストロゲン受容体分解誘導薬（ＳＥＲＤ）；２５）アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールを含むがこれらに限定されない、アロミターゼ（ａｒｏｍｉｔａｓｅ）阻害剤；２６）ミフェプリストン、ロナプリソン（ｌｏｎａｐｒｉｓｏｎ）、オナプリストン、アソプリスニル、ロナプリスニル（ｌｏｎａｐｒｉｓｎｉｌ）、ウリプリスタル、テラプリストンを含むがこれらに限定されない、選択的プロゲステロン受容体調節物質（ＳＰＲＭ）；２７）ミフェプリストン、ＣＯＲ１０８２９７、ＣＯＲ１２５２８１、ＯＲＩＣ－１０１、ＰＴ１５０を含むがこれらに限定されない、糖質コルチコイド受容体阻害剤；２８）パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブを含む、ＣＤＫ４／６阻害剤；２９）トラスツズマブ、ネラチニブを含むがこれらに限定されない、ＨＥＲ２受容体拮抗薬；及び３０）エベロリムス、テムシロリムスを含むがこれらに限定されない、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害剤から選択される１つ以上の薬剤を患者へ投与することを含む場合がある。
本明細書の併用療法は、任意の特定の数の追加の療法に特に限定されない。例えば、本明細書のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤、ならびにヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びデキサメタゾンなどの糖質コルチコイドを投与することに加えて、併用療法は、典型的には、本明細書に記載の１、２、３、４、５、６以上の追加の療法を含む場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、併用療法は、１つの追加の療法、例えば、本明細書に記載のもののうちのいずれか１つ、例えば、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、アンドロゲン受容体拮抗薬、化学療法、ＰＡＲＰ阻害剤、キナーゼ阻害剤、免疫療法、放射線療法、手術、アンドロゲン除去療法などを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、本明細書に記載の２つ以上の追加の療法を含む場合がある。例えば、いくつかの特定の実施形態では、併用療法は、ＰＡＲＰ阻害剤及びアンドロゲン除去療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＧｎＲＨ作動薬及び放射線療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＧｎＲＨ作動薬、化学療法剤、及び放射線療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、アンドロゲン受容体拮抗薬（例えば、第１、第２、及び／または第３世代ＡＲ拮抗薬）、ＧｎＲＨ作動薬、及び任意選択で、放射線療法剤、化学療法剤、インドメタシン、または５α還元酵素阻害剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、アンドロゲン受容体拮抗薬（例えば、第１、第２、及び／または第３世代ＡＲ拮抗薬）及び放射線療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、アンドロゲン受容体拮抗薬（例えば、第１、第２、及び／または第３世代ＡＲ拮抗薬）及び化学療法剤を患者へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、アンドロゲン受容体拮抗薬（例えば、第１、第２、及び／または第３世代ＡＲ拮抗薬）及び抗ＣＴＬＡ４抗体を患者へ投与することを含む場合がある。論じたこれらの組み合わせは、有用な組み合わせの例であり、限定するものではなく、本明細書に記載の追加の療法の他の組み合わせも可能であることを理解すべきである。しかしながら、好ましい実施形態では、併用療法は、ＧｎＲＨ作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、アンドロゲン除去療法を対象へ投与することを含まない、及び／または対象の去勢を含まない。
本明細書に記載の併用療法のいずれかにおいて、特に明記されるか、文脈と明らかに反する場合を除き、方法は、本明細書に記載のようなデカン酸アビラテロン、または本明細書に記載のようなデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物を、１つ以上の追加の療法剤と組み合わせて投与することを含む場合がある。
いくつかの実施形態では、本明細書の前立腺癌を治療する方法（例えば、本明細書に記載のもののいずれか）は、併用療法と併用されないという点に留意すべきである。例えば、方法は、本明細書の治療上有効な量のアビラテロンプロドラッグ（例えば、デカン酸アビラテロン）またはアビラテロンプロドラッグ製剤を、本明細書に記載の１つ以上の追加の療法剤を伴わずに患者へ投与することを含む。
用法・用量
本開示のアビラテロンプロドラッグ及び製剤は、概して、対象ユーザーにアビラテロンの長時間作用を提供することができる。この長時間作用放出プロファイルにより、少ない投与頻度、例えば週に１回、月に１回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回またはそれより少ない頻度での対象ユーザーへのアビラテロンの投与が可能になり、これにより、患者の服薬遵守を向上させ、かつ服用負担を減らすことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、週に１回または、数週間に１回の用法・用量を含む場合がある。典型的には、投与頻度は、週に１回～数ヶ月ごとに１回、例えば週に１回～８週ごとに１回、または週に１回～３ヶ月ごとに１回、例えば月に１回、２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回の範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、服薬ごとの投与量は、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）のデカン酸アビラテロンである。いくつかの実施形態では、服薬ごとのアビラテロンプロドラッグの投与量は、対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）である。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、週に１回、または１週間以上に１回、例えば、２週に１回、月に１回、本開示のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤を、それを必要とする対象へ投与することを含む場合があり、本投与により、長期間、例えば、１週間以上、２週間以上、３週間以上、４週間以上、及び最大６または８週間以上、例えば、最大１０週間以上などにわたって、対象におけるアビラテロンの治療上有効な血漿中濃度（例えば、本明細書に記載されるような、０．５ｎｇ／ｍｌ以上、１ｎｇ／ｍｌ以上、８ｎｇ／ｍｌ以上、または８．４ｎｇ／ｍｌ以上）が。いくつかの実施形態では、本投与により、約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、または約１５ｎｇ／ｍｌ～約１６０ｎｇ／ｍｌ）のアビラテロンの単回投与のＣｍａｘがもたらされ得る。いくつかの実施形態では、本投与により、約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、または約１５ｎｇ／ｍｌ～約１６０ｎｇ／ｍｌ）のアビラテロンの定常状態のＣｍａｘがもたらされ得る。いくつかの実施形態では、本投与により、投与後１日目～７日目、１日目～１４日目、１日目～２１日目、１日目～２８日目、１日目～７０日目、または７日目～７０日目の各日における、約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌ、または約８ｎｇ／ｍｌ超、例えば８．４ｎｇ／ｍｌ超のアビラテロンの単回投与のＣｍｉｎがもたらされ得る。いくつかの実施形態では、本投与により、約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌ、または約８ｎｇ／ｍｌ超、例えば８．４ｎｇ／ｍｌ超のアビラテロンの定常状態のＣｍｉｎがもたらされ得る。
上記の週に１回または数週間に１回の投与方法での使用に好適なアビラテロンプロドラッグには、本明細書に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、本明細書に記載のアビラテロンの親油性エステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブタン酸エステル、（バテレート）ペンタン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ブシクラート、シクロヘキサンカルボン酸エステル、フェニルプロピオン酸エステル、カプロン酸エステル（ヘキサン酸エステル）、エナント酸エステル（ヘプタン酸エステル）、シピオン酸エステル、オクタン酸エステル、ノンカノエート、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、ドデカン酸エステル、トリデカン酸エステル、テトラデカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、及びヘキサデカン酸エステルであってよい。いくつかの好ましい実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、式Ｉの化合物であってよく、例えば、式中、Ｒ１は、Ｃ７－１６アルキル、例えば、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３の式を有するアルキルであり、式中、ｎは、６～１２の整数（例えば、ｎは、６、７、８、９、１０である）であるか、またはＲ１は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙで表され、式中、ｎは、１～６の整数であり、Ｃｙは、Ｃ３－６シクロアルキルもしくはフェニルであり、例えば、より具体的な実施形態では、ｎは、１もしくは２である場合があり、Ｃｙは、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはフェニルであるか、またはＲ１は、
Figure 2024506382000032
であるか、またはＲ１は、
Figure 2024506382000033
である、式Ｉの化合物であってもよい。いくつかの実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、式ＩＩの化合物であってよく、式中、式ＩＩのＲ２は、Ｃ１－１６アルキル、例えば、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３の式を有するアルキルであり、式中、ｎは、０～１２の整数であるか、またはＲ２は、式－（ＣＨ２）ｎ－Ｃｙで表され、式中、ｎは、１～６の整数であり、Ｃｙは、Ｃ３－６シクロアルキルもしくはフェニルであり、例えば、より具体的な実施形態では、ｎは、１もしくは２である場合があり、Ｃｙは、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはフェニルであるか、または式ＩＩのＲ２は、
Figure 2024506382000034
である。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、特に指定がない限り、または文脈と直接矛盾しない限り、アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロンであり得る。
いくつかの実施形態では、月に１回または数ヶ月に１回の投与、例えば、月に１回～数ヶ月ごとに１回、例えば月に１回～２ヶ月ごとに１回、または月に１回～３ヶ月ごとに１回の範囲の投与頻度が好ましい。このような実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、アビラテロンをゆっくり放出することだけではなく、十分な血漿中濃度でアビラテロンを放出して、対象ユーザーに有益となり得るようにする必要がある。月に１回または数ヶ月に１回の投与は、典型的には、筋肉内、皮内、または皮下などの非経口投与である。本明細書の実施形態のいずれかでは、直接矛盾しない限り、投与は、筋肉内投与であり得る。
本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤は、アビラテロンの唯一の供給源として、それを必要とする患者へ投与することができる。しかしながら、いくつかの実施形態において、他のアビラテロン薬物／製剤は除外されない。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の投与は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）製剤などの酢酸アビラテロンの経口投与とともに、任意の順序で同時にまたは連続して組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、患者は、既存のアビラテロン療法の補足としてアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤を使用することができる。さらに、本明細書の投与は、単一の本開示のアビラテロンプロドラッグまたはアビラテロンプロドラッグ製剤の投与に限定されない。いくつかの実施形態では、２つ以上の本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤が、患者へ投与され得る。
いくつかの実施形態では、月に１回または数ヶ月に１回の投与の前に、本明細書の方法は、週に１回または２週に１回の投与など、投与頻度の高い初期治療期間を含む場合がある。初期治療期間は、同じアビラテロンプロドラッグまたは異なるアビラテロンプロドラッグなどの異なるアビラテロン薬物を投与することを含む場合がある。典型的には、初期治療期間は、本明細書に記載の月に１回または数ヶ月に１回の投与の前に、約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌまたは約８ｎｇ／ｍｌ超のアビラテロンの血漿中濃度を実現するために用いられてよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、そのような初期治療期間を含まない。
本明細書で論じるように、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤は、現在市販されているＺｙｔｉｇａ（登録商標）製品に優るいくつかの利点を有する。例えば、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤の対象への投与により、典型的には、アビラテロンのＣｍａｘの低下（例えば、食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与した場合の定常状態で観察されたアビラテロンのＣｍａｘと比較して、少なくとも３０％低い）がもたらされる。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、アビラテロンのＣｍａｘに関連する副作用を有するなど、高アビラテロン曝露量に関連した副作用を有する対象を治療する方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤を対象へ投与することを含み、本投与により、食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与することと比べると、副作用が低減される。好適な投与経路、投与量、頻度には、本明細書に記載されているものが含まれる。様々な副作用または有害な影響が、ＦＤＡによって承認されたＺｙｔｉｇａ（登録商標）処方情報に記載されている（例えば、２０１８年２月または２０１９年６月版を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本開示は、その代謝がアビラテロンによって阻害される、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６及び／またはＣＹＰ２Ｃ８の基質薬も投与される対象を治療する方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤を対象へ投与することを含み、本投与により、食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与することと比べると、薬物の代謝の阻害が低減される。いくつかの実施形態では、本開示は、高血圧、低カリウム血症、または鉱質コルチコイド過剰に起因する体液貯留を有する、またはそれらを有する可能性のある対象を治療する方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤を対象へ投与することを含み、本投与により、食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与することと比べると、高血圧、低カリウム血症、及び体液貯留が低減されるか、または高血圧、低カリウム血症、及び体液貯留を有する可能性が低減される。いくつかの実施形態では、本開示は、副腎皮質機能不全を有する、またはそれを有する可能性のある対象を治療する方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤を対象へ投与することを含み、本投与により、食事を伴わずに１０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を毎日１回、経口投与することと比べると、副腎皮質機能不全または副腎皮質機能不全を有する可能性が低減される。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）を服薬した後の重篤なまたは致命的な肝臓毒性を有する対象を治療する方法を提供し、方法は、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤を対象へ投与することを含み、本投与により、肝臓毒性が低減される。
理論に拘束されることを望まないが、本開示のアビラテロンプロドラッグ及びアビラテロンプロドラッグ製剤の投与により、典型的には、低減はするものの有効なアビラテロン曝露量がもたらされ、したがって、例えば前述のとおり、低用量のアビラテロンが必要な患者にとって有益であると考えられる。好適な用法・用量、投与経路には、本明細書に記載されているものが含まれる。
デカン酸アビラテロンを使用する例示的な方法
