CN104356191A - 阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿比特龙衍生物——阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法,所述阿比特龙单琥珀酸酯如式I所示:
Description
技术领域
本发明涉及阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
醋酸阿比特龙(II)是一种Ceotocor Ortho公司开发的口服CYP17酶不可逆抑制剂,于2011年4月28日经美国FDA批准上市,与泼尼松联用,治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势抵抗性前列腺癌,与目前的常规治疗方法相比,疗效更好,副作用更低。其在体内的活性分子是阿比特龙(III)。在醋酸阿比特龙的临床使用中,患者常出现一些不良反应(≥5%),如关节肿胀或不适、低钾血症、水肿、肌肉不适、热潮红、腹泻、泌尿道感染、咳嗽、高血压、心律失常、尿频、夜尿、消化不良和上呼吸道感染等,使醋酸阿比特龙的使用安全性大打折扣。
发明内容
本发明的目的就是为了现有技术中存在的上述问题,提供一种阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
一方面,本发明提供了一种新的阿比特龙衍生物——阿比特龙单琥珀酸酯,其结构如式I所示:
另一方面,本发明还提供了阿比特龙单琥珀酸酯的制备方法,是将琥珀酸酐和式III所示的阿比特龙进行酯化反应,得到阿比特龙单琥珀酸酯,其反应路线如下:
本发明所述的制备方法具体包括如下操作:
在有机溶剂中加入阿比特龙、琥珀酸酐(即丁二酸酐)和碱,在-50~150℃下进行反应,得到阿比特龙单琥珀酸酯。
作为优选方案,其中所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的2~100倍。
作为优选方案,其中所述的反应温度为0~120℃。
作为优选方案,其中的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.01~10倍。
作为优选方案,其中的有机溶剂为四氢呋喃,乙酸乙酯,二氯甲烷,吡啶和甲苯中的至少一种。
作为优选方案,其中所述的碱包括有机碱或无机碱,所述有机碱包括三乙胺,二异丙基乙胺,吡啶,4-(N,N-二甲基氨基)吡啶,N-甲基吗啉,2,6-二甲基吡啶,1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种;所述无机碱包括碳酸钠,碳酸钾,碳酸铯,氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸氢钠中的一种。
作为优选方案,其中所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的10~50倍。
作为优选方案,其中所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.5~5倍。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明通过合适的合成方法,高效快捷地合成阿比特龙单琥珀酸酯,反应条件温和,后处理简单,适合于工业化制备,为后续的药物化学和临床研究提供化学实体来源。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入四氢呋喃(25mL)中,然后加入吡啶(3.95g,50mmol);反应混合液在65~75℃搅拌20个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂是石油醚∶乙酸乙酯的体积比=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.03g,收率67.3%,白色粉末)。
核磁共振氢谱(500MHz,DMSO)δH12.16-12.18(s,1H),8.56(d,1H),8.40-8.41(d-d,1H),7.72-7.74(t-t,1H),7.29-7.32(m,1H),6.09(m,1H),5.36(d,1H),4.40-4.50(m,1H),2.44(s,4H),2.25-2.27(d,2H),2.16-2.21(m,1H),1.99-2.05(m,3H),1.45-1.83(m,8H),1.36-1.44(m,1H),0.96-1.02(d,8H);
核磁共振碳谱(500MHz,DMSO)δC19.4,22.2,22.5,28.4,29.1,29.5,31.7,32.5,33.8,37.4,37.5,37.6,38.5,46.1,50.6,55.1,75.1,122.8,122.9,125.8,136.0,136.9,142.8,144.2,150.5,157.0,174.1,176.7;
质谱m/z(CI+)450.2(100%,MH+)。
产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例2
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入乙酸乙酯(200mL)中,然后加入三乙胺(2.0g,20mmol);反应混合液在65~70℃搅拌48个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂是石油醚∶乙酸乙酯=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.38g,收率75.1%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例3
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入甲苯(50mL)中,然后加入4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.61g,5mmol)反应混合液在115~120℃搅拌8个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.82g,收率85.1%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例4
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入二氯甲烷(700mL)中,然后加入三乙胺(10.19g,100mmol);反应混合液在-50~-30℃搅拌18个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.38g,收率75.1%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例5
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入吡啶(7mL)中;反应混合液在65~75℃搅拌20个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.69g,收率82.1%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例6
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入乙酸乙酯(39mL)中,然后加入吡啶(0.0079g,0.1mmol)。反应混合液在100~120℃搅拌20个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.11g,收率69.0%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例7
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入四氢呋喃(40mL)中,然后加入氢氧化钠(0.4g,10mmol)。反应混合液在-30~0℃搅拌20个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(2.79g,收率62.2%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
实施例8
阿比特龙(3.50g,10mmol),丁二酸酐(1.20g,12mmol)依次加入甲苯(25mL)中,然后加入碳酸钠(8.48g,80mmol)。反应混合液在120~150℃搅拌20个小时,TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂极性是石油醚∶乙酸乙酯的体积比=1∶3),反应混合液加入石油醚,过滤后,滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(2.93g,收率65.1%,白色粉末)。产物经核磁共振氢谱(1H-NMR),核磁共振碳谱(13C-NMR)和液质联用(LCMS)确定结构为目标化合物阿比特龙单琥珀酸酯。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.阿比特龙单琥珀酸酯,其结构如式I所示:
2.一种如权利要求1所述的阿比特龙单琥珀酸酯的制备方法,是将琥珀酸酐和式III所示的阿比特龙进行酯化反应,得到阿比特龙单琥珀酸酯,其反应路线如下:
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下操作:
在有机溶剂中加入阿比特龙、琥珀酸酐和碱,在-50~150℃下进行反应,薄层色谱法监测至阿比特龙完全反应完毕之后,得到阿比特龙单琥珀酸酯。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的2~100倍。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的反应温度为0~120℃。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.01~10倍。
7.如权利要求3或4所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为四氢呋喃,乙酸乙酯,二氯甲烷,吡啶和甲苯中的至少一种。
8.如权利要求3或6所述的制备方法,其特征在于,所述的碱包括有机碱或无机碱,所述有机碱包括三乙胺,二异丙基乙胺,吡啶,4-(N,N-二甲基氨基)吡啶,N-甲基吗啉,2,6-二甲基吡啶,1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种;所述无机碱包括碳酸钠,碳酸钾,碳酸铯,氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸氢钠中的一种。
9.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的10~50倍。
10.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.5~5倍。
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