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を治療する方法を提供し、方法は、本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む、治療上有効な量の医薬組成物（例えば、本明細書の要約セクションの［７１］～［８１］及び［９８］などの要約セクションに記載のもののいずれか）を、それを必要とする対象、例えば、それを去勢していない対象へ投与することを含む。投与はいずれの特定の経路にも限定されない。しかしながら、デカン酸アビラテロンは、典型的には、例えば筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して非経口で投与される。いくつかの実施形態では、投与は、筋肉内注射によるものである。酢酸アビラテロンの経口投与とは異なり、本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）は、食事に関係なく必要とする患者へ投与することができる。いくつかの実施形態では、対象は、去勢していない対象である。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、対象が去勢されているかどうかにかかわらず、対象にデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物を投与することもできる。加えて、本明細書に示すように、試験用量でのデカン酸アビラテロンの筋肉内投与から肝臓毒性は観察されなかった。したがって、本明細書の方法はまた、アビラテロンプロドラッグの投与前に、中等度から重度の肝障害（チャイルドプークラスＢまたはＣ）などの肝障害を患っている対象を有利に治療することができる。
方法によって治療することができる性ホルモン依存性良性または悪性疾患には、性ホルモン依存性癌などの本明細書に記載のもののいずれかが含まれる。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患は、アンドロゲン依存性癌またはエストロゲン依存性癌などのアンドロゲン依存性疾患及びエストロゲン依存性疾患から選択される場合がある。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性の良性または悪性障害は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞癌、及び肺癌などから選択することができる。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性の良性または悪性障害は、前立腺癌または乳癌であり得る。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患は、ＣＲＰＣまたはＣＳＰＣである。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性良性または悪性疾患は、転移性ＣＲＰＣまたは転移性ＣＳＰＣである。本方法によって治療することができるアンドロゲン過剰に起因する症候群及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群には、本明細書に記載のもののいずれかが含まれる。いくつかの実施形態では、方法は、子宮内膜症、多嚢胞卵巣症候群、先天性副腎過形成（例えば、古典的または非古典的先天性副腎過形成）、思春期早発症、多毛症などのアンドロゲン過剰に起因する、対象における非腫瘍性症候群を治療するための方法であり得る。いくつかの実施形態では、方法は、クッシング症候群またはクッシング病などの糖質コルチコイド（例えば、コルチゾール）過剰に起因する症候群を治療するための方法であり得る。
いくつかの特定の実施形態では、方法は、前立腺癌（例えば、本明細書に記載の）、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌腫、または多形性アンドロゲン受容体陽性膠芽腫などの性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌を治療するためのものである。
本明細書の方法は、対応する疾病または疾患に対して１つ以上の追加の療法と組み合わせて使用することができる。例えば、方法は、１つ以上の他の薬物または薬剤（例えば、本明細書に記載されるような、別のがん化学療法薬、ホルモン補充薬、またはホルモン除去薬など）を、同じ投与経路または異なる投与経路を通して、同時にまたは連続して患者へ投与することを含んでもよい。有用な追加の治療の非限定的な例としては、本明細書の要約セクションの［２８］～［３９］に記載されているもののいずれかも挙げられる。
典型的には、本明細書の方法では、血清及び／または性腺テストステロンレベルを低下させるのに有効な別の薬物は、デカン酸アビラテロンによる治療中に、デカン酸アビラテロンの投与と同時に投与されないか、またはそうでなければ、デカン酸アビラテロンによる治療を妨害する。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量で、デカン酸アビラテロン以外の性腺テストステロン抑制薬によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、デカン酸アビラテロン以外の性腺テストステロン抑制薬によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、いかなるゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によっても治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない。いくつかの実施形態では、対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であり得るか、またはそうでなければ作動薬に不耐性であり得る。
本明細書で論じるように、アビラテロンは、アンドロゲン（例えば、テストステロン）の生合成の低下、糖質コルチコイド（例えば、コルチゾール）の低下、及び鉱質コルチコイド過剰（例えば、プロゲステロンの増加）をもたらす可能性がある、１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０－リアーゼ（ＣＹＰ１７）阻害剤である。また、副腎機能不全が、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）などのアビラテロン療法に関連していることが知られている。本明細書のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物の筋肉内投与により、プロゲステロンレベルの上昇、及びコルチゾールレベルの低下とともに、アビラテロンの有効な血漿中レベルをもたらし、長期間にわたってＣＹＰ１７Ａ１をインビボで阻害することを示した。
いくつかの実施形態では、本明細書の方法（例えば、前立腺癌を治療すること、または古典的もしくは非古典的先天性副腎過形成を治療すること）は、本明細書に記載されるようなデカン酸アビラテロンの投与に関連する糖質コルチコイド（複数可）の低減を相殺する薬剤を患者へ投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、急性ストレス、疲労などの副腎不全に関連する１つ以上の症状の治療時における有効な薬剤を、それ必要とする対象に投与することを含む場合がある。いくつかの特定の実施形態では、方法は、コルチコステロイドなどのステロイドを対象へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、方法は、糖質コルチコイドを患者へ投与することを含むことができる。いくつかの特定の実施形態では、方法はまた、プレドニゾン、プレドニゾロン、及び／またはメチルプレドニゾロンを患者へ投与することを含むことができる。いくつかの特定の実施形態では、方法はまた、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及び／またはデキサメタゾンを対象へ投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、方法はまた、コルチゾール欠乏症の治療に有効な薬剤、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及び／またはデキサメタゾンを患者へ投与することを含むことができる。いずれかのこのような実施形態では、薬剤は、同じ投与経路または異なる投与経路を介して、任意の順序で同時にまたは連続して患者へ投与することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、グルココルチコイド補充療法（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンなどのグルココルチコイドを投与すること）は望ましくない。例えば、グルココルチコイドは、糖尿病などの基礎疾患を有し得る対象に対して禁忌であり得る。いくつかの実施形態では、方法は、対象がグルココルチコイド補充療法で治療されていないことも特徴とすることができる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンから選択される薬剤によって治療されない。いくつかの実施形態では、方法は、エプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を対象へ投与することを含む場合がある。例えば、グルココルチコイド補充療法が望ましくない、及び／または投与されない本明細書の実施形態のいずれかにおいて、方法は、対象に、エプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、方法は、前立腺癌を治療するためのものであり、かつ例えば、本明細書の「前立腺癌の併用療法」の章に記載されているような１つ以上の追加の療法剤を患者へ投与することをさらに含む併用療法を含む。有用な追加の治療の非限定的な例としては、本明細書の要約セクションの［２８］～［３９］に記載されているもののいずれかも挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、週に１回あるいはそれ未満の頻度の投与頻度を特徴とする場合がある。典型的には、投与頻度は、週に１回～数ヶ月ごとに１回、例えば週に１回～３ヶ月ごとに１回、または週に１回～８週ごとに１回の範囲、例えば月に１回、２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回とすることができる。いくつかの実施形態では、方法は、週に１回、２週に１回、３週に１回、月に１回、または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回デカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、２週に１回、月に１回、または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月ごとに１回、または３ヶ月ごとに１回デカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を患者へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、服薬ごとの投与量は、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）のデカン酸アビラテロンである。いくつかの実施形態では、服薬ごとのデカン酸アビラテロンの投与量は、対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）である。いくつかの実施形態では、投与は、筋肉内注射を介したものである。いくつかの実施形態では、単回用量の投与により、治療上有効なアビラテロンの血漿中濃度が、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、少なくとも４週間、及び最大６週間もしくは８週間以上、例えば、最大１０週間以上などの期間もたらされる。いくつかの実施形態では、単回用量の投与により、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、少なくとも４週間、及び最大６週間もしくは８週間以上、例えば、最大１０週間以上等の期間にわたって、１．０ｎｇ／ｍｌ（例えば、約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌ、または約２ｎｇ／ｍｌ以上、約４ｎｇ／ｍｌ以上、約５ｎｇ／ｍｌ以上、または約８ｎｇ／ｍｌ以上）を超えるアビラテロンの血漿中濃度がもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、１．０ｎｇ／ｍｌ（例えば、約１ｎｇ／ｍｌ～約８ｎｇ／ｍｌ、約２ｎｇ／ｍｌ以上、約４ｎｇ／ｍｌ以上、約５ｎｇ／ｍｌ以上、または約８ｎｇ／ｍｌ以上）を超えるアビラテロンの定常状態Ｃｍｉｎがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、約５ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約５ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１６０ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、約１０～３０ｎｇ／ｍｌ、約２０～６０ｎｇ／ｍｌ、約１５～１６０ｎｇ／ｍｌもしくは約５０～１００ｎｇ／ｍｌなど、記載する値の任意の範囲の、アビラテロンの単回投与または定常状態のＣｍａｘがもたらされる。いくつかの実施形態では、また、本投与により、投与後７日目（すなわち、投与時から１６８時間）のアビラテロンの血漿中濃度よりも少なくとも１０倍高い、対象の組織中のアビラテロンの濃度がもたらされ得、組織は、肝臓、肺、精巣、鼠径リンパ、腸骨リンパ、副腎、及び前立腺から選択される。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロン製剤は、アビラテロンの唯一の供給源として、それを必要とする患者へ投与することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロン製剤はまた、別のアビラテロン療法の補足としても、それを必要とする患者へ投与することができる。
いくつかの実施形態では、具体的には、本明細書における前立腺癌を治療する方法において、デカン酸アビラテロンの投与量及び頻度は、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされるように、調整することができる。例えば、いくつかの実施形態では、投本与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与後１５日目に測定して、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下の血清テストステロンレベルを達成かつ維持するなど、血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンの投与量及び頻度は、本投与により、デカン酸アビラテロンの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日間など）に、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされるように、調整することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本投与により、デカン酸アビラテロンの初回投与後１５日目に測定して、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、デカン酸アビラテロンの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７日～１５日間など）に、ベースラインから５０％以上、７５％以上の血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。
いくつかの特定の例において、本開示は、前立腺癌を治療する方法を提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、デカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば、月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載の単位製剤を、それを必要とする対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、ＣＲＰＣまたはＣＳＰＣである。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣまたは転移性ＣＳＰＣである。本方法によって治療することができる好適な前立腺癌には、本明細書に記載のもののいずれかも含まれる。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、局所性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺切除を受けていない。いくつかの実施形態では、前立腺癌を治療する方法は、例えば、本明細書の「前立腺癌の併用療法」の章に記載されているような１つ以上の追加の療法剤を患者へ投与することをさらに含む併用療法を含む。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法によって治療される。
いくつかの特定の例において、本開示は、前立腺癌を治療する方法を提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇまたは記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇまたは記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロン（例えば、本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン）を含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を、それを必要とする対象、例えば、それを必要とする去勢していない対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、局所性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣまたは転移性ＣＳＰＣである。本方法によって治療することができる好適な前立腺癌には、本明細書に記載のもののいずれかも含まれる。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、局所性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺切除を受けていない。いくつかの実施形態では、前立腺癌を治療する方法は、例えば、本明細書の「前立腺癌の併用療法」の章に記載されているような１つ以上の追加の療法剤を患者へ投与することをさらに含む併用療法を含む。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法によって治療される。有用な追加の治療の非限定的な例としては、本明細書の要約セクションの［２８］～［３９］に記載されているもののいずれかも挙げられる。
いくつかの特定の例において、本開示は、前立腺癌を治療する方法を提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇまたは記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載の単位製剤を、それを必要とする対象、例えば、それを必要とする去勢していない対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、単位製剤は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、ＣＲＰＣまたはＣＳＰＣである。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣまたは転移性ＣＳＰＣである。本方法によって治療することができる好適な前立腺癌には、本明細書に記載のもののいずれかも含まれる。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、局所性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺切除を受けていない。いくつかの実施形態では、前立腺癌を治療する方法は、例えば、本明細書の「前立腺癌の併用療法」の章に記載されているような１つ以上の追加の療法剤を患者へ投与することをさらに含む併用療法を含む。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法によって治療される。
いくつかの特定の例において、本開示は、前立腺癌を治療する方法を提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介してデカン酸アビラテロン（例えば、本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン）を、それを必要とする対象、例えば、それを必要とする去勢していない対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、本明細書に記載の前立腺癌である。
いくつかの特定の例において、本開示は、局所性前立腺癌を治療する方法を提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介してデカン酸アビラテロン（例えば、本明細書の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン）を、それを必要とする対象へ投与することを含み、対象は、前立腺切除を受けていない。いくつかの実施形態では、デカン酸アビラテロンは、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、対象は、放射線療法によって治療される。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、乳癌を治療することを、それを必要とする対象、例えば、それを必要とする去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、デカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、乳癌は、分子アポクリンＨＥＲ２陰性乳癌、転移性乳癌、例えばＥＲ＋転移性乳癌、ＥＲ＋及びＨＥＲ２陰性乳癌、ＡＲ＋三重陰性乳癌などである場合がある。いくつかの実施形態では、方法は、アロマターゼ阻害、例えば、エキセメスタンを対象へ投与することをさらに含む。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、２１ヒドロキシラーゼ欠乏症を治療することを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、デカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、アビラテロンを送達することを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載されるような、ホルモン依存性良性または悪性疾患、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を患っている。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、ＣＹＰ１７Ａ１活性を阻害することを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載されるような性ホルモン依存性良性または悪性疾患を患っている。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載されるような、アンドロゲン過剰に起因する症候群及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を患っている。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、糖質コルチコイド（例えば、コルチゾール）のレベルを低下させることを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、患者は、クッシング症候群またはクッシング病などの本明細書に記載されるような高コルチゾール血症を患っている。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、アンドロゲン（例えば、テストステロン及び／またはジヒドロテストステロン）及び／またはエストロゲンのレベルを低下させることを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、またはデカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、対象は、先天性副腎過形成（例えば、古典的または非古典的な先天性副腎過形成）、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群性早発性思春期、多毛症などのアンドロゲン過剰に起因する症候群を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺癌または乳癌を患っているなどのアンドロゲン及び／またはエストロゲンに関連するがんを患っている。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されるものなどのアンドロゲン受容体駆動型癌を患っている。
いくつかの特定の実施形態では、本開示はまた、血清テストステロンのレベルを低下させることを、それを必要とする対象、例えば、去勢していない対象において行う方法も提供し、方法は、デカン酸アビラテロンの各用量が約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、または記載する値の任意の範囲）で、デカン酸アビラテロンの各用量が対象の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または記載する値の任意の範囲）で、週に１回または数週間に１回、例えば月に１回または数ヶ月ごとに１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して本明細書に記載のデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載の単位製剤）を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内注射を介して投与される。いくつかの実施形態では、具体的には、対象が前立腺癌を有することを特徴とする場合、本投与により、デカン酸アビラテロンの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。例えば、いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与後１５日目に測定して、血清テストステロンレベルを、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）に、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下に低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、アビラテロンプロドラッグの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日の間など）に、去勢していない対象において約５０ｎｇ／ｄＬ以下（例えば、約４０ｎｇ／ｄＬ以下、約３０ｎｇ／ｄＬ以下、約２０ｎｇ／ｄＬ以下、約１０ｎｇ／ｄＬ以下など）、または去勢した対象において約１ｎｇ／ｄＬ以下の血清テストステロンレベルを達成かつ維持するなど、血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、デカン酸アビラテロンの初回投与の１５日以内（例えば、７日以内、７～１５日間など）に、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。例えば、いくつかの実施形態では、本投与により、デカン酸アビラテロンの初回投与後１５日目に測定して、ベースラインから血清テストステロンレベルを５０％以上、好ましくは７５％以上低下させるのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、本投与により、デカン酸アビラテロンの最初の投与の１５日以内（例えば、７日以内、７日～１５日間など）に、ベースラインから５０％以上、７５％以上の血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されるような性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌を患っている。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、指定がない限り、または別段の矛盾がない限り、デカン酸アビラテロンは、医薬組成物中に製剤化され、これは、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のベンジルアルコールとベンゾエートとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（１）０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度；（２）２１Ｇ（または２３Ｇ）、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３ゲージ（または２３Ｇ）、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力、（３）ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及びサイズが２５μｍ以上の３００個以下の粒子；及び／または（４）ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする。粘度及びグライド力の測定方法は、当技術分野において既知であり、本明細書においても実施例２で例示される。本明細書で言及するＵＳＰ法＜７８８＞、＜７８９＞及び＜８５＞は、当業者にも知られているような現在のバージョンの方法であると理解されるべきである。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、指定がない限り、または別段の矛盾がない限り、デカン酸アビラテロンは、本明細書の要約セクションの［７１］～［８１］及び［９８］のいずれかによる医薬組成物中に製剤化され得る。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、指定がない限り、または別段の矛盾がない限り、デカン酸アビラテロンは、本明細書の実施例２に示されるものに従って、１ミリリットル当たりのベースで成分を伴って、医薬組成物中に製剤化され得る。
前立腺癌などの性ホルモン依存性良性または悪性疾患を有する患者を治療するための製剤、方法及びキットを本明細書で提供する。性ホルモン依存性良性または悪性疾患（例えば、前立腺癌）、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象を治療するのに有用な製剤を調製するための方法も提供する。参照番号が代表的実施形態の詳細に付与され、その例が添付の図面に示されている。
「対象」という用語は、本発明で使用する場合、限定はされないが、性ホルモン依存性良性または悪性疾患、例えば、アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患（前立腺癌及び乳癌を含む）、アンドロゲン受容体駆動型癌に対する化学療法を受ける必要がある、または受けることができる動物またはヒトか、子宮内膜症、多嚢胞卵巣症候群、先天性副腎過形成（例えば、古典的または非古典的先天性副腎過形成）、思春期早発症、多毛症などのアンドロゲン過剰に起因する非腫瘍性症候群、及び／またはクッシング症候群またはクッシング病などの高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する非腫瘍性症候群に対する治療を受ける必要がある、または受けることができる動物またはヒトを意味する。好ましい実施形態では、患者はヒト対象である。
「他の薬物または薬剤」という用語は、本発明で使用する場合（例えば、少なくとも１つのアビラテロンプロドラッグ製剤の前に、同時に、及びその後に、少なくとも１つの他の薬物または薬剤を投与する場合）、製剤（複数可）の有効性を高め、製剤（複数可）の望ましくない副作用（複数可）を低減し、または特定の疾患の治療を向上させることができる、少なくとも１つの他の化合物、製剤、分子、生物学的製剤などを意味する。そのような「他の薬物または薬剤」の任意の好適な投与経路、例えば、経口投与が使用され得る。性ホルモン依存性良性または悪性疾患（例えば、アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患）、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰症候群に起因する症候群及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群を有する対象を治療する当業者であれば、意図する目的（複数可）のために、そのような「他の薬物または薬剤」を選択及び使用する方法を認識及び理解するであろう。
製剤は、任意選択で、改良された徐放デバイスまたは方法を介して投与されてよい。本明細書で使用される場合、「修飾放出」という用語は、遅延放出、長時間もしくは長期放出、持続的放出、または標的放出などを包含するものとして理解されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、修飾放出デバイスまたは方法は、本開示のプロドラッグ及び製剤のアビラテロンの放出をさらに延長することができる。いくつかの実施形態では、改良された徐放デバイスまたは方法はまた、薬剤または製品（例えば、薬物または生物学的製剤）を、その投与（及び、例えば、注入を含み得る）直後よりも遅い時間に放出することができる、任意のデバイスまたは方法を含む場合がある。様々な修飾放出デバイスが記載（Ｓｔｕｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２１：１７３２，２００４）されており、代表的な実施形態に適用可能であり得る。改良された徐放デバイス及び方法は、全ての基準を考慮し、患者に代わって最良の判断を行った後に、過度の実験を必要とすることなく当業者によって認識及び利用することが可能である。
実施形態の製剤及び薬剤は、例えば、前立腺癌を示している患者における前立腺腫瘍組織及び異常または悪性の前立腺細胞の存在を低減または排除するために、薬理学的または生理学的に許容可能かつ有効な量で投与される。同様に、実施形態の製剤及び薬剤は、予防上または治療上有効な量で、単独でまたは他の治療剤もしくは治療法（例えば、放射線療法及び手術）と組み合わせて投与され、そのような量とは、意図される予防または治療目的を満たし、そのような製剤及び薬剤の投与から得られる利益を提供する量と理解されるべきである。
「有効な量」、「有効用量」、及び「治療域血漿中濃度」という用語は、本明細書で使用される場合、限定はされないが、疾病、疾患または病態の発症、存在または進行を、治療、遅延、緩速、阻害または排除することができる量、用量または濃度を意味する。例えば、「有効な量」、「有効用量」、または「治療域血漿中濃度」は、前立腺癌を示している患者における前立腺腫瘍組織及び異常または悪性の前立腺細胞の存在の低減または排除が可能であり、つまりは、病気を（部分的にまたは完全に）治癒するか、または疾病、疾患または病態の発症またはさらなる拡大を防ぐのに十分な量、用量または濃度である。さらなる例として、製剤の有効な量とは、腫瘍量を臨床的に大幅に低減させるために、単独でまたは他の治療剤もしくは治療法（例えば、放射線療法及び手術）と組み合わせて、投与される量を意味する。当業者は、製剤の投与後に、腫瘍量の臨床的に大幅な低減（または本明細書に記載の性ホルモン依存性良性または悪性疾患または別の疾患もしくは症候群の改善）がいつ起こったかを理解するであろう。「有効な量」、「有効用量」、または「治療域血漿中濃度」は、患者に重大な害を及ばさない量、用量、濃度であり、いずれの場合においても、いかなる有害な副作用も、利益より重要であることが理解される。ほんの一例として、アビラテロンプロドラッグ製剤の有効な量または用量は、プロドラッグ製剤の非経口投与後の、対象におけるアビラテロンの少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも８ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成することができる量を意味し、かつ効果的な血漿中濃度は、投与後、少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間（例えば、４、６、８週間以上）の間達成される。
概して、本開示による製剤の投与の用量範囲は、所望の効果（複数可）を生み出すものである。有用な投与量は、治療される患者の年齢、体重及び健康状態、投与の様式、経路及びスケジュール、個々の患者の応答、ならびに製剤による治療が求められる前立腺癌の種類または病期（あるいは、本明細書に記載の性ホルモン依存性良性もしくは悪性疾患または別の症候群もしくは疾患の重症度）に応じて変化する。用量は、原発性腫瘍及び他の基礎となる病態の性質または重症度、疫学的病態、他の活性化合物の併用、及び投与経路によっても変化する。加えて、用量は、局所過敏症、全身有害作用、及び免疫耐性などの有害な副作用の存在によって決定される。
製剤（及び他の薬剤（複数可））の有効用量は、全ての基準を考慮し、患者に代わって最良の判断を行った後に、当業者による実験（例えば、薬物動態学的研究）を必要とすることなく決定することができる（また、ほとんどの場合、利用する特定の製剤によって決定される）。投与量は、特定の症例によって異なるが、いずれにせよ、性ホルモン依存性良性または悪性疾患（例えば前立腺癌）、アンドロゲン受容体駆動型癌、アンドロゲン過剰に起因する症候群、及び／または高コルチゾール血症などの糖質コルチコイド過剰に起因する症候群に対する臨床的な効果または改善を生じさせるのに十分な量である。
実施形態の製剤及び薬剤は、任意選択で、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて投与することができる（またはそれらを含むことができる）。製剤、投与技術、医薬組成物、医薬組成物の調製方法、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は、当該技術分野で知られており、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（旧「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（２００５））に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は、既知の注射用の生理学的に許容される滅菌溶液を使用することができる。非経口注射または注入用の使用準備済溶液を調製するために、等張水溶液、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または対応する血漿タンパク質溶液が容易に入手可能である。製剤は、凍結乾燥調製物または乾燥調製物として存在することができ、例えばパーツのキットとして、滅菌状態で使用の直前に既知の注射用溶液で溶解することが可能である。加えて、製剤は、１つ以上の許容可能な担体を含むことができ、そのような１つ以上の許容可能な担体には、例えば、溶剤、分散体、コーティング、アジュバント、安定化剤、希釈剤、保存剤、抗菌及び抗カビ剤、等張剤、吸収改質剤などが含まれ得る。「希釈剤」には、水、生理食塩水、リン酸塩－緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、デキストロース、エタノール、グリセロールなどが含まれ得る。等張剤には、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、及びラクトースなどが含まれ得る。安定剤には、アルブミン及びエチレンジアミン四酢酸のアルカリ塩などが含まれる。
任意の好適な投与経路は、代表的実施形態に従って、有効な量／用量の製剤及び薬剤を患者に提供するために用いられ得る。好適な投与経路は、薬理学、免疫学、医学、腫瘍学などの当業者によって、過度の実験なしに容易に決定することができる。しかしながら、製剤は主に、ＩＭ注射、皮内注射、または皮下注射などによる非経口投与に好適であると予想される。
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野の範囲内における従来の意味を有する。
見出し及び小見出しは、便宜上及び／または正式な準拠のためにのみ使用され、対象技術を制限するものではなく、対象技術の説明の解釈に関連して参照されるものではない。主題開示の１つの見出しまたは１つの小見出しに基づいて記載された特徴は、様々な実施形態において、他の見出しまたは小見出しに基づいて記載された特徴と組み合わせられてよい。さらに、１つの見出しまたは１つの小見出しに基づく全ての特徴が、実施形態において一緒に使用されるとは限らない。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、本開示に関連する量を修飾し、例えば、日常的な試験及び処理により、そのような試験及び処理の際の誤差により、本開示で用いられる成分／材料の製造、供給、または純度の差異により発生し得る数値的な量の変動を指す。本明細書で使用される場合、「約」が付く特定の値は、例えば、１０％を含む約１０％などの特定の値を含む。「約」という用語によって修飾されているかどうかにかかわらず、特許請求の範囲は、列挙される量の等価物を含む。一実施形態では、「約」という用語は、報告される数値の２０％以内を意味する。
これは、本明細書の可変的部分である特定の実施形態は、同じ識別名を用いる別の特定の実施形態と同じであっても異なっていてもよいことも理解されたい。
特定の官能基及び化学用語の定義について、以下にてより詳細に説明する。化学元素については、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄの内表紙によって識別され、特定の官能基については、概して、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の機能性部分及び反応性については、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的なリストによるいずれの方式によっても限定されることを意図するものではない。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～３０個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－３０アルキル、あるいはＣ１－Ｃ３０アルキルとして表される）か、または指定された数の炭素原子を含む（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキルなど）場合がある。一実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１－１６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ３－１６アルキル基である。誤解のないように説明すると、炭素数のある範囲が列挙される場合、当業者であれば理解されるように、炭素数は、その範囲内の各個別の整数及びそのような整数のサブ範囲を含む。例えば、本明細書における「Ｃ７－１６」は、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ７－１６、Ｃ７－１５、Ｃ７－１４、Ｃ７－１３、Ｃ７－１２、Ｃ７－１１、Ｃ７－１０、Ｃ７－９、Ｃ７－８、Ｃ８－１６、Ｃ８－１５、Ｃ８－１４、Ｃ８－１３、Ｃ８－１２、Ｃ８－１１、Ｃ８－１０、Ｃ８－９、Ｃ９－１６、Ｃ９－１５、Ｃ９－１４、Ｃ９－１３、Ｃ９－１２、Ｃ９－１１、Ｃ９－１０、Ｃ１０－１６、Ｃ１０－１５、Ｃ１０－１４、Ｃ１０－１３、Ｃ１０－１２、Ｃ１０－１１、Ｃ１１－１６、Ｃ１１－１５、Ｃ１１－１４、Ｃ１１－１３、Ｃ１１－１２、Ｃ１２－１６、Ｃ１２－１５、Ｃ１２－１４、Ｃ１２－１３、Ｃ１３－１６、Ｃ１３－１５、Ｃ１３－１４、Ｃ１４－１６、Ｃ１４－１５、及びＣ１５－１６を含む。「５～１６の炭素数」など本明細書に記載されるような他の範囲も同様であることを理解すべきである。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－１２シクロアルキル）か、または指定された数の炭素原子を有する１～３個の環を含む飽和及び部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含む）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、２個の環を有する。一実施形態では、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキル基である。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基である。「シクロアルキル」はまた、上記のようにシクロアルキル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と融合した環系を含み、ここで結合点は、シクロアルキル環上にあり、そのような例では、炭素数は、引き続き、シクロアルキル環系の炭素数を指す。非限定的な例示的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上（例えば、１、２または３個）の炭素対炭素の二重結合を含む直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を意味する。一実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２－１６アルケニル基である。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上（例えば、１、２または３個）の炭素対炭素の三重結合を含む直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を意味する。一実施形態では、アルキニルは、１個の炭素－炭素三重結合を有する。一実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２－１６アルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「本開示のアビラテロンプロドラッグ（複数可）」という用語は、式ＩもしくはＩＩの本明細書に記載の化合物、アビラテロンプロドラッグの親油性エステル、その同位体的標識化合物（複数可）（例えば、重水素濃縮化合物）、その可能な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その配座異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩などの酸付加塩）のいずれかを指す。本開示のプロドラッグの水和物及び溶剤和物は、本開示の組成物とみなされ、ここで、プロドラッグ（複数可）は、それぞれ、水または溶剤と関連している。本開示のプロドラッグのいくつかはまた、様々な多形性形態または非晶質形態で存在することができる。本明細書に記載のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて活性アビラテロンを提供する化合物を含む。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって変換され得る。本明細書で使用される場合、「本開示のアビラテロンプロドラッグ製剤（複数可）」という用語は、本開示のアビラテロンプロドラッグのうちのいずれか１つ以上を含む医薬組成物または製剤のいずれか、例えば、実施例２で調製された製剤のうちいずれかを指す。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、文脈と直接矛盾しない限り、本開示のアビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロンであってよい。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、文脈と直接矛盾しない限り、本開示のアビラテロンプロドラッグ製剤は、本明細書に記載されるようなデカン酸アビラテロンを含む医薬組成物のうちいずれかであってもよい。
本開示のアビラテロンプロドラッグは、原子質量、または原子質量とは異なる質量数、または自然界で最も多く見られる質量数を有する１つ以上の原子を含む同位体標識されたか、または同位体濃縮された形態で存在し得る。同位体は、放射性または非放射性同位体であってよい。水素、炭素、酸素、及び窒素などの原子の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、及び１８Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。これらの及び／または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本開示の範囲内である。
実線及び破線のくさび形の結合は、当技術分野において慣習的な立体化学を意味する。
以下の実施例は、例証の目的のためのみに提供され、請求される主題の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１Ａ．デカン酸からのデカン酸アビラテロンの大規模調製
Figure 2024506382000035
ジクロロメタン（３５００ｍＬ）中のアビラテロン（３８１．９ｇ、１．０９ｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１６５ｇ、１．６４ｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰ（１３．３５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）の溶液としてのデカン酸（２２５ｇ、１．３１ｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（２９３ｇ、１．５３ｍｏｌ）を懸濁液に加え、次に反応物を２０～２５℃で１９時間撹拌した。
次いで、１０重量％の水溶液ＮａＨ２ＰＯ４（４０００ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、１０重量％のＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２０００ｍＬ）及びブライン（２０００ｍＬ）で抽出した。有機層をアセトニトリル（４７５０ｍＬ）で溶剤交換し、浴の温度を４０℃未満に維持しながら３１００ｇに濃縮した。懸濁液をアセトニトリル（９００ｇ）で希釈した。固形物を濾過により分離し、５１０ｇの粗デカン酸アビラテロンを得た。
５１０ｇの粗デカン酸アビラテロンを４０℃でアセトン（４０００ｍＬ）に溶解した。溶液を濾紙に通して濾過した。濾液を１２Ｌの３つ口フラスコに移し、５１００ｇまで希釈し、４０℃まで再加熱し、溶液を形成した。溶液を２０℃までゆっくり冷却し懸濁液を形成した。これを水（１０２０ｍＬ）で希釈し、室温にて一晩撹拌した。固形物を濾過し、フラスコを濾液ですすぎ、濾過用漏斗へ移した。湿ったケーキを乾燥トレイに移し、真空オーブン内で４０～４５℃で一晩乾燥させて、白色固体として４５７．１ｇ（収率９０％）を得た。この固体の結晶形態は、Ａ形態と指定する。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）：ｄＨ ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）， ８．３１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ）， ７．６４ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ）， ７．２１ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９， ０．８ Ｈｚ）， ６．０１－５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．１２－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．５４ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １１．９， ５．１ Ｈｚ）， １．３５－１．２３ （ｍ， １２Ｈ）， １．２０－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．元素分析、理論値（０．０５５％水分レベルに対する補正値）：Ｃ、８１．０％、Ｈ、９．８％、Ｎ、２．８％；実測値：Ｃ、８１．１％、Ｈ、１０．２％、Ｎ、２．８％。この固体の示差走査熱量計（ＤＳＣ）パターンは、約６９．０℃の開始温度で吸熱ピークを示す（図２Ｂを参照されたい）。
ＨＰＬＣ法を使用して、本実施例で得られたデカン酸アビラテロンは、重量に対して９９．７％の純度を有することが判明した。ＨＰＬＣ分析では、０．０５ｍｇ／ｍＬ（アッセイ分析用）または５ｍｇ／ｍＬ（不純物分析用）の濃度で、デカン酸アビラテロン試料をメタノール内で調製した。ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。ＨＰＬＣカラム：Ｈａｌｏ Ｃ８（２．７ｕｍ、１００×３．０ｍｍ）、注入量：５ｕＬ；カラム温度：４０℃、試料温度：周囲温度、検出：２１０ｎｍ；移動相：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ８．０（ＭＰＡ）及び９５／５のアセトニトリル／テトラヒドロフラン（ＭＰＢ）；流量：０．６ｍｌ／分；グラジエント：６５／３５のＭＰＡ／ＭＰＢから開始して、３５分で１００％ＭＰＢに到達し、４０分まで１００％ＭＰＢを維持し、４０．１０分で、６５／３５のＭＰＡ／ＭＰＢに戻し、４５分の終了まで６５／３５のＭＰＡ／ＭＰＢを維持。
また、本実施例で得られた白色固体を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特性付けした。検出器としてＶａｎｔｅｃ－５００を使用して、Θ－Θ垂直ゴニオメーターを備えるＢｒｕｋｅｒのＤ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ・Ｘ線回折計によってＸＲＰＤを実施した。標準条件：電圧４０ｋＶ、電流４０ｍＡ、放射線：Ｃｕ、温度：周囲温度、Ｘ線源出口スリットサイズ：０．５ｍｍピンホール、筒口（ｓｎｏｕｔ）コリメーター：０．５ｍｍ、試料ホルダー：研磨石英板。動作条件：検出器距離、３０ｃｍ、カイ積分範囲、４～４０度２θ、計数時間、１２０秒／フレーム、フレーム数：３、シータ１位置、４度、シータ２位置、４度、フレーム幅、１２、スキャン軸、連動。使用したソフトウェアは、ＧＡＤＤソフトウェア、Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、バージョン４．１．５０；及びＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡ、バージョン４．０であった。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００（Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｖ ５．０．０－適格）を用いて、試料サイズ２～１０ｍｇ、加熱範囲２５℃～２５０℃、加熱速度１０℃／分でＤＳＣを実施した。代表的なＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルを図２Ａ～２Ｂに示す。この試料に対して熱重量分析（ＴＧＡ）も実施した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００（Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｖ５．２．５－適格）を用いて、試料サイズ５～２０ｍｇ、加熱範囲２５℃～１５０℃、加熱速度１０℃／分でＴＧＡを実施した。代表的なＴＧＡトレースを図２Ｃに示す。
実施例１Ｂ．高純度デカン酸アビラテロンの調製
この実施例は、デカン酸アビラテロンを精製して、残留パラジウムを除去するプロセスを示す。本実施例に使用したデカン酸アビラテロンを、実施例１Ａに示すのと同様の手順を使用して調製した。
粗デカン酸アビラテロン（７．１７ｋｇ）を室温で、アセトン（１４２ｋｇ）に溶解した。活性炭（１．４３ｋｇ）を添加し、生じたスラリーを室温で４時間撹拌した。混合物を濾過して、活性炭を除去し、固体をアセトン（１４２ｋｇ）で洗浄した。合わせたアセトン濾液を４０℃での真空蒸留によって濃縮した。次いで、約７２Ｌのアセトンを含有する濃縮された濾液を２０℃に冷却し、水（４．３ｋｇ）をゆっくりと添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、デカン酸アビラテロンを濾過によって回収した。生成物を１：１のアセトン／水（７．２ｋｇ）で洗浄し、４０℃で、真空下で乾燥して、５．５２４ｋｇの純粋なデカン酸アビラテロン（形態Ａ）を得た。分析データは、実施例１Ａに記載のものと一致する。得られたデカン酸アビラテロンの代表的な分析証明書を以下の表Ｄに示す。得られたデカン酸アビラテロンの純度を、ＨＰＬＣ方法１を使用して解析し、詳細は、以下の実施例２を参照されたい。
Figure 2024506382000036
粗デカン酸アビラテロンは、１３０ｐｐｍのＰｄを含有した。単にアセトン／水からの再結晶は、Ｐｄレベルを１２０ｐｐｍに低下させた。しかしながら、この実施例に記載されるプロセスを使用することによって、最終的なデカン酸アビラテロンを精製して、わずか３．７ｐｐｍのＰｄ含有量を有することができる。
実施例１Ｃ．デカン酸アビラテロンの多形スクリーニング
デカン酸アビラテロンについても、多形スクリーニング研究を行った。形態Ａに加えて、実施例１Ａに示すように、デカン酸アビラテロンの２つの他の多形、すなわち、形態Ｂ及び形態Ｃが同定された。
－１５℃で冷却することによる結晶化：約３０ｍｇのデカン酸アビラテロンを最小体積の溶剤に溶解させた。試料を、完全に溶解しない場合、５０℃で１時間加熱した。試料を冷凍庫に入れ、２日後に濾過した（沈殿物が見える場合）。この結晶化方法を使用した結果を、以下の表Ｅ１に示す。
Figure 2024506382000037
バイナリ１：１の溶剤混合物からの蒸発：約２５ｍｇのデカン酸アビラテロンを約１０ｍＬの総体積の溶剤に溶解させた。試料を１ｐｓｉの窒素パージ下で蒸発させた。この結晶化方法を使用した結果を、以下の表Ｅ２に示す。
Figure 2024506382000038
貧溶剤添加：約２５ｍｇのデカン酸アビラテロンを１～２ｍＬの溶剤中に溶解させ、続いて２～４ｍＬの貧溶剤を添加する。沈殿物を形成した場合、試料を濾過した。この結晶化方法を使用した結果を、以下の表Ｅ３に示す。
Figure 2024506382000039
単一溶剤からの溶剤再結晶：様々な溶剤を使用してデカン酸アビラテロンを再結晶した。再結晶実験のスケールは、約２～１０ｍＬであった。過剰なデカン酸アビラテロンを飽和温度で様々な溶剤系と接触させて撹拌することによって、飽和溶液を調製した。固体が溶剤中に完全に溶解しなかった場合、母液を残留固体から濾過によって分離した。次いで、母液を、飽和温度を超えて加熱して、いかなる残った固体を溶解した。次いで、各溶液の温度を成長温度に調整し、制御された窒素剪断流を導入して、溶剤蒸発を開始した。研究中に使用された溶剤系パネルの再結晶条件を、表Ｅ４～Ｅ５に要約する。ＸＲＤ解析を行った。
Figure 2024506382000040
Figure 2024506382000041
非競争的スラリー実験：形態Ａのデカン酸アビラテロンを溶剤に曝露し、得られた懸濁液を周囲温度で１週間撹拌することによって、非競争的スラリー実験を行った。固体を濾過し、ＸＲＤで分析して、得られた形態（複数可）を決定した。本研究で使用した溶剤には、水、アセトニトリル、イソプロピルエーテル／アセトニトリル（１：４）、２－ブタノール／水（１：１）、１－プロパノール／水（１：１）、ｔ－ブタノール／水（１：１）、エタノール／水（１：１）、ＴＨＦ／水（１：１）、アセトン／水（１：１）、ジオキサン／水（１：１）、２－ブタノン／水（１：１）、メタノール、ＤＭＦ／水（１：１）、酢酸エチル／水（１：１）、ヘプタンが含まれる。それらのＸ線散乱挙動に基づいて、全ての非競争的スラリー実験は、出発材料からの変化をもたらさなかった。
競合研究も実施した。競合スラリー：１～２ｍＬの溶剤中に懸濁した約２０ｍｇのデカン酸アビラテロン。試料を３日間撹拌し、濾過した。競合試験の結果を以下の表Ｅ６に示す。
Figure 2024506382000042
形態の特性付け：溶剤系再結晶パネルから生成された固体を粉末ＸＲＤによって分析した。好ましい粒子効果を軽減するために、二次元検出システムを使用して、全てのＸＲＤスクリーニングデータを収集した。二次元検出器は、同心円状のデバイコーンに沿って統合され、パターンの変動を低減するのに役立つ。円錐形の環に明るい斑点が現れる場合、それは、ピーク強度の変化を含む観察された回折パターンのかなりのばらつきをもたらし得る、強い好ましい粒子効果を示す。デカン酸アビラテロンのいくつかの試料は、散乱挙動の出現に基づいて好ましい粒子効果を示した。
この分析の結果は、材料が少なくとも３つの一次多形として存在することを明らかにした。観察された形態を、形態Ａ、Ｂ、及びＣとして指定した。
回折挙動に基づいてデータを異なる形態に分類した後、各形態を研究して、形態の他の特性を区別できるかどうかを決定した。各形態の特性付けは、各形態を代表する回折データを他の形態の回折データと比較することから始めた。これには、一般的にＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡが続いた。
この研究で使用した最初の材料は、形態Ａであり、これは、実施例１Ａに示される代表的な特徴付けデータと一致しており、以下の概要表Ｅ７も参照されたい。
形態Ｂは、様々な結晶化実験、特に低温（－１０～－２０℃）で行われるもので得られた。この形態の特徴的な回折挙動は、代表的なＸＲＰＤスペクトル、図２Ｄに示される。形態Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、有機不純物を示さず、ＡＤＥＣの予想される構造と一致する。形態Ｂの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルを図２Ｅ及び２Ｆに示す。
形態Ｃは、エタノール及び２－ブタノンの１：１の混合物からの蒸発によって得た。この形態の特徴的な回折挙動は、代表的なＸＲＰＤスペクトル、図２Ｇに示される。１つの「純粋な」形態Ｃ試料について得られた回折図は、より高い回折角度で形態Ａとの著しい重複を示し、したがって、いくつかの形態Ａを含み得ることに留意されたい。形態Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、有機不純物を示さず、ＡＤＥＣの予想される構造と一致する。形態Ｃの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルを図２Ｈ及び２Ｉに示す。
以下の表Ｅ７は、デカン酸アビラテロン形態Ａ、Ｂ、及びＣの代表的な分析を要約する。
Figure 2024506382000043
多形スクリーン再結晶実験は、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、または形態の混合物のいずれかを生成した。形態Ａは、非競争的及び競争的スラリー実験に基づいて、周囲条件下で熱力学的に安定した形態であると予想される。
実施例２．デカン酸アビラテロン製剤の調製
必要量のコーン油のおよそ半分を、好適な容器（約１，７５０ｍｌ）に加えた。必要量のベンジルアルコール（３６０ｇ）の重さを量り、コーン油に加えた。必要量の安息香酸ベンジル（７２０ｇ）の重さを量り、コーン油に加えた。本混合物を、適切なミキサー（例えば、シャフトミキサー）を使用して、最低１０分間、または全てのベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルが溶解するまで混合した。適切な量のデカン酸アビラテロン（７２０ｇ）の重さを量り、コーン油／ベンジルアルコール／安息香酸ベンジルの溶液に加え、適切なミキサー（例えば、シャフトミキサー）を使用して、最低３０分間、またはデカン酸アビラテロンの全てが溶解するまで混合した。続いて、得られた溶液をその最終体積（３，６００ｍｌ）までコーン油で希釈し、以下に示す組成物を含む溶液を作成した。
Figure 2024506382000044
原薬分析：前述の製剤を調製するために使用されるデカン酸アビラテロンを、再結晶ステップを含まないことを除いて、実施例１Ａに記載されるプロセスと類似のプロセスによって得た。デカン酸アビラテロンは、典型的には、重量に対して９９％以上の純度を有する（ＨＰＬＣによって測定した場合）。ＨＰＬＣ法１を使用したデカン酸アビラテロンの典型的なバッチは、図３に示されるような質を有する。それに基づいて、そのようなデカン酸アビラテロンバッチの割り当てられる純度は、重量で約９９．４％であり、以下の方法によって計算される。１００％－（ＨＰＬＣ不純物％＋カール・フィッシャー水分％＋残留溶剤％）。デカン酸アビラテロンの純度を測定するために使用するＨＰＬＣ法は、ＨＰＬＣ法１であり得、３．０×１００ｍｍの寸法及び２．７μｍの粒子径を用いるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｈａｌｏ Ｃ８逆相カラムを使用して、分離を行う。直線グラジエントプログラム（２０分）を、２５ｍＭ水性酢酸アンモニウム緩衝液及びメタノールとアセトニトリルとの混合物で構成される移動相（下記表１Ｂのグラジエントプロファイルを参照）とともに使用する。メタノール希釈液中で作業標準溶液及び試料溶液を調製する。典型的な注入量は、５μＬであり、検出波長は２１０ｎｍである。
Figure 2024506382000045
次に、滅菌条件下にて、標準的なポンプシステム（例えば、蠕動ポンプ）を使用して溶液を０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルタを通過させることによって最終溶液を滅菌し、滅菌バイアル（２１９個のバイアル、充填量１５ｍｌ）に入れる。充填したバイアルを、ゴム製ストッパで密閉し、次いで、最終生成物の完全性を確保するようにふたをする。バイアルの充填量及びサイズは、製造される用量に基づいて変更可能である。
デカン酸アビラテロン製剤の分析方法
逆相高性能液体クロマトグラフィー分析方法であるＨＰＬＣ法２を使用して、デカン酸アビラテロン製剤のアッセイ、関連物質、及び保持時間による識別を行った。ＨＰＬＣ法２：４．６×１００ｍｍの寸法及び３．５μｍの粒子径を用いるＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８逆相カラムを使用して、分離を行う。直線グラジエントプログラム（２５分）を、４０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム緩衝液及びメタノールとアセトニトリルとの混合物で構成される移動相（下記表１Ｃのグラジエントプロファイルを参照）とともに使用する。イソプロピルアルコール希釈液中で作業標準溶液及び試料溶液を調製する。典型的な注入量は、１０μＬであり、検出波長は２５４ｎｍである。
Figure 2024506382000046
グライド力決定：グライド力測定：２５０Ｎロードセル及びＮｅｘｙｇｅｎ Ｐｌｕｓ物質試験ソフトウェアを用いる引張及び圧縮試験機器（例えば、Ｌｌｏｙｄプレスまたは等価物）を使用して分析方法を実施する。２つの別々のシリンジ／針構成（２３ゲージ（２３Ｇ）１．５インチ薄壁精度グライド針で構成された５ｍＬのＬｕｅｒ－Ｌｏｋシリンジ、及び２７ゲージ（２７Ｇ）１．５インチ標準壁精度グライド針で構成された５ｍＬのＬｕｅｒ－Ｌｏｋシリンジ）を分析測定に使用した。グライド力測定を、５ｍＬ試料サイズ及び一定の圧縮率を用いて行った。
粘度：粘度：ｒＳｐａｃｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｒｙソフトウェアを用いるＭａｌｖｅｒｎ Ｋｉｎｅｘｕｓ Ｌａｂ＋粘度測定機器を使用して分析方法を実施する。医薬品の粘度測定用に下記のパラメータを設定した。
・ボブ形状：Ｃ２５ ＤＩＮ スプライン付き
・カップ形状：Ｃ２５ ＤＩＮ ＡＬ
・分析温度：２０．０℃
・手動ギャップ：１．０ｍｍ
・剪断速度：５０ｓ－１
・試験時間：１分
・サンプリング間隔：１５秒
微粒子：医薬品中の粒子の数をＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞の現在のバージョンに従って測定した。
細菌エンドトキシン：ＵＳＰ＜８５＞の現在のバージョンに従って細菌エンドトキシン試験を行った。
分析結果：
下記表は、前述の方法による分析結果を示している。
Figure 2024506382000047
相対保持時間１．１９の不純物は、
Figure 2024506382000048
であると特定した。
上述の同様の手順に従って、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度のデカン酸アビラテロンを有するデカン酸アビラテロン製剤も、実施例１Ｂに従って調製したデカン酸アビラテロンを使用して調製した。１８０ｍｇ／ｍＬの製剤の成分は、１ミリリットル当たり、以下を含む。デカン酸アビラテロン、約１８０ｍｇ／ｍＬ、ベンジルアルコール、約１００ｍｇ／ｍＬ、ベンジルベンゾエート、約２００ｍｇ／ｍＬ、及び１ｍＬに対して適量のコーン油。
１８０ｍｇ／ｍＬのデカン酸アビラテロン製剤（上記の製剤の詳細を参照）のグライド力も、２つの別個のシリンジ／針構成を使用して試験した。２３ゲージ（２３Ｇ）１．５インチ薄壁精度グライド針で構成された５ｍＬのＬｕｅｒ－Ｌｏｋシリンジ、及び２１ゲージ（２１Ｇ）１．５インチ標準壁精度グライド針で構成された５ｍＬのＬｕｅｒ－Ｌｏｋシリンジ。グライド力測定を、５ｍＬ試料サイズ及び一定の圧縮率を用いて行った。１８０ｍｇ／ｍＬのデカン酸アビラテロン製剤について観察された平均グライド力は、以下のとおりである。３．２８３５（２１Ｇ、１．５インチ針について）及び６．７８６３（２３Ｇ、１．５インチ針について）。３ｍＬシリンジの２ｍＬ充填物を使用して、グライド力測定も行った。これらの設定下で、１８０ｍｇ／ｍＬのデカン酸アビラテロン製剤について観察される平均グライド力は、以下のとおりである。１．０９５７（２１Ｇ、１．５インチ針について）及び２．１４８１（２３Ｇ、１．５インチ針について）。
２００ｍｇ／ｍＬ及び１８０ｍｇ／ｍＬのデカン酸アビラテロン製剤の両方が、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨにおいて、少なくとも３ヶ月間保存に安定していることが見出された。
実施例３．化学的に去勢したサルにおけるデカン酸アビラテロンのＰＫ／ＰＤ研究
本研究は、化学的に去勢した性的に成熟したオスのカニクイザルにおける酢酸アビラテロンの単回経口強制投与量と、デカン酸アビラテロンの単一分子内注射量を比較する。
本研究に使用する試験物質を下記表３Ａに示す。
Figure 2024506382000049
本研究の投与スケジュールは、下記表３Ｂに示されるものに従う。
Figure 2024506382000050
酢酸アビラテロン及びデカン酸エステルの用量レベルは、アビラテロンの等価用量ではなくプロドラッグに基づき、例えば、表に示した１０ｍｇ／ｋｇデカン酸アビラテロンの用量は、アビラテロン等価用量で表すと約６．９ｍｇ／ｋｇである。
単回ＩＭデカン酸アビラテロン注射から得られたＰＫ結果を、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の各々について、図４Ａ及び４Ｂ（ＩＭ注射後最大９８日までの、経時的なアビラテロンの血漿中濃度）、また下記表（表４Ａ～４Ｃ、ＩＭ注射後最大７０日の期間に基づく）に示す。
Figure 2024506382000051
Figure 2024506382000052
Figure 2024506382000053
上記のＰＫ結果は、デカン酸アビラテロンのバイオアベイラビリティが１００％になり得ることを示している。また、単回筋肉内投与により、最大９８日間以上の長時間のアビラテロン血漿曝露がもたらされる。例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量であっても、アビラテロンは、７０日目に血漿中で測定可能であった。３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の場合、それぞれ７０日目のアビラテロンの血漿中濃度は、１ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬの範囲である。
プロゲステロン、コルチゾール、ジヒドロテストステロン、及びテストステロンレベルもまた、本研究で分析した。図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄに示すように、プロゲステロンレベルの上昇の維持、ならびにコルチゾール、ジヒドロテストステロン、及びテストステロンレベルの低下によって証明されるように、３つの全ての用量で、単回用量ＩＭ注射後、最大７０日間以上の長時間のＣＹＰ１７Ａ１阻害が達成された。本実施例のスケジュールに従ってデキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンアセテートを投与する効果も図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄに示された。
本実施例の単回デカン酸アビラテロン筋肉内注射から観察されたＰＫ／ＰＤ特性は、月に１回、または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月に１回または３ヶ月に１回の投与頻度の用法・用量をさらに裏付けている。
実施例４．２８日間の回復期間を有するオスのカニクイザルにおけるデカン酸アビラテロンの１３週間の筋肉内毒性研究
この実施例は、オスのカニクイザルにおいて、２週間に１回、１３週間の筋肉内注射として投与された場合の試験物質、デカン酸アビラテロンの潜在的な毒性を研究し、任意の所見の潜在的な可逆性を評価する。さらに、デカン酸アビラテロン及びアビラテロンの毒物動態特性（ＴＫ）、ならびに血清ホルモンレベル、ならびに血漿及び血清中の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルに対するデカン酸アビラテロン処置の影響をそれぞれ決定した。
研究デザインは以下のとおりであった。
Figure 2024506382000054
試験系／動物：生殖腺が無傷である、性的に成熟したオスのカニクイザル。試験材料の投与：溶媒対照及び試験物質は、研究中に筋肉内注射を介して２週間に１回、１３週間（１日目、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、及び７１日目）投与した。この実施例で使用されるデカン酸アビラテロン製剤は、実施例２に示されるものと同じ成分を有し、コーン油、ベンジルアルコール（１０％ｗ／ｖ）、及び安息香酸ベンジル（２０％ｗ／ｖ）を含有する。用量レベルは、２０、６０、または２００ｍｇ／ｋｇ／用量であり、それぞれ、０．１０、０．１５、及び０．２５ｍＬ／ｋｇ／部位の用量体積で投与された。対照群は、０．２５ｍＬ／ｋｇ／部位の用量体積で、処置群と同じ方法で溶媒対照を受けた。
溶媒対照及び試験物質製剤を、腰椎背部の軸上筋へのボーラス筋肉内注射を介して投与した。０及び２００ｍｇ／ｋｇ／用量の動物は、４つの用量部位に投与し、２０ｍｇ／ｋｇ／用量の動物は、１つの用量部位に投与し、６０ｍｇ／ｋｇ／用量の動物は、２つの用量部位に投与した。針（２３ゲージ、５／８インチ）を皮膚表面に垂直に挿入した。注射部位の場所が各投与について文書化した。加えて、各注射部位は、紅斑及び腫脹の評価を目的として、針挿入の正確な部位に単一の大きな点でマークした。各注射部位は、少なくとも週に１回、剖検前に再度マークした。軸上筋の上の皮膚を、用量投与の少なくとも４８時間前に毛髪を剃った。
個々の用量は、最新の体重に基づいた。製剤を、投与前に少なくとも１時間３５℃（±５℃）で温めた。
ＬＨ分析（血清）のための試料収集：ＬＨの血清濃度を決定するために、血液試料（約２．５ｍＬ）を全ての動物から大腿静脈を介して収集した。動物を、１つの逸脱を除いて、採血の前に絶食させた。
Figure 2024506382000055
ＡＣＴＨ分析（血漿）のための試料収集：ＡＣＴＨの血漿中濃度を決定するために、血液試料（約２．５ｍＬ）を全ての動物から大腿静脈を介して収集した。動物を、１つの逸脱を除いて、採血の前に絶食させた。
Figure 2024506382000056
ステロイドホルモン分析（血清）のための試料収集：血液試料（約２．５ｍＬ）は、ステロイドホルモン分析のために全ての動物から大腿静脈を介して収集した。動物を、採血の前に絶食させた。
Figure 2024506382000057
デカン酸アビラテロン処置動物からの個々のデカン酸アビラテロン及びアビラテロンの血漿中濃度の経時的プロファイルを、モデル非依存的方法を使用して解析した。毒物動態パラメータを、１日目、２９日目、及び７１日目に各動物について得た。毒物動態解析について、定量下限未満の濃度（デカン酸アビラテロン及びアビラテロンについてはＬＬＯＱ＝０．５ｎｇ／ｍＬ）を０に設定した。単一の１４４時間の試料を、２９日目の１匹の動物からの時限収集のために許容範囲外で収集し、この時点の実際の時間を毒物動態データ分析に使用した。公称時間を、グラフィック表現及び濃度表生成に使用した。各動物について、以下の毒物動態パラメータを決定した。観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、観察された最大血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）、及び血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）。時間０～３３６時間（ＡＵＣ０－３３６時間）のＡＵＣ及び時間０～最終の定量可能な試料の時間（ＡＵＣＴ最終）のＡＵＣを、少なくとも３つの連続した定量可能な濃度を用いて全ての動物について線形台形法によって計算した。
この研究では、以下のパラメータ及び評価項目を評価した。死亡率、臨床徴候、体重、体重増加、眼科検査及び心電図検査、臨床病理パラメータ（血液検査、凝固検査、臨床化学検査、及び尿検査）、ＬＨ及びＡＣＴＨ分析、毒物動態パラメータ、総剖検所見、臓器重量、ならびに組織病理検査。統計分析は、グループペアワイズ比較（一般ＡＮＯＶＡ）を使用して実行した。
結果：
全ての動物は、予定された剖検まで生存した。
非有害なデカン酸アビラテロン関連の臨床観察には、注射部位での腫脹及び／または結節が含まれた。他の臨床的または獣医学的観察は、試験物質に関連していなかった。
非有害なデカン酸アビラテロンの体重減少は、試験物質を投与した全てのグループで認められた。体重減少は、試験物質の予想される薬理学的効果であったため、有害とはみなされなかった。
デカン酸アビラテロン投与は、眼科所見、または定性的もしくは定量的ＥＣＧパラメータに影響を及ぼさなかった。
カニクイザルへのデカン酸アビラテロンの投与は、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上でのオスのアルブミン濃度の最小限の低下、及び２０及び２００ｍｇ／ｋｇ／日での個々のオスのグロブリン濃度の最小～軽度の増加と関連付けられ、これらは、注射部位での炎症に関連する急性期応答及び／または肺での最小～中等度の炎症に関連する可能性が高い。２００ｍｇ／ｋｇ／用量でのオスもまた、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の最小の増加、ならびに平均赤血球体積（ＭＣＶ）及び平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）の最小の減少を有し、これは、赤血球サイズの全体的な減少を伴う赤血球サイズの変動の増加を示した。回復期の終わりに、アルブミン及びグロブリンの変化は、回復期に続く罹患したオスの解決に向かう傾向を示し、ＲＤＷ、ＭＣＶ、及びＭＣＨの変化は、同様の大きさで持続した。
また、デカン酸アビラテロン投与後、２０ｍｇ／ｋｇ／用量以上でのオスにおけるＡＣＴＨ濃度の増加があった。ＡＣＴＨ濃度の増加は、試験物質関連のアンドロゲン産生の阻害に対する代償反応である可能性が高い。アビラテロンデカン酸投与後、ＬＨ濃度に対する明確な影響はなかった。
デカン酸アビラテロン投与後の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）への影響は、表６Ａに詳述する。
Figure 2024506382000058
デカン酸アビラテロン投与後のＬＨに対する影響を表６Ｂに詳述する。
Figure 2024506382000059
平均デカン酸アビラテロン血漿毒物動態パラメータ及びアビラテロン血漿毒物動態パラメータは、以下の表６Ｃ及び６Ｄに提供される。
Figure 2024506382000060
Figure 2024506382000061
Ｃｍａｘ及びＡＵＣによって測定される、デカン酸アビラテロンのＩＭ投与後のアビラテロンへの血漿曝露は、カニクイザルにおける酢酸アビラテロンを用いた毒性試験で達成されたレベルよりも低かった。副腎及び乳腺、雄性生殖器官、及び胸腺に対する強力なＣＹＰ１７阻害に起因する予想される薬理学的媒介作用は、デカン酸アビラテロン投与後に観察され、これは、経口酢酸アビラテロンによって誘導されるものと本質的に同様であった。しかしながら、デカン酸アビラテロンによる処置は、臨床病理学及び組織病理学における所見の欠如によって証明されるように、サルへの経口酢酸アビラテロン投与に関連する肝への悪影響の証拠をもたらさなかった。
生殖腺が無傷である、性的に成熟したオスのカニクイザルにおけるデカン酸アビラテロンの投与は、用量依存的に現れ、２００ｍｇ／ｋｇ／用量の動物においてテストステロンについて８５日目まで持続した、循環アンドロゲンレベルの強力な低下をもたらした。デカン酸アビラテロンは、測定された他のステロイドの循環レベルに対して予測可能な効果を有した。図６Ａ～６Ｄを参照されたい。一般に、ＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼ／リアーゼの「上流」のステロイド（プロゲステロン、鉱質コルチコイド）は、血清濃度の上昇を示し、ＣＹＰ１７酵素の「下流」のステロイド（グルココルチコイド、アンドロゲン）は、血清濃度の低下を示した。
Figure 2024506382000062
Figure 2024506382000063
本研究は、１日目のＡｂｉＤｅｃの初回投与後、全ての投与群において１５日目の血清アンドロゲン濃度の強力な抑制を実証した（表７Ａ）。テストステロン抑制は、用量依存的であるように見え、用量群ＣＦＢ内の１５日目は、２０、６０、及び２００ｍｇ／ｋｇ用量群についてそれぞれ－８７％、－９５％及び－９６％であった。血清テストステロン濃度は、２００ｍｇ／ｋｇ用量群において、反復ＡｂｉＤｅｃ投与後、抑制されたままであった（ベースラインから－８７％減少）が、８５日目までに２つの低用量群においてベースラインに戻った。テストステロン濃度とは異なり、評価された他の３つのアンドロゲンは、１５日目の最初の抑制後、８５日目にベースラインへの同様の回復を実証しなかった。これは、１５日目及び８５日目に各投与群内で抑制されたままであった、副腎アンドロゲンデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）で最も顕著であった。アンドロステンジオン及びジヒドロテストステロンの血清濃度は、２０及び６０ｍｇ／ｋｇ用量群で８５日目に増加したが、依然として、それぞれ－１日目を５３～７７％及び６１～６９％下回っていた。２つの低用量群で１５日目以降に主にテストステロンで観察された、アンドロゲン濃度の増加は、動物が化学的去勢またはグルココルチコイド補充を受けていないことを考えると予想外ではなく、これらの両方は、それぞれ、ＣＹＰ１７阻害後のＬＨ及びＡＣＴＨによる性腺及び副腎駆動の増加を相殺するであろう。
ＡｂｉＤｅｃ投与に応答して、プロゲステロンの予想される増加、ＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼの「上流」の産生、及びコルチゾールの減少、ＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼの「下流」の産生があった（Ｃｏｎｌｅｙ ａｎｄ Ｂｉｒｄ，１９９７）。最大のＣＦＢは、高用量ＡｂｉＤｅｃ群で観察され、全ての用量群における変化は、８５日目まで概して維持された。
１７ＯＨ－プロゲステロン及びＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼの「上流」の追加のステロイド濃度を同様に表７Ｂに示す。１７ＯＨ－プロゲステロン、これは、ＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼの後に産生されるが、リアーゼの前に、８５日目までＡｂｉＤｅｃ投与によって増加した。霊長類では、１７ＯＨ－プロゲステロンは、副腎で見られるように、他のステロイドに容易に変換されないため、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害とともに蓄積し得る（Ｃｏｎｌｅｙ ａｎｄ Ｂｉｒｄ，１９９７）。鉱質コルチコイドに関して、コルチコステロン濃度は、ＡｂｉＤｅｃ投与とともに増加し、アルドステロン及びデオキシコルチコステロン濃度に相応する低下があった。これらの変化は、レニン－アンジオテンシン系を阻害するコルチコステロン上昇及びその後のアルドステロン低下を伴うＣＹＰ１７ヒドロキシラーゼ阻害でも予想される（Ａｎｇ ｅｔ ａｌ，２００９）。
全体として、生殖腺が無傷である、性的に成熟したオスのカニクイザルにおけるＡｂｉＤｅｃの投与は、強力な循環アンドロゲンの減少をもたらし、これは、用量依存的であるように見え、高用量２００ｍｇ／ｋｇの動物において、テストステロンについて８５日目まで持続した。
デカン酸アビラテロンの隔週のＩＭ投与後、デカン酸アビラテロン及びアビラテロンの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－３３６時間値は、１日目、２９日目、及び７１日目に、ほぼ用量比例様式で用量増加に伴って増加した。デカン酸アビラテロン及びアビラテロンへの全身曝露（ＡＵＣ０－３３６時間）は、デカン酸アビラテロンの繰り返し投与後に一貫して変化するようには思われなかった。アビラテロンへの全身曝露は、２０ｍｇ／ｋｇのデカン酸アビラテロンより約１．８～２．７倍大きく、６０ｍｇ／ｋｇのデカン酸アビラテロンより２．２～３．９倍大きく、２００ｍｇ／ｋｇのデカン酸アビラテロンと同様であった。
デカン酸アビラテロンの筋肉内注射は、終末期剖検において、２０ｍｇ／ｋｇ以上で睾丸、乳腺、副腎、及び肺に、６０ｍｇ／ｋｇ以上で副精巣、前立腺、精嚢、及び胸腺に試験物質関連の顕微鏡所見をもたらした。溶媒関連の（コーン油）顕微鏡所見は、終末期剖検での溶媒対照を含む、全ての用量レベルで注射部位及び腸骨リンパ節で観察された。
雄性生殖管における試験物質関連の変化は、睾丸における最小から中等度の生殖細胞枯渇及び最小から軽度のライディッヒ細胞肥大、副精巣における軽度から重度の管腔減少精子及び／または最小から軽度の生殖細胞破片の増加、軽度から中等度の前立腺萎縮、ならびに最小から軽度の精巣萎縮からなった。雄性生殖管における相対的な肉眼的所見は、２００ｍｇ／ｋｇでの片側の小さな精巣の単一の出現からなった。雄性生殖管の所見は、一般に、精巣、副精巣、及び前立腺の絶対及び相対重量の減少に対応した。乳腺では、試験物質関連の所見は、最小から軽度の小葉及び／または導管過形成からなった。肺の所見は、最小から中等度の肉芽腫性炎症からなった。副腎の変化は、最小から中等度の皮質肥大からなった。肉眼的に両側に拡大した副腎の単一の出現は、２００ｍｇ／ｋｇで観察された。胸腺では、試験物質関連の変化は、最小から中等度のリンパ球の増加からなった。副腎及び胸腺の所見は、副腎及び胸腺の絶対及び相対重量の増加と相関した。試験物質関連の顕微鏡所見は、回復期間後も持続した。
溶媒（コーン油）関連の注射部位の変化は、最小から顕著な慢性炎症、最小から顕著な線維化、最小から中等度の壊死、最小から中等度の骨格筋線維変性／再生、及び／または最小から軽度の出血からなった。局所（腸骨動脈）リンパ節における溶媒関連の顕微鏡的変化は、最小から中等度の肉芽腫性炎症からなった。溶媒関連の顕微鏡的変化は、依然として回復剖検で観察された。
本試験の結果に基づいて、２０、６０、及び２００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量レベルのデカン酸アビラテロンの隔週の筋肉内注射は、良好な耐容性を有した。試験物質に関連する獣医学的観察、眼科所見、またはＥＣＧ効果は認められなかった。非有害な試験物質関連の所見には、注射部位での臨床観察、体重減少、ならびに投与部位での組織反応の一部として認めされた臨床化学及び血液学関連の変化が含まれた。２００ｍｇ／ｋｇ／用量での病理学的所見は、最高の非重度の毒性用量を超えた。したがって、本研究において、最高の非重度の毒性用量は、６０ｍｇ／ｋｇ／用量であった。
実施例５．ＣＤ・［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］ラットにおける単回静脈内または筋肉内注射後のデカン酸アビラテロン対アビラテロンの組織取り込み研究
この研究の目的は、静脈内（ＩＶ）及び筋肉内（ＩＭ；デカン酸アビラテロンのみ）注射後のデカン酸アビラテロン及びアビラテロンの取り込みの決定のために組織試料を収集することである。さらに、血液ステロイドレベルも評価した。
試験系／動物：ラット、株、ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）］、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．デカン酸アビラテロンＩＭ注射１０％ベンジルアルコール（ｗ／ｖ）及び２０％安息香酸ベンジル（ｗ／ｖ）を含むコーン油中の２００ｍｇ／ｍｌ。デカン酸アビラテロンＩＶ注射の試験物質：４０％ＨＰ－β－ＣＤ／２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）中の０．３８５ｍｇ／ｍｌの溶液。アビラテロンＩＶ注射の試験物質：４０％ＨＰ－β－ＣＤ／２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）中の０．４０５ｍｇ／ｍＬの溶液。ＩＭ注射の溶媒：１０％ベンジルアルコール（ｗ／ｖ）及び２０％安息香酸ベンジル（ｗ／ｖ）を含むコーン油。実験デザインを以下の表８Ａに示す。本研究は、以下に記載されるプロトコルに従った。
Figure 2024506382000064
筋肉内注射の場合、試験物質及び溶媒は、１日目に単回筋肉内用量として１回、グループ１及び３の動物に投与する。用量は、後脚の大腿二頭筋へのボーラス筋肉内注射を介して投与する。試験物質は、投与前に少なくとも１時間３５℃（±５℃）で温める。個々の用量は、最新の体重に基づく。
ＩＶ注射の場合、試験物質は、グループ２及び４の動物に単回静脈内ボーラス注射として１日目に１回投与する。試験物質は、ボーラス静脈内注射（２分未満）として尾静脈を介して投与する。個々の用量は、最新の体重に基づく。
血清ステロイド分析のために、血液試料は、以下のプロトコルに従って、投与前及び終末期剖検時に各研究グループの動物から収集された。動物は、７２時間及び１６８時間の剖検のために指定され、動物は、予定された採血の前に一晩絶食させる。血漿試料は、ＡＣＴＨレベル分析のために使用する。血清試料は、ＬＨレベル分析及びステロイドレベル分析のために使用する。血漿試料も様々な時点で収集され、デカン酸アビラテロン及びアビラテロンについて分析する。代表的な組織の試料を収集し、スナップ冷凍し、解析する。肺、肝臓、副腎、前立腺、精巣（試料１及び２）、及びリンパ節組織を収集する。投与部位（複数可）を排出するリンパ節（複数可）：鼠径部（グループ１～４）及び腸骨動脈（グループ１及び３のみ）。リンパ節、下顎及びリンパ節腸間膜組織も収集する。肝臓、副腎、前立腺、精巣（試料１）及びリンパ節凍結試料を、デカン酸アビラテロン及びアビラテロンについて分析する。以下の表８Ｂは、各群についての試料収集及び分析を示す。
Figure 2024506382000065
結果：
アビラテロン及びデカン酸アビラテロンの血清ステロイドレベル及び血漿中濃度を図７Ａ～７Ｈに示す。図に示すように、デカン酸アビラテロンの単一の筋肉内投与は、循環アンドロゲンレベル（アンドロステンジオン及びテストステロン）の強力な低下をもたらし、プロゲステロン及びコルチコステロンのレベルを増加させた。
アビラテロン及びデカン酸アビラテロンの血漿と組織濃度の比較（ＩＶアビラテロン対ＩＶ及びＩＭデカン酸アビラテロン）を以下の表に示す。
Figure 2024506382000066
アビラテロン及びデカン酸アビラテロンの血漿及び組織ＡＵＣの比較を図８Ａ～８Ｂに示す。
本開示内で言及される各参照は、それらのそれぞれの全体が本明細書に援用される。
ある属として記載されている本開示の態様に関して、全ての個々の種は、本開示の別々に独立した態様とみなされる。本開示の態様が、ある要素を「含む」ものとして記載されている場合、実施形態もその要素「からなる」または「本質的になる」も想到される。
本明細書に記載の様々な態様、実施形態、及び選択肢はいずれも、あらゆる変形形態で組み合わせることができる。
ここで本発明のいくつかの実施形態を説明したが、前述のものは単なる例示であり、限定されず、単なる例示により提示されたものであることは当業者には明らかであるはずである。多数の改変及び他の実施形態が、当業者の範囲内であり、本発明及びそれに相当するものの範囲内にあることが考えられる。本発明の変形形態は、当業者には容易に明らかとなり、本発明は、それらの代替物を含むことを意図してることが理解されよう。さらに多くの修正が当業者に起こり得るので、本発明を厳密な構造及び操作に限定することは望ましくなく、したがって、例示されかつ記載された操作、全ての好適な変形形態及び等価物が、本発明の範囲に当てはまるものとして使用される場合がある。

Claims (99)

  1. 性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌を治療することを、それを必要とする去勢していない対象において行う方法であって、前記方法は、治療上有効な量の、アビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を前記対象に非経口投与することを含む、前記方法。
  2. 前記対象は、前記対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン作動薬及び／または拮抗薬によって治療されない、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない、請求項１に記載の方法。
  4. 前記対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）、及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない、請求項１または３に記載の方法。
  5. 前記対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であるか、またはそうでなければ不耐性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記対象は、グルココルチコイド補充療法によって治療されない、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロン
    Figure 2024506382000067
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記医薬組成物は、前記アビラテロンプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、及び任意選択で、さらなる薬学的に許容される溶剤を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記薬学的に許容される油は、トリグリセリド（例えば、長鎖及び／または中鎖トリグリセリド）、を含み、かつ前記さらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、アルコール、エステル及び／または酸性溶剤を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択され、かつ前記さらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含む、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 前記薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル、及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記医薬組成物は、０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば、約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度を有することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記医薬組成物は、２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力を有することを特徴とする、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及びサイズが２５μｍ以上の３００個以下の粒子を有することを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記対象は、前立腺切除術を受けていない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記対象は、放射線療法によってさらに治療される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記性ホルモン依存性またはアンドロゲン受容体駆動型癌は、前立腺癌である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記前立腺癌は、局部的前立腺癌、例えば、高リスク局部的前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記前立腺癌は、転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢感受性前立腺癌、非転移性去勢抵抗性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記前立腺癌は、新たに診断された高リスク転移性ホルモン感受性前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）であり、前記対象は、化学療法の臨床的必要性が示されていない、アンドロゲン除去療法が失敗した後の無症候性または軽度の症候性の対象である、請求項２１に記載の方法。
  26. 前記前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）であり、前記対象の疾患は、ドセタキセルベースまたはカバジタキセルベースの化学療法レジメンなどのタキサンベースの化学療法レジメン中またはその後に進行している、請求項２１に記載の方法。
  27. 前記前立腺癌は、難治性前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
  28. ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾンから選択される１つ以上の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～５及び７～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えば、ニラパリブ、ルカパリブ、オラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、及びフルゾパリブを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 第１世代アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、プロキサルトアミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、トピルタミドを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 第２世代アンドロゲン受容体拮抗薬（例えば、アパルタミド、ダロルタミド、またはエンザルタミド）を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 第３世代アンドロゲン受容体拮抗薬（Ｎ末端ドメイン阻害剤など）またはアンドロゲン受容体分解誘導分子を、単独で、または１つ以上の第１世代もしくは第２世代アンドロゲン受容体拮抗薬と組み合わせて前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. タキサンベースの化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセルなど）または白金ベースの化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）などの化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブもしくはニボルマブなどの抗ＰＤ－１抗体、またはアベルマブもしくはアテゾリズマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、または抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ）などを投与することなど、免疫療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. ブリナツモマブまたはソリトマブなどの二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. キナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ、ダサチニブ、カボザンチニブ、エルダフィチニブ、ドビチニブ、カピバセルチブ、オンバンセルチブ、イパタセルチブ、アフレセルチブ、アリセルチブ、アピトリシブ、オパガニブなどを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 骨保護剤（例えば、デノスマブ、ゾレンドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ））を前記対象に投与することをさらに含み、前記対象は、骨転移を伴う前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を患っていることを特徴とする、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. １）抗ＩＬ２３標的モノクローナル抗体、例えば、チルドラキズマブ、２）亜セレン酸ナトリウムなどのセレン、３）ＥＺＨ２阻害剤、例えば、ＣＰＩ－１２０５、ＧＳＫ２８１６１２６、またはタゼメトスタット、４）ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、６）ブロモドメイン及びエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）阻害剤、例えば、ＣＣＳ１４７７、ＩＮＣＢ０５７６４３、アロブレシブ、ＺＥＮ－３６９４またはモリブレシブ（ＧＳＫ５２５７６２）、７）抗ＣＤ１０５抗体、例えば、ＴＲＣ１０５またはカロツキシマブ、８）ニクロサミド、９）Ａ２Ａ受容体拮抗薬、例えば、ＡＺＤ４６３５、１０）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＡＺＤ－８１８６、ブパリシブ、またはダクトリシブ、１１）さらなる非ステロイドＣＹＰ１７Ａ１阻害剤、例えば、セビテロネル、１２）抗プロゲストゲン、例えば、オナプリストン、１３）ナビトクラクス、１４）ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、１５）ＨＳＰ２７阻害剤、例えば、ＯＧＸ－４２７、１６）５α還元酵素阻害剤、例えば、デュタステリド、１７）メトホルミン、１８）ＡＭＧ－３８６、１９）デキストロメトルファン、２０）テオフィリン、２１）ヒドロキシクロロキン、及び２２）レナリドマイドから選択される治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. ＦＬＴ－３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ）阻害剤、ＡＸＬ（アネクセレクト（ａｎｅｘｅｌｅｋｔｏ））阻害剤（例えば、ギルテリチニブ）、ＣＤＫ１、２、４、５、６、７、または９阻害剤などのＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＩｋａｐｐａＢキナーゼ１（ＩＫＫ１）阻害剤、ＰＩＭ－１調節物質、Ｌｅｍｕｒチロシンキナーゼ２（ＬＭＴＫ２）調節物質、Ｌｙｎ阻害剤、オーロラＡ阻害剤、ＡＮＰＫ（Ａ核プロテインキナーゼ）阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）調節物質、ｃ－ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）調節物質、Ｂｉｇ ＭＡＰキナーゼ（ＢＭＫ）調節物質、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）調節物質、及びこれらの組み合わせから選択される１つ以上のキナーゼ調節物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記対象は、前記医薬組成物を投与される前に、化学療法未治療またはホルモン療法未治療である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記医薬組成物の前記投与により、前記アビラテロンプロドラッグの初回投与から１５日以内に、血清テストステロンレベルの約５０ｎｇ／ｄＬ以下への持続的な低下を達成するために、前記対象に有効量のアビラテロンがもたらされる、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 血清テストステロンレベルの低下を必要とする対象において、血清テストステロンレベルを低下させる方法であって、前記方法は、アビラテロンプロドラッグ（例えば、アビラテロン親油性エステル）を含む医薬組成物を前記対象に非経口投与することを含み、前記投与により、前記アビラテロンプロドラッグの初回投与から１５日以内に、（１）前記対象が去勢していない対象である場合に約５０ｎｇ／ｄＬ以下、または（２）前記対象が去勢した対象である場合に約１ｎｇ／ｄＬ以下への血清テストステロンレベルの持続的な低下を達成するのに有効な量のアビラテロンがもたらされる、前記方法。
  43. 前記対象は、去勢していない対象である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記対象は、前記対象の血清テストステロンレベルを低下させるのに有効な量のゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬によって治療されない、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 前記対象は、ブセレリン、ロイプロリド、デスロレリン、フェルチレリン、ヒストレリン、ゴナドレリン、レシレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ペフォレリン、及びトリプトレリンから選択される薬物によって治療されない、請求項４２または４３に記載の方法。
  46. 前記対象は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、エラゴリクス、リンザゴリクサ（ｌｉｎｚａｇｏｌｉｘａ）、及びレルゴリクスから選択される薬物によって治療されない、請求項４２、４３、または４５に記載の方法。
  47. 前記対象は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬及び／または作動薬に感受性であるか、またはそうでなければ不耐性である、請求項４２～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記アビラテロンプロドラッグは、デカン酸アビラテロン
    Figure 2024506382000068
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項４２～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記医薬組成物は、前記アビラテロンプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、請求項４２～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、及び任意選択で、さらなる薬学的に許容される溶剤を含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記薬学的に許容される油は、トリグリセリド（例えば、長鎖及び／または中鎖トリグリセリド）、を含み、かつ前記さらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、アルコール、エステル及び／または酸性溶剤を含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、及び大豆油から選択され、かつ前記さらなる薬学的に許容される溶剤は、存在する場合、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、またはこれらの組み合わせを含む、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. 前記薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む、請求項４９～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項４２～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記医薬組成物は、０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば、約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度を有することを特徴とする、請求項４２～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記医薬組成物は、２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力を有することを特徴とする、請求項４２～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及びサイズが２５μｍ以上の３００個以下の粒子を有することを特徴とする、請求項４２～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする、請求項４２～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記対象は、性ホルモン依存性癌またはアンドロゲン受容体駆動型癌を有することを特徴とする、請求項４２～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記対象は、アンドロゲン受容体陽性唾液管癌、またはアンドロゲン受容体陽性多形性膠芽腫を有することを特徴とする、請求項４２～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記対象は、前立腺癌を有することを特徴とする、請求項４２～５９のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記前立腺癌は、局部的前立腺癌、例えば、高リスク局部的前立腺癌である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記対象は、前立腺切除術を受けていない、請求項４２～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記対象は、放射線療法によってさらに治療される、請求項４２～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記医薬組成物は、筋肉内注射、皮内注射、または皮下注射を介して投与される、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記医薬組成物は、週に１回または数週間に１回、前記対象に投与される、請求項１～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記医薬組成物は、月に１回または数ヶ月に１回、例えば２ヶ月ごとに１回または３ヶ月ごとに１回、前記対象に投与される、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記医薬組成物は、食事の有無に関係なく前記対象に投与される、請求項１～６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記投与により、（ａ）単回投与から少なくとも２週間の期間にわたって、１．０ｎｇ／ｍｌを超えるアビラテロンの血漿中濃度；（ｂ）約３ｎｇ／ｍｌ～約３００ｎｇ／ｍｌのアビラテロンの単回投与もしくは定常状態でのＣｍａｘ、または（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方がもたらされる、請求項１～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記対象は、前記アビラテロンプロドラッグの前記投与の前に、中度～重度の肝機能障害（チャイルドプークラスＢまたはＣ）などの肝機能障害を患っている、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。
  71. 医薬組成物であって、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含み、デカン酸アビラテロンは、以下の構造
    Figure 2024506382000069
    を有する、前記医薬組成物。
  72. １ミリリットル当たり、（ａ）約１８０ｍｇの量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. １ミリリットル当たり、（ａ）約２００ｍｇの量の塩基性形態のデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
  74. 前記医薬組成物中のベンジルアルコールとベンジルベンゾエートとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  75. 前記デカン酸アビラテロンは、実質的に純粋なものである、例えば、重量で少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば、約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有することを特徴とする、請求項７１～７４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  76. 前記デカン酸アビラテロンは、以下の式
    Figure 2024506382000070
    を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを１重量％未満（例えば、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満など、０．５重量％未満）有することを特徴とする、請求項７１～７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  77. 前記デカン酸アビラテロンは、検出可能な量のエチルプラステロンデカン酸エステルを有しないことを特徴とする、請求項７１～７５及び９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  78. 前記医薬組成物は、０．１Ｐａ＊ｓ未満、例えば、約０．０５Ｐｓ＊ｓ以下の粘度を有することを特徴とする、請求項７１～７７及び９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  79. 前記医薬組成物は、２１Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約１～１０Ｎのグライド力、及び／または２３Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約２～１５Ｎのグライド力、及び／または２７Ｇ、１．５インチ針を用いて測定する場合、約３０～１５０Ｎのグライド力を有することを特徴とする、請求項７１～７８及び９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  80. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ＜７８８＞及び／または＜７８９＞に従って測定された、サイズが１０μｍ以上の１０００個以下の粒子、及びサイズが２５μｍ以上の３００個以下の粒子を有することを特徴とする、請求項７１～７９及び９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  81. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ＜８５＞に従って測定された、１００ＥＵ／ｍｌ未満、例えば、２５ＥＵ／ｍｌ未満の細菌エンドトキシンを有することを特徴とする、請求項７１～８０及び９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  82. ５０ｐｐｍ未満のパラジウム含有量を有することを特徴とする、実質的に純粋なデカン酸アビラテロンであって、デカン酸アビラテロンは、以下の構造
    Figure 2024506382000071
    を有する、前記実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
  83. １０ｐｐｍ未満のパラジウム含有量を有する、請求項８２に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
  84. 重量で少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、例えば、約９８．５％、約９９％、約９９．５％以上の純度を有することを特徴とする、請求項８２または８３に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
  85. 以下の式
    Figure 2024506382000072
    を有するエチルプラステロンデカン酸エステルを１重量％未満（例えば、０．３重量％未満、０．２重量％未満、または０．１重量％未満など、０．５重量％未満）有することを特徴とする、請求項８２～８４のいずれか１項に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
  86. 結晶形Ａなどの結晶形である、請求項８２～８５のいずれか１項に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
  87. 表Ｄに示される仕様に適合する、請求項８２～８６のいずれか１項に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロン。
  88. 医薬組成物を調製するための方法であって、ａ）請求項８２～８７のいずれか１項に記載の実質的に純粋なデカン酸アビラテロンを薬学的に許容される担体において混合して、混合物を形成することと、任意選択で、ｂ）ａ）で形成される前記混合物を滅菌することと、を含む、前記方法。
  89. 前記薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される油、及び任意選択で、薬学的に許容される溶剤を含む、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記薬学的に許容される油は、植物油、ヒマシ油、コーン油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、ケシ種子油、茶種子油、または大豆油を含む、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記任意選択の薬学的に許容される溶剤は、ベンジルアルコールまたはベンジルベンゾエートを含む、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 前記薬学的に許容される担体は、コーン油、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルを含む、請求項８８～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記デカン酸アビラテロンは、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項８８～９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の塩基性形態の前記実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項８８～９３のいずれか１項に記載の方法。
  95. 前記医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約１８０ｍｇの量の塩基性形態の前記実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項８８～９３のいずれか１項に記載の方法。
  96. 前記医薬組成物は、１ミリリットル当たり、（ａ）約２００ｍｇの量の塩基性形態の前記実質的に純粋なデカン酸アビラテロン；（ｂ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ）の量のベンジルアルコール；（ｃ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ）の量の安息香酸ベンジル；及び（ｄ）１ミリリットルに対して適量のコーン油を含む、請求項８８～９３のいずれか１項に記載の方法。
  97. 前記医薬組成物は、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルを含み、前記医薬組成物中のベンジルアルコールと安息香酸ベンジルとの重量比は、約２：１～約１：５（例えば、約１：１～１：３、例えば、約１：２）の範囲にある、請求項８８～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 請求項８８～９７のいずれか１項に記載の方法によって生成される医薬組成物。
  99. 前記医薬組成物は、請求項７１～８１及び９８のいずれか１項から選択される、請求項１～７０のいずれか１項に記載の方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024506382A (ja) 2021-02-15 2024-02-13 プロペラ セラピューティクス インコーポレイテッド アビラテロンプロドラッグ
WO2023038933A1 (en) * 2021-09-08 2023-03-16 Propella Therapeutics, Inc. Oral abiraterone formulations
WO2023167783A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone decanoate prodrugs and use in therapy
WO2024091975A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN116046950A (zh) * 2023-01-18 2023-05-02 河北省药品医疗器械检验研究院(河北省化妆品检验研究中心) 一种检测醋酸阿比特龙中5种杂质的方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
GB0418900D0 (en) 2004-08-24 2004-09-29 Btg Int Ltd Novel salt forms
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US20090124587A1 (en) 2007-07-12 2009-05-14 Auerbach Alan H METHODS FOR TREATING CANCER USING 17alpha-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
AU2010210422A1 (en) 2009-02-05 2011-08-18 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens
WO2011066582A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Harbor Biosciences, Inc. Anticancer compounds and screening method
EP2651916A2 (en) 2010-12-16 2013-10-23 BioMarin Pharmaceutical Inc. C-17-heteroaryl steroidal compounds as inhibitors of cyp11b, cyp17, and/or cyp21
PL2766381T3 (pl) 2011-10-10 2016-12-30 Sposób wytwarzania steroidów podstawionych w pozycji 17
US20140079636A1 (en) 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
WO2013159225A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Alphora Research Inc. Process for preparation of 17-substituted steroids
WO2014009434A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Sandoz Ag Self-microemulsifying drug delivery system of abiraterone or abiraterone acetate
US20140011992A1 (en) 2012-12-20 2014-01-09 Crystal Pharma, S.A.U. Synthesis of abiraterone and related compounds
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
US20150337003A1 (en) 2013-01-18 2015-11-26 Cortendo Ab (Publ) Abiraterone and analogs thereof for the treatment of diseases associated with cortisol overproduction
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
TWI731321B (zh) 2013-03-15 2021-06-21 阿聯商太陽法瑪全球有限公司 醋酸阿比特龍配方
WO2015038649A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
MA39481A (fr) 2014-03-03 2015-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Thérapies ciblées
EP3131586A4 (en) 2014-03-18 2017-10-25 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
CN104017045B (zh) 2014-06-23 2016-01-13 广州艾格生物科技有限公司 甾体cyp17抑制剂的新型药物前体及其应用、制备方法
US9937259B2 (en) 2014-06-27 2018-04-10 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
KR102617537B1 (ko) 2014-09-18 2023-12-22 썬 파마슈티칼 인더스트리스 리미티드 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법
CN104356191A (zh) 2014-09-29 2015-02-18 上海延安药业（湖北）有限公司 阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法
WO2016082792A1 (zh) 2014-11-28 2016-06-02 四川海思科制药有限公司 一种阿比特龙衍生物及其制备方法和医药用途
CN104710499A (zh) 2015-02-15 2015-06-17 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法
AU2016379454B2 (en) 2015-12-23 2021-01-28 The University Of British Columbia Lipid-linked prodrugs
CN108541255B (zh) 2016-02-02 2019-06-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种甾体类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2018071544A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Abiraterone derivative and formulations thereof
CN106977577A (zh) 2017-04-21 2017-07-25 湖南师范大学 两类阿比特龙衍生物的合成
AU2019362061A1 (en) 2018-10-18 2021-05-06 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
JP2022523704A (ja) 2019-01-25 2022-04-26 シェンチェン・ファーマシン・カンパニー・リミテッド 医薬組成物
EP4286006A3 (en) * 2019-03-06 2024-03-20 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
EP3941478A4 (en) 2019-03-18 2022-12-28 Dispersol Technologies, LLC ABIRATERONE AND CYCLIC OLIGOMER PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS OF FORMING AND ADMINISTRING SAME
EP4208171A1 (en) 2020-09-02 2023-07-12 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
CN113929727A (zh) 2020-09-28 2022-01-14 南京易腾药物研究院有限公司 阿比特龙酯类衍生物及其制备方法和应用
JP2024506382A (ja) 2021-02-15 2024-02-13 プロペラ セラピューティクス インコーポレイテッド アビラテロンプロドラッグ
WO2023038933A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Propella Therapeutics, Inc. Oral abiraterone formulations

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CA3207282A1 (en) 2022-08-18
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US11957696B2 (en) 2024-04-16
EP4291159A1 (en) 2023-12-20
US20240139212A1 (en) 2024-05-02
WO2022174134A1 (en) 2022-08-18

